ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 6, с. 632-642

УДК 547.82 + 547-3

АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ СИНТЕЗ

АЛКАЛОИДА ГУВАЦИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

ГУ «Институт физико-органической химии и углехимии им. Л.М. Литвиненко»,

Украина, 283114 Донецк, ул. Розы Люксембург, 70

*e-mail: lomov_dmitrii@mail.ru

Поступила в редакцию 06.11.2021 г.

После доработки 21.11.2021 г.

Принята к публикации 25.11.2021 г.

Взаимодействие этилового эфира никотиновой кислоты с фенацилбромидами, содержащими электро-

нодонорные заместители в фенильном ядре, приводит к соответствующим четвертичным солям пири-

диния. Восстановление солей боргидридом натрия дает этил-1-(2-окси-2-арилэтил)-1,2,5,6-тетрагидро-

пиридин-3-карбоксилаты, кислотный гидролиз которых протекает с расщеплением терминальной связи

C-N и образованием гувацина, полученного с выходами 76-93%. Подобным образом синтезированы

имидазо[4,5-c]пиридильные и β-карболиновые производные, содержащие в своей структуре фрагмент

алкалоида гувацина.

Ключевые слова: гувацин, имидазо[4,5-c]пиридин, β-карболин, кватернизация, алкалоид

DOI: 10.31857/S0514749222060052, EDN: CWJCYK

ВВЕДЕНИЕ

ми коры головного мозга и используется в экспе-

риментальной медицине в качестве инструмента

В плодах арековой пальмы (Areca catechu) со-

для исследования функций ЦНС [4].

держится группа алкалоидов - производных те-

трагидропиридина, к числу которых принадлежат

Гувацин 5 был предложен для терапии болез-

ареколин (1), арекаидин (2), изогувацин (3), гува-

ни Альцгеймера, эпилепсии и шизофрении [5],

колин (4), являющиеся производными гувацина

однако более эффективными оказались его произ-

(1,2,5,6-тетрагидроникотиновой кислоты, 5), кото-

водные, среди которых в клиническую практику

рый также обнаружен в арековой пальме [1, 2].

введены 4 препарата: Xanomeline^®, Tazomeline^®,

По химическому строению все вышеперечис-

Milameline^®, Alvameline^®. Тем не менее ведущи-

ленные алкалоиды подобны γ-аминомасляной

ми мировыми фармацевтическими компаниями

кислоте (ГАМК, 6) и являются агонистами ГАМК-

ведется интенсивный поиск новых ингибиторов

рецепторов [3]. Гувацин, являясь ингибитором

нейронального захвата ГАМК с целью создания

нейронального захвата ГАМК в концентрациях

более эффективных лекарственных препаратов

10^-6-10^-3 моль/л, уменьшает ее поглощение среза-

в отношении нейродегенеративных расстройств.

COOH

COOR'

NH₂

1, 2, 4, 5

R = R' = Me (1), R = Me, R' = H (2), R = H, R' = Me (4), R = R' = H (5).

632

АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ СИНТЕЗ АЛКАЛОИДА ГУВАЦИНА

633

COOH

F₃C

CF₃

NO711 (NNC-711)

DDPM-2571 [7; 8]

CI-966 [9]

SKF-100300-A [10]

[6]

Среди уже найденных веществ, проявляющих

ного катализа и экстремальных условий проведе-

вышеуказанные свойства, известен ряд соедине-

ния реакций.

ний-лидеров - производных гувацина, из которых

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

4 в настоящее время уже проходят клинические

испытания [6-10].

В качестве исходных соединений в синтезе гу-

вацина выбраны этиловый эфир никотиновой кис-

Впервые гувацин синтезирован в 1946 г. из

лоты 7 и замещенные электронодонорными заме-

три(β-карбэтоксиэтиламина) [11], позже [12] был

стителями в ароматическом ядре фенацилбромиды

разработан альтернативный многостадийный

8a-d. Взаимодействие эквимольных количеств

способ, основанный на циклизации по Дикману.

этих соединений в среде ацетона при комнатной

Обнаруженные у гувацина ценные фармакологи-

температуре приводит к четвертичным солям 9a-d

ческие свойства стимулировали поиск путей син-

с выходами 66-92% (схема 1).

теза различных производных этого соединения

[13-15]. С применением металлокомплексного

Полученные производные представляют собой

катализа синтезирован ряд сложных по структуре

твердые бесцветные растворимые в воде вещества

производных гувацина [10], его эфиры [16] и алле-

с высокими температурами плавления. В их спек-

новые замещенные [7], которые также могут инги-

трах ЯМР ¹Н, помимо сигналов протонов, соответ-

бировать нейрональный захват ГАМК.

ствующих пиридиниевому фрагменту, присутству-

Нами предложен альтернативный способ полу-

ют сигналы протонов метиленовых групп (синглет

чения гувацина 5 и ряда его аналогов из доступ-

при 6.55-6.60 м.д.), а также сигналы ароматиче-

ных реагентов, не требующий металлокомплекс-

ских протонов арильных остатков. В спектрах

Схема 1

COOEt

N Br

8a-d

9a-d

R = 4-Me (a), 4-OMe (b), 3-Br-4-OMe (c), 3,4-di-OMe (d)

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 6 2022

634

ЛОМОВ и др.

Схема 2

COOEt

NaBH₄

9a-d

10a-d

R = 4-Me (a), 4-OMe (b), 3-Br-4-OMe (c), 3,4-di-OMe (d)

ЯМР ¹³С четвертичных солей 9a-d присутствуют

стантой спин-спинового взаимодействия (КССВ)

сигналы атомов углерода карбонильной группы

15.2-16.8 Гц). Также наблюдается появление сиг-

при 188.7-190.4 м.д., а также сигналы соседней с

нала метинового протона в виде квадруплета или

ней метиленовой группы при 66.7-66.9 м.д.

дублета при 2.79-2.97 м.д. с КССВ 16.8-18.0 Гц и

гидроксильной группы (дублет при 4.69-4.79 м.д.

Взаимодействие полученных четвертичных

с КССВ 4.8-5.8 Гц). В спектрах ЯМР ¹³С dept-135

солей 9a-d с избытком боргидрида натрия в

наблюдается наличие положительного сигнала ме-

водно-метанольном растворе при комнатной тем-

тинового атома углерода при 68.8-71.0 м.д.

пературе приводит к получению тетрагидропро-

изводных 10a-d (схема 2), причем двойная связь

Кипячение соединений 10a-d в водно-спирто-

сохраняется в положении 3-4 тетрагидропириди-

вом растворе соляной кислоты в течение 5 ч при-

нового фрагмента.

водит не только к гидролизу сложноэфирной груп-

пы, но и к расщеплению терминальной связи C-N

Синтезированные N-2-арил-2-оксиэтилпроиз-

с образованием гидрохлорида гувацина 5, который

водные гувацина 10a-d представляют собой бес-

был получен с выходами 76-93% (схема 3).

цветные или слабоокрашенные вещества с темпе-

ратурами плавления намного ниже, чем у соответ-

Гидрохлорид гувацина 5 выделяли из упарен-

ствующих им четвертичных солей 9a-d.

ной досуха реакционной смеси с последующим

отмыванием от смолистых продуктов сухим аце-

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 10a-d наблю-

тоном и перекристаллизацией из этанола. Спектр

дается исчезновение сигналов протонов пириди-

ЯМР ¹Н соединения 5 содержит сигнал протона

ниевого фрагмента и появление сигналов прото-

нов тетрагидропиридинового фрагмента (уши-

карбоксильной группы при 12.89 м.д., группы

ренные синглеты интенсивностью в 2 протона

N⁺H₂ (уш.с при 9.82 м.д.), сигнал этиленового

при 2.14-2.41, 2.60-2.68 и 3.11-3.21 м.д.), а так-

протона при 6.98 м.д. и группу сигналов метиле-

же уширенный синглет этиленового протона при

новых протонов при 2.54 (5-CH₂), 3.11 (6-CH₂) и

6.85-7.04 м.д. В спектрах ЯМР ¹³С dept-135 про-

3.66 (2-СН₂) м.д. В спектре ЯМР ¹³С наблюдаются

дуктов восстановления соединений 10a-d наблю-

сигнал карбоксильной группы при 165.5 м.д., сиг-

даются обратные сильнопольные сигналы 3 мети-

нал связанного с ней атома углерода при 124.6 м.д.

леновых групп: 2-CH₂ при 49.0-50.5 м.д., 5-CH₂

В спектре ЯМР ¹³С dept-135 гидрохлорида гува-

при 26.4-27.8 м.д. и 6-CH₂ при 51.2-52.7 м.д.

цина наблюдается наличие положительного пика

Параллельно с восстановлением пиридиниевого

этиленового атома углерода при 136.9 м.д. и 3 от-

цикла протекает восстановление карбонильной

рицательных пиков метиленовых групп при 21.5

группы до спиртовой. Это подтверждается данны-

(5-СН₂), 38.3 (2-СН₂) и 39.7 (6-СН₂) м.д. В спектре

ми ЯМР ¹Н спектров - появлением расщепления

COSY соединения 5 наблюдается спин-спиновое

сигналов вицинальных протонов терминальной

взаимодействие между протоном C⁴H (6.98 м.д.)

метиленовой группы в соединениях 10b и c (два

и группой 5-CH₂ (2.54 м.д.), а также между двумя

симметричных дублета при 3.22-3.49 м.д. c кон-

метиленовыми группами 5-CH₂ (2.54 м.д.) и 6-CH₂

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 6 2022

АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ СИНТЕЗ АЛКАЛОИДА ГУВАЦИНА

635

Схема 3

COOEt

COOH

H₂O, HCl

EtOH

H HCl

10a-d

R = 4-Me (a), 4-OMe (b), 3-Br-4-OMe (c), 3,4-di-OMe (d)

(3.11 м.д.), на что указывают кросс-пики соответ-

дных 11-14 с эквимольным количеством 4-меток-

ствующих сигналов.

сифенацилбромида 8b в растворе спирта приводит

к образованию четвертичных солей исключитель-

Следует отметить, что ранее [17] нами был

но по моноциклическому пиридиновому фрагмен-

разработан альтернативный способ получения ал-

ту молекулы (схема 4).

калоида изогувацина и ряда его производных, ос-

нованный на тех же синтетических подходах, что

В спектрах ЯМР ¹Н полученных четвертичных

описаны выше.

солей 15-18, помимо сигналов ароматических про-

тонов, присутствует сигнал протонов метиленовой

В качестве исходных соединений в синтезе

группы (синглет при 6.63-6.66 м.д.). В спектрах

имидазо[4,5-c]пиридильных и β-карболиновых

ЯМР ¹³С наблюдаются сигналы атомов углерода

аналогов, содержащих фрагмент гувацина, выбра-

метоксигруппы при 55.6-56.3 м.д. и карбонильной

ны

4-(пиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин

группы при 189.0-189.4 м.д.

(11), его 6-карбоксипроизводное 12 [18], 1-(пири-

дин-3-ил)-9H-β-карболин (13), его 3-карбометок-

Восстановление производных 15-18 проводи-

сипроизводное 14 [19]. Взаимодействие произво-

ли (схема 5) так же, как и для четвертичных солей

Схема 4

Br^-

OMe

11-14

15-18

11, 15, R = H,

;

12, 16, R = COOH,

;

13, 17, R = H,

;

14, 18, R = COOCH₃,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 6 2022

636

ЛОМОВ и др.

Схема 5

NaBH₄

H₂O, HCl

Br^-

MeOH/H₂O

EtOH, ∆

HCl

OMe

15-18

19-22

23-26

15, 19, 23, R = H,

;

16, 20, 24, R = COOH,

;

17, 21, 25, R = H,

;

18, 22, R = COOCH₃,

;

26, R = COOH,

9a-d - избытком боргидрида натрия в водно-ме-

тона гидроксигруппы в спектрах ЯМР ¹Н в соеди-

танольном растворе при комнатной температуре,

нениях 19-21 в виде дублета при 4.76-4.81 м.д. с

причем двойная связь сохраняется в положении

КССВ 4.8-5.4 Гц и сдвиг протонов нециклической

3'-4' моноциклического тетрагидропиридинового

метиленовой группы в более сильное поле (3.64-

фрагмента. В спектрах ЯМР ¹Н тетрагидропроиз-

3.78 м.д.) по сравнению с исходными четвертич-

водных 19-22 наблюдается исчезновение сигналов

ными солями. В спектрах ЯМР ¹³С dept-135 про-

ароматических протонов моноциклического пири-

дуктов восстановления 19-22 наблюдается появ-

диниевого фрагмента и появление 3 сигналов про-

ление положительного сигнала метинового атома

тонов метиленовых групп тетрагидропиридиново-

углерода при 69.6-70.0 м.д.

го фрагмента при 2.74-3.59 м.д. (2'-СН₂), 2.39-2.70

Нагревание соединений 19-22 в водно-спирто-

(5'-СН₂) и 2.42-2.67 (6'-СН₂) м.д., а также сигнала

вом растворе соляной кислоты в течение 5 ч при-

этиленового протона Н^4' при 6.57-7.38 м.д. В спек-

водит к расщеплению терминальной связи C-N

трах ЯМР ¹³С dept-135 продуктов восстановле-

с образованием имидазо[4,5-c]пиридильных и

ния 19-22 наблюдаются обратные сильнопольные

β-карболиновых производных с фрагментом гува-

сигналы 3 метиленовых групп: 2'-CH₂ при 49.8-

цина, полученных с выходами 68-84%. В спектрах

50.2 м.д., 5'-CH₂ при 25.9-26.9 м.д. и 6'-CH₂ при

ЯМР ¹Н производных 23-26 наблюдается отсут-

53.5-54.3 м.д., а также сигнал этиленового атома

ствие сигналов протонов, отнесенных к 4-меток-

углерода при 106.7-112.0 м.д.

сифенилэтанольному фрагменту, наличие сигна-

Одновременно с восстановлением моноцикли-

лов протонов 3 метиленовых групп при 4.27-4.46

ческого пиридиниевого фрагмента протекает вос-

(2'-CH₂), 2.64-2.74 (5'-CH₂), 3.28-3.36 (6'-CH₂) м.д.

становление карбонильной группы до спиртовой.

и этиленового атома водорода при 6.92-8.00 м.д.

Об этом свидетельствует появление сигнала про-

фрагмента гувацина. В спектрах ЯМР ¹³С dept-135

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 6 2022

АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ СИНТЕЗ АЛКАЛОИДА ГУВАЦИНА

637

продуктов гидролиза 23-26 также наблюдаются

147.8, 150.0, 162.0, 164.8 (ОСО), 189.1 (СН₂СО).

сигналы атомов углерода 3 метиленовых групп

Найдено, %: C 53.61; H 4.80; N 3.52. C₁₇H₁₈BrNO₄.

при 39.2-39.8 (2'-CH₂), 22.4-22.9 (5'-CH₂), 42.0-

Вычислено, %: C 53.70; H 4.77; N 3.68.

42.3 (6'-CH₂) м.д. и этиленового атома углерода

1-[2-(3-Бром-4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-

при 109.7-113.4 м.д.

3-(этоксикарбонил)пиридиния бромид

(9c).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Выход 3.03 г (66%), т.пл. 193-195°С. Спектр ЯМР

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записывали на спектро-

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.36 т (3Н, СН₂СН₃, J

метре Bruker Avance II 400 с рабочей частотой 400

14.0 Гц), 4.00 с (3Н, ОСН₃), 4.44 к (2Н, СН₂СН₃,

J 20.4 Гц), 6.55 с (2Н, СН₂СО), 7.37 д (1Н, Н^5', J

и 100 МГц соответственно в ДМСО-d₆ и CDCl₃ c

внутренним стандартом ТМС. Температуры плав-

8.4 Гц), 8.09 д (1Н, Н^6', J 7.6 Гц), 8.25 с (1Н, Н^2'),

ления синтезированных соединений определены

8.42 т (1Н, Н⁵, J 14.0 Гц), 9.11 д (1Н, Н⁴, J 8.0 Гц),

на нагревательном приборе типа Boetius и не под-

9.21 д (1Н, Н⁶, J 5.6 Гц), 9.60 с (1Н, Н²). Спектр

вергались коррекции.

ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 14.4 (СН₂СН₃), 57.4

(ОСН₃), 63.1 (СН₂СН₃), 66.7 (СН₂СО), 111.5, 113.3,

Четвертичные соли 9a-d (общая методика).

127.9, 128.6, 130.2, 130.7, 133.5, 146.6, 147.8, 150.0,

К раствору 1.51 г (10 ммоль) этилового эфира ни-

160.7, 162.0 (ОСО), 188.7 (СН₂СО). Найдено, %: C

котиновой кислоты 7 в 10 мл ацетона прибавля-

44.37; H 3.76; N 3.00. C₁₇H₁₇Br₂NO₄. Вычислено,

ли 11 ммоль замещенного фенацилбромида 8a-d,

%: C 44.47; H 3.73; N 3.05.

растворенного в 3 мл ацетона. Смесь выдержи-

вали при комнатной температуре в течение 1 сут.

1-[2-(3,4-Диметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-

Выделившийся осадок отфильтровывали, промы-

(этоксикарбонил)пиридиния бромид

(9d).

вали ацетоном и перекристаллизовывали из этано-

Выход 2.79 г (68%), т.пл. 176-178°С. Спектр ЯМР

ла.

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.36 т (3Н, СН₂СН₃, J

14.0 Гц), 3.84 с (3Н, ОСН₃), 3.90 с (3Н, ОСН₃), 4.43

3-(Этоксикарбонил)-1-[2-(4-метилфенил)-2-

к (2Н, СН₂СН₃, J 20.8 Гц), 6.60 с (2Н, СН₂СО),

оксоэтил]пиридиния бромид

(9a).

Выход

7.22 д (1Н, Н^5', J 8.4 Гц), 7.51 с (1Н, Н^2'), 7.75 д

3.09 г (85%), т.пл. 177-180°С. Спектр ЯМР ¹Н

(1Н, Н^6', J 8.0 Гц), 8.42 т (1Н, Н⁵, J 14.0 Гц), 9.11

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.37 т (3Н, СН₂СН₃, J 14.1 Гц),

д (1Н, Н⁴, J 8.0 Гц), 9.26 д (1Н, Н⁶, J 5.6 Гц), 9.63

2.44 с (3Н, СН₃), 4.45 к (2Н, СН₂СН₃, J 21.2 Гц),

с (1Н, Н²). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

6.58 с (2Н, СН₂СО), 7.48 д (2Н, Н^3', Н^5', J 8.2 Гц),

14.5 (СН₂СН₃), 56.3 (ОСН₃), 56.5 (ОСН₃), 63.2

7.97 д (2Н, Н^2', Н^6', J 7,2 Гц), 8.42 т (1Н, Н⁵, J

(СН₂СН₃), 66.8 (СН₂СО), 110.8, 111.8, 123.9, 126.6,

16.0 Гц), 9.12 д (1Н, Н⁴, J 8.2 Гц), 9.25 д (1Н, Н⁶, J

128.6, 130.1, 146.5, 147.8, 149.3, 150.0, 154.8, 162.0

5.4 Гц), 9.64 с (1Н, Н²). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆),

(ОСО), 189.3 (СН₂СО). Найдено, %: C 52.63; H

δ, м.д.: 14.4 (СН₂СН₃), 21.8 (СН₃), 63.2 (СН₂СН₃),

66.9 (СН₂СО), 128.6, 128.9, 130.1, 131.5, 146.0,

4.93; N 3.37. C₁₈H₂₀BrNO₅. Вычислено, %: C 52.70;

H 4.91; N 3.41.

146.4, 147.8, 150.0, 162.0 (ОСО), 190.4 (СН₂СО).

Найдено, %: C 56.03; H 5.02; N 3.80. C₁₇H₁₈BrNO₃.

Восстановление четвертичных солей 9a-d

Вычислено, %: C 56.06; H 4.98; N 3.85.

(общая методика). Растворяли 10 ммоль четвер-

3-(Этоксикарбонил)-1-[2-(4-метоксифенил)-

тичной соли этилового эфира никотиновой кис-

2-оксоэтил]пиридиния бромид (9b). Выход 3.50 г

лоты 9a-d в смеси 10 мл воды и 20 мл метанола.

(92%), т.пл. 205-207°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

При перемешивании при комнатной температуре

δ, м.д.: 1.38 т (3Н, СН₂СН₃, J 13.6 Гц), 3.92 с (3Н,

в течение 1 ч прибавляли 2.28 г (60 ммоль) бор-

ОСН₃), 4.46 к (2Н, СН₂СН₃, J 18.4 Гц), 6.56 с (2Н,

гидрида натрия. Затем реакционную смесь нагре-

СН₂СО), 7.21 д (2Н, Н^3', Н^5', J 8.0 Гц), 8.06 д (2Н,

вали при 60-70°С в течение 2 ч. Отгоняли мета-

Н^2', Н^6', J 8.0 Гц), 8.43 т (1Н, Н⁵, J 13.2 Гц), 9.13

нол, выделившееся масло экстрагировали хлоро-

д (1Н, Н⁴, J 7.6 Гц), 9.25 д (1Н, Н⁶, J 5.2 Гц), 9.64

формом, экстракт сушили безводным сульфатом

с (1Н, Н²). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

натрия. Хлороформ отгоняли досуха. Продукты

14.4 (СН₂СН₃), 56.3 (ОСН₃), 63.2 (СН₂СН₃), 66.7

восстановления экстрагировали горячим бензолом

(СН₂СО), 114.9, 126.7, 128.5, 130.1, 131.2, 146.4,

в аппарате Сокслета.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 6 2022

638

ЛОМОВ и др.

Этил-1-[2-гидрокси-2-(4-метилфенил)этил]-

Найдено, %: C 53.08; H 5.83; N 3.63. C₁₇H₂₂BrNO₄.

1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксилат

Вычислено, %: C 53.14; H 5.77; N 3.65.

(10а). Выход 2.83 г (98%), т.пл. 68-70°С. Спектр

Этил-1-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-гидрокси-

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д: 1.20 т (3Н, СН₂СН₃,

этил]-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбокси-

J 14.8 Гц), 2.14 уш.с (2Н, 5-СН2), 2.25 с (3Н,

лат (10d). Выход 3.28 г (98%), т.пл. 58-60°С.

СН₃), 2.60 уш.с (2Н, 6-СН₂), 2.79 д (1Н, СНОН, J

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.32 т (3Н,

17.6 Гц), 3.21 уш.с (2Н, 2-СН₂), 3.48 с (2Н, NСН₂),

СН₂СН₃, J 14.4 Гц), 2.41 уш.с (2Н, 5-СН₂), 2.64

4.17 к (2Н, СН₂СН₃, J 20.8 Гц), 4.79 д (1Н, СНОН,

уш.с (2Н, 6-СН₂), 2.85 к (1Н, СНОН, J 17.2 Гц),

J 5.6 Гц), 7.04 с (1Н, Н⁴), 7.17 д (2Н, Н^3', Н^5', J

3.11 уш.с (2Н, 2-СН2), 3.27 д (1Н, NНСН, J

7.8 Гц), 7.24 д (2Н, Н^2', Н^6', J 7.2 Гц). Спектр ЯМР

15.6 Гц), 3.49 д (1Н, NНСН, J 16.8 Гц), 3.90 с (3Н,

¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 14.2 (СН₂СН₃), 21.1 (СН₃), 26.4

ОСН₃), 3.93 с (3Н, ОСН₃), 4.23 к (2Н, СН₂СН₃, J

(5-СН₂), 49.0 (2-СН₂), 51.2 (6-СН₂), 60.1 (СН₂СН₃),

21.2 Гц), 4.79 д (1Н, СНОН, J 4.8 Гц), 6.85 с (1Н,

65.9 (NСН₂), 68.9 (СНОН), 125.8, 126.3, 129.0,

Н⁴), 6.88-6.93 м (3Н, Н^2', Н^5', Н^6'). Спектр ЯМР ¹³С

129.4, 137.6, 137.9 (СН⁴), 166.1 (ОСО). Найдено,

(CDCl₃), δ, м.д.: 14.3 (СН₂СН₃), 26.4 (5-СН₂), 49.0

%: C 70.51; H 8.04; N 4.79. C₁₇H₂₃NO₃. Вычислено,

(2-СН₂), 51.2 (6-СН₂), 55.8 (ОСН₃), 55.9 (ОСН₃),

%: C 70.56; H 8.01; N 4.84.

60.5 (СН₂СН₃), 65.9 (NСН₂), 68.8 (СНОН), 109.0,

Этил-1-[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-

111.0, 118.2, 128.9, 133.6, 137.6 (СН⁴), 141.8, 149.1,

этил]-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбокси-

165.7 (ОСО). Найдено, %: C 64.34; H 7.59; N 4.23.

лат (10b). Выход 3.02 г (99%), т.пл. 98-100°С.

C₁₈H₂₅NO₅. Вычислено, %: C 64.46; H 7.51; N 4.18.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.30 т (3Н,

Гувацина гидрохлорид (5) (общая методика).

СН₂СН₃, J 14.0 Гц), 2.38 уш.с (2Н, 5-СН₂), 2.62

Растворяли 1 ммоль соединения 10a-d в 5 мл эта-

уш.с (2Н, 6-СН₂), 2.83 к (1Н, СНОН, J 16.8 Гц),

нола, прибавляли 1 мл воды и 5 мл концентриро-

3.14 уш.с (2Н, 2-СН₂), 3.22 д (1Н, НСН, J 15.2 Гц),

ванной соляной кислоты. Смесь кипятили с обрат-

3.48 д (1Н, НСН, J 16.4 Гц), 3.88 с (3Н, ОСН₃), 4.19

ным холодильником в течение 5 ч. Растворители

к (2Н, СН₂СН₃, J 21.2 Гц), 4.77 д (1Н, СНОН, J

отгоняли досуха, остаток обрабатывали ацето-

5.8 Гц), 6.88 д (2Н, Н^3', Н^5', J 8.0 Гц), 7.03 с (1Н,

ном и перекристаллизовывали из спирта. Выход

Н⁴), 7.30 д (2Н, Н^2', Н^6', J 8.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³С

76-93%, т.пл. 293-295°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н

(CDCl₃), δ, м.д.: 15.7 (СН₂СН₃), 27.8 (5-СН₂), 50.5

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.54 уш.с (2Н, 5-СН₂), 3.11

(2-СН₂), 52.7 (6-СН₂), 56.8 (ОСН₃), 62.0 (СН₂СН₃),

уш.с (2Н, 6-СН₂), 3.66 уш.с (2Н, 2-СН₂), 6.98 уш.с

67.4 (NСН₂), 70.2 (СНОН), 115.6, 128.6, 131.7,

(1Н, Н⁴), 9.82 уш. с (2Н, N⁺H₂), 12.89 уш.с (1Н,

139.2 (СН⁴), 143.3, 166.3 (ОСО). Найдено, % C

COOH). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 21.5

66.72; H 7.61, N 4.64. C₁₇H₂₃NO₄. Вычислено, %: C

(5-СН₂), 38.3 (2-СН₂), 39.7 (6-СН₂), 124.6, 136.9

66.86, H 7.59; N 4.59.

(СН⁴), 165.5 (COOH). Найдено, %: C 43.87; H 6.22;

Этил-1-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-гид--

N 8.52. C₆H₁₀ClNO₂. Вычислено, %: C 44.05; H

роксиэтил]-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-кар-

6.16; N 8.56.

боксилат (10c). Выход 3.31 г (85%), т.пл. 58-

Четвертичные соли 15-18 (общая методика).

60°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.20 т (3Н,

Растворяли 1 ммоль соединения 15-18 в 20 мл

СН₂СН₃, J 14.4 Гц), 2.24 уш.с (2Н, 5-СН₂), 2.68

этанола, прибавляли 0.24 г (1.05 ммоль) 4-меток-

уш.с (2Н, 6-СН₂), 2.97 д (1Н, СНОН, J 18.0 Гц),

сифенацилбромида 8b и нагревали при кипении

3.17 уш.с (2Н, 2-СН₂), 3.81 с (3Н, ОСН₃), 3.94 с

в течение 1 ч. Отгоняли 2/3 объёма растворителя,

(2Н, NСН₂), 4.10 к (2Н, СН₂СН₃, J 21.0 Гц), 4.69

выпавшую в осадок четвертичную соль отфиль-

д (1Н, СНОН, J 5.6 Гц), 6.90 с (1Н, Н⁴), 7.30-7.36

тровывали, промывали эфиром и перекристалли-

м (2Н, Н^5', Н^6'), 7.55 с (1Н, Н^2'). Спектр ЯМР ¹³С

зовывали из этанола.

(CDCl₃), δ, м.д.: 14.6 (СН₂СН₃), 26.4 (5-СН₂), 49.2

(2-СН₂), 51.8 (6-СН₂), 56.5 (ОСН₃), 60.3 (СН₂СН₃),

3-{(3Н-Имидазо)[4,5-c]пиридин-4-ил}-1-

65.9 (NСН₂), 71.0 (СНОН), 108.4, 110.5, 112.5,

[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]пиридиния

127.1, 130.1, 138.4 (СН⁴), 143.3, 154.6, 165.5 (ОСО).

бромид (15). Выход 0.38 г (89%), т.пл. 253-255°С.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 6 2022

АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ СИНТЕЗ АЛКАЛОИДА ГУВАЦИНА

639

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.89 с (3Н,

ния бромид (18). Выход 0,32 г (60%), т.пл. 227-

ОСН₃), 6.64 с (2Н, СН₂СО), 7.17 д (2Н, Н^3'', Н^5'',

229°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.90

J 8.8 Гц), 7.79 д (1Н, Н⁷, J 5.2 Гц), 8.06 д (2Н,

с (3Н, ОСН₃), 3.95 с (3Н, СООСН₃), 6.66 с (2Н,

Н^2'', Н^6'', J 8.8 Гц), 8.43 т (1Н, Н^5', J 14.4 Гц), 8.52

СН₂СО), 7.19 д (2Н, Н^3'', Н^5'', J 8.4 Гц), 7.38 т (1Н,

д (1Н, Н^4', J 5.2 Гц), 8.67 с (1Н, Н²), 9.06 д (1Н,

Н⁶, J 14.4 Гц), 7.67 т (1Н, Н⁷, J 14.8 Гц), 7.76 д

Н⁶, J 5.6 Гц), 10.03 д (1Н, Н^6', J 8.0 Гц), 10.10 с

(1Н, Н⁸, J 8.0 Гц), 8.08 д (2Н, Н^2'', Н^6'', J 8.0 Гц),

(1Н, Н^2'), 13.40 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С

8.47-8.56 м (2Н, Н⁵, Н^5'), 9.09 с (1Н, Н⁴), 9.16 д

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 55.7 (ОСН₃), 66.3 (СН₂СО),

(1Н, Н^4', J 4.8 Гц), 9.30 д (1Н, Н^6', J 7.6 Гц), 9.70

109.3, 114.2, 126.2, 127.5, 130.7, 137.0, 138.2, 139.7,

с (1Н, Н^2'), 12.53 уш.с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С

139.8, 141.3, 144.4, 144.8, 145.2, 145.4, 164.1, 188.9

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 52.8 (СООСН₃), 56.2 (ОСН₃),

(СН₂СО). Найдено, %: C 56.32; H 4.07; N 13.11.

66.7 (СН₂СО), 113.1, 114.9, 119.0, 121.3, 121.5,

C₂₀H₁₇BrN₄O₂. Вычислено, %: C 56.48; H 4.03; N

123.0, 126.8, 128.3, 129.0, 130.8, 131.2, 135.4, 135.7,

13.17.

137.2, 137.6, 142.0, 145.9, 146.4, 146.6, 164.7, 166.0

(СООСН₃), 189.2 (СН₂СО). Найдено, %: C 60.82;

3-(6-Карбокси-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-

H 4.21; N 7.76. C₂₇H₂₂BrN₃O₄. Вычислено, %: C

4-ил)-1-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]пири-

60.91; H 4.17; N 7.89.

диния бромид (16). Выход 0,35 г (75%), т.пл. 213-

215°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

Восстановление четвертичных солей 15-18

3.90 с (3Н, ОСН₃), 6.65 с (2Н, СН₂СО), 7.19 д (2Н,

(общая методика). Растворяли 0.5 ммоль соответ-

Н^3'', Н^5'', J 8.8 Гц), 8.08 д (2Н, Н^2'', Н^6'', J 8.4 Гц),

ствующей четвертичной соли 15-18 в смеси 15 мл

8.43 с (1Н, Н²), 8.48 т (1Н, Н^5', J 14.2 Гц), 9.10 д

воды и 30 мл метанола, при перемешивании при

(1Н, Н^4', J 5.6 Гц), 10.09 д (1Н, Н^6', J 7.6 Гц), 10.18

комнатной температуре в течение 1 ч прибавляли

с (1Н, Н^2'). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

0.91 г (2.4 ммоль) боргидрида натрия. Затем реак-

56.3 (ОСН₃), 67.0 (СН₂СО), 111.6, 114.9, 126.8,

ционную смесь нагревали при 60-70°С в течение

128.2, 131.3, 136.8, 139.6, 140.6, 145.4, 146.2, 146.4,

2 ч. Отгоняли метанол, выпавший при охлаждении

146.9, 147.3, 148.1, 164.8, 166.2 (COOH), 189.4

в осадок продукт отфильтровывали, промывали

(СН₂СО). Найдено, %: C 53.70; H 3.71; N 12.01.

водой и перекристаллизовывали из толуола.

C₂₁H₁₇BrN₄O₄. Вычислено, %: C 53.75; H 3.65; N

2-{5-(3Н-Имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)-

11.94.

3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил}-1-(4-метоксифе-

3-(9Н-β-Карболин-1-ил)-1-[2-(4-метокси-

нил)этанол (19). Выход 0.14 г (81%), т.пл. 175-

фенил)-2-оксоэтил]пиридиния бромид

(17).

177°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.42

Выход 0.30 г (63%), т.пл. 240-242°С. Спектр ЯМР

уш.с (2Н, 6'-СН₂), 2.70 уш.с (3Н, 5'-СН₂СНОН),

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.89 с (3Н, ОСН₃), 6.63 с

3.59 уш.с (2Н, 2'-СН₂), 3.64 с (2Н, СН₂СНОН),

(2Н, СН₂СО), 7.18 д (2Н, Н^3'', Н^5'', J 8.0 Гц), 7.32 т

3.73 с (3Н, ОСН₃), 4.76 д (1Н, СНОН, J 4.8 Гц),

(1Н, Н⁶, J 14.8 Гц), 7.62 т (1Н, Н⁷, J 15.6 Гц), 7.71

6.83 д (2Н, Н^3'', Н^5'', J 7.6 Гц), 7.27 д (2Н, Н^2'', Н^6'', J

д (1Н, Н⁸, J 8.0 Гц), 8.06 д (2Н, Н^2'', Н^6'', J 8.0 Гц),

7.6 Гц), 7.38 уш.с (1Н, Н^4'), 7.63 д (1Н, Н⁷, J 5.2 Гц),

8.34 д (1Н, Н⁵, J 7.2 Гц), 8.36 д (1Н, Н⁴, J 4.8 Гц),

8.19 д (1Н, Н⁶, J 5.0 Гц), 8.26 с (1Н, Н²). Спектр

8.47 т (1Н, Н^5', J 14.0 Гц), 8.57 д (1Н, Н^4', J 4.8 Гц),

ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 26.9 (5'-СН₂), 50.2 (2'-

9.09 д (1Н, Н³, J 6.0 Гц), 9.32 д (1Н, Н^6', J 8.0 Гц),

СН₂), 54.0 (6'-СН₂), 55.6 (ОСН₃), 67.0 (СН₂СНОН),

9.73 с (1Н, Н^2'), 12.16 уш.с (1Н, NН). Спектр ЯМР

69.6 (СН₂СНОН), 106.7 (C^4'Н), 113.1, 122.5, 126.9,

¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 55.6 (ОСН₃), 66.0 (СН₂СО),

130.2, 134.2, 136.3, 139.7, 142.6, 144.8, 158.1.

112.8, 114.9, 116.8, 120.6, 121.0, 122.5, 126.9, 128.2,

Найдено, %: C 68.39; H 6.40; N 15.83. C₂₀H₂₂N₄O₂.

129.6, 131.0, 131.2, 135.1, 137.8, 139.3, 141.7,

Вычислено, %: C 68.55; H 6.33; N 15.99.

145.2, 145.7, 146.6, 164.7, 167.0, 189.3 (СН₂СО).

4-{1-[2-Гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]-

Найдено, %: C 63.12; H 4.29; N 8.81. C₂₅H₂₀BrN₃O₂.

1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил}-3Н-имидазо-

Вычислено, %: C 63.30; H 4.25; N 8.86.

[4,5-c]пиридин-6-карбоновая кислота (20). Вы-

3-[3-(Метоксикарбонил)-9Н-β-карболин-1-

ход 0.15 г (76%), т.пл. 240-242°С. Спектр ЯМР ¹Н

ил]-1-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]пириди-

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.42 уш.с (2Н, 5'-СН₂), 2.65 уш.с

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 6 2022

640

ЛОМОВ и др.

(2Н, 6'-СН₂), 2.74 уш.с (3Н, 2'-СН₂, СН₂СНОН),

122.3, 127.6, 128.9, 134.8, 137.1, 140.8, 141.9, 142.4,

3.72 с (3Н, ОСН₃), 3.78 с (2Н, СН₂СНОН), 4.81

143.3, 159.8 (СООСН₃). Найдено, %: C 70.69; H

д (1Н, СН₂СНОН, J 4.8 Гц), 6.86 д (2Н, Н^3'', Н^5'',

6.01; N 9.22. C₂₇H₂₇N₃O₄. Вычислено, %: C 70.88;

J 8.8 Гц), 6.88 с (1Н, Н^4'), 7.30 д (2Н, Н^2'', Н^6'', J

H 5.95; N 9.18.

8.4 Гц), 8.13 с (1Н, Н²), 8.51 с (1Н, Н⁷). Спектр

Гидролиз производных 19-22 (общая мето-

ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 25.9 (5'-СН₂), 49.8 (2'-

дика). Растворяли 0.5 ммоль соединения 19-22 в

СН₂), 53.5 (6'-СН₂), 55.4 (ОСН₃), 66.3 (СН₂СНОН),

5 мл этанола, прибавляли 1 мл воды и 5 мл концен-

69.6 (СН₂СНОН), 109.5 (C^4'Н), 113.2, 127.1, 127.6,

трированной соляной кислоты. Раствор нагревали

131.3, 133.5, 136.3, 137.8, 145.3, 150.7, 158.0, 166.7

с обратным холодильником 5 ч, растворители от-

(СООН). Найдено, %: C 63.84; H 5.67; N 14.16.

гоняли в вакууме, твердый остаток обрабатывали

C₂₁H₂₂N₄O₄. Вычислено, %: C 63.95; H 5.62; N

ацетоном и перекристаллизовывали из этанола.

14.20.

5-(3Н-Имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)-1,2,3,6-

2-[5-(9Н-β-Карболин-1-ил)-3,6-дигидропири-

тетрагидропиридиния хлорид

(23).

Выход

дин-1(2H)-ил]-1-(4-метоксифенил)этанол

(21).

0.12 г (84%), т.пл. 252-254°С. Спектр ЯМР ¹Н

Выход 0.14 г (72%), т.пл. 128-130°С. Спектр ЯМР

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.71 уш.с (2Н, 5'-СН₂), 3.30

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.46 уш.с (2Н, 5'-СН₂),

уш.с (2Н, 6'-СН₂), 4.46 уш.с (2Н, 2'-СН₂), 7.55 с

2.67 уш.с (2Н, 6'-СН2), 2.76 уш.с (3Н, 2'-СН2,

(1Н, Н^4'), 8.01 д (1Н, Н⁷, J 6.4 Гц), 8.43 д (1Н, Н⁶,

СН₂СНОН), 3.64 с (2Н, СН₂СНОН), 3.71 с (3Н,

J 6.4 Гц), 8.86 с (1Н, Н²), 9.91 уш.с (2Н, N⁺H₂).

ОСН₃), 4.77 д (1Н, СН₂СНОН, J 5.4 Гц), 6.61 с (1Н,

Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 22.9 (5'-СН₂),

Н^4'), 6.86 д (2Н, Н^3'', Н^5'', J 8.0 Гц), 7.22 т (1Н, Н⁶,

39.2 (2'-СН₂), 42.0 (6'-СН₂), 109.7 (C^4'Н), 134.6,

J 14.8 Гц), 7.29 д (2Н, Н^2'', Н^6'', J 8.0 Гц), 7.52 т

136.7, 136.9, 141.9, 143.7, 148.7. Найдено, %: C

(1Н, Н⁷, J 14.4 Гц), 7.62 д (1Н, Н⁸, J 8.4 Гц), 7.98

55.73; H 5.61; N 23.63. C₁₁H₁₃ClN₄. Вычислено, %:

д (1Н, Н⁴, J 4.8 Гц), 8.19 д (1Н, Н⁵, J 8.0 Гц), 8.28

C 55.82; H 5.54; N 23.67.

д (1Н, Н³, J 6.4 Гц), 11.33 (1Н, NH). Спектр ЯМР

¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 26.5 (5'-СН₂), 50.2 (2'-СН₂),

5-(6-Карбокси-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-

54.3 (6'-СН₂), 55.4 (ОСН₃), 66.7 (СН₂СНОН), 70.0

4-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридиния хлорид (24).

(СН₂СНОН), 112.0 (C^4'Н), 113.2, 119.2, 120.7, 121.3,

Выход 0.11 г (68%), т.пл. 288-290°С (разл.). Спектр

127.1, 127.2, 127.8, 128.4, 132.3, 134.4, 136.6, 137.1,

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.64 уш.с (2Н, 5'-СН₂),

140.5, 141.4, 142.3, 158.0. Найдено, %: C 75.09; H

3.28 уш.с (2Н, 6'-СН₂), 4.27 уш.с (2Н, 2'-СН₂), 8.00

6.37; N 10.43. C₂₅H₂₅N₃O₂. Вычислено, %: C 75.16;

с (1Н, Н^4'), 8.19 с (1Н, Н²), 8.60 с (1Н, Н⁷), 9.52

H 6.31; N 10.52.

уш.с (2Н, N⁺H₂). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆),

δ, м.д.: 22.5 (5'-СН₂), 39.7 (2'-СН₂), 42.0 (6'-СН₂),

Метил-1-{1-[2-гидрокси-2-(4-метоксифе-

109.9 (C^4'Н), 131.7, 133.4, 137.2, 140.7, 142.3, 145.0,

нил)этил]-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил}-

146.3, 166.7 (СООН). Найдено, %: C 51.28; H 4.73;

9Н-β-карболин-3-карбоксилат

(22).

Выход

N 19.90. C₁₂H₁₃ClN₄O₂. Вычислено, % : C 51.34; H

0.21 г (93%), т.пл. 258-260°С. Спектр ЯМР ¹Н

4.67; N 19.96.

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.39 уш.с (2Н, 5'-СН₂), 2.62 уш.с

(2Н, 6'-СН₂), 2.77 уш.с (3Н, 2'-СН₂, СН₂СНОН),

5-(9Н-β-Карболин-1-ил)-1,2,3,6-тетрагидро-

3.69 с (3Н, ОСН₃), 3.72 с (2Н, СН₂СНОН), 3.91 с

пиридиния хлорид (25). Выход 0.11 г (76%), т.пл.

(3Н, СООСН₃), 4.77 уш.с (1Н, СН₂СНОН), 6.57 с

278-280°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

(1Н, Н^4'), 6.85 д (2Н, Н^3'', Н^5'', J 8.0 Гц), 7.24 д (2Н,

2.74 уш.с (2Н, 5'-СН₂), 3.36 уш.с (2Н, 6'-СН₂), 4.36

Н^2'', Н^6'', J 8.0 Гц), 7.31 д (1Н, Н⁸, J 8.2 Гц), 7.54 т

уш.с (2Н, 2'-СН₂), 6.92 с (1Н, Н^4'), 7.41 т (1Н, Н⁶, J

(1Н, Н⁶, J 14.4 Гц), 7.69 т (1Н, Н⁷, J 14.4 Гц), 8.26

14.4 Гц), 7.75 т (1Н, Н⁷, J 15.2 Гц), 7.82 д (1Н, Н⁸,

д (1Н, Н⁵, J 8.0 Гц), 8.72 с (1Н, Н⁴), 11.73 (1Н, NH).

J 8.4 Гц), 8.44-8.49 м (2Н, Н⁴, Н⁵), 8.65 д (1Н, Н³,

Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 26.3 (5'-СН₂),

J 5.6 Гц), 9.91 уш.с (2Н, N⁺H₂), 13.02 с (1Н, NН).

49.9 (2'-СН₂), 52.5 (СООСН₃), 54.2 (6'-СН₂), 55.4

Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 22.6 (5'-СН₂),

(ОСН₃), 66.5 (СН₂СНОН), 69.9 (СН₂СНОН), 113.1

39.6 (2'-СН₂), 42.2 (6'-СН₂), 113.4 (C^4'Н), 116.7,

(C^4'Н), 113.7, 115.6, 116.7, 117.8, 119.3, 120.8, 121.4,

120.2, 121.7, 123.7, 126.4, 130.2, 131.8, 133.2, 133.7,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 6 2022

АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ СИНТЕЗ АЛКАЛОИДА ГУВАЦИНА

641

135.5, 136.0, 144.0. Найдено, %: C 67.13; H 5.73; N

Krogsgaard-Larsen P., Falch E., Hjeds H. Prog.

14.62. C₁₆H₁₆ClN₃. Вычислено, %: C 67.25; H 5.64;

Med. Chem. 1985, 22, 67-120. doi 10.1016/S0079-

6468(08)70229-7

N 14.70.

Krogsgaard-Larsen P., Hjeds H., Falch E., Jørgen-

5-(3-Карбокси-9Н-β-карболин-1-ил)-1,2,3,6-

sen F.S., Nielsen L. Adv. Drug Res. 1988, 17, 381-432.

тетрагидропиридиния хлорид (26). Выход 0.12 г

doi 10.1016/B978-0-12-013317-8.50009-5

(72%), т.пл. 364-366°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

Coppola M., Mondola R. Nord. J. Psychiatry. 2012, 66,

δ, м.д.: 2.69 уш.с (2Н, 5'-СН₂), 3.32 уш.с (2Н, 6'-

73-78. doi 10.3109/08039488.2011.605172

СН₂), 4.27 уш.с (2Н, 2'-СН₂), 6.92 с (1Н, Н^4'), 7.31

Sindelar M., Lutz T.A., Petrera M., Wanner K.T. J. Med.

т (1Н, Н⁶, J 14.4 Гц), 7.59 т (1Н, Н⁷, J 15.0 Гц), 7.75

Chem. 2013, 56, 1323-1340. doi 10.1021/jm301800j

д (1Н, Н⁸, J 8.2 Гц), 8.37 д (1Н, Н⁵, J 8.0 Гц), 8.84

Schaarshmidt M., Höfner G., Wanner K.T.

с (1Н, Н⁴), 9.65 уш.с (2Н, N⁺H₂), 12.19 с (1Н, NН).

ChemMedChem. 2019, 14, 1135-1151. doi 10.1002/

cmdc.201900170

Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 22.4 (5'-СН₂),

Sałat K., Podkowa A., Malikowska N., Kern F., Pa-

39.8 (2'-СН₂), 42.3 (6'-СН₂), 113.2 (C^4'Н), 117.0,

bel J., Wojcieszak E., Kulig K., Wanner K. T., Strach B.,

121.0, 121.3, 122.4, 129.2, 129.3, 129.4, 129.9, 134.4,

Wyska E. Neuropharmacology. 2017, 113, 331-342.

136.2, 139.8, 141.9, 166.8 (СООН). Найдено, %: C

doi 10.1016/j.neuropharm.2016.10.019

61.84; H 4.96; N 12.68. C₁₇H₁₆ClN₃O₂. Вычислено,

Seth A., Sharma P.A., Tripathi A., Choubey P.K., Sri-

%: C 61.91; H 4.89; N 12.74.

vastava P., Tripathi P.N., Shrivastava S.K. Med. Chem.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Res. 2018, 27, 1206-1225. doi 10.1007/s00044-018-

2141-9

Разработан простой метод синтеза алкалоида

10.

Andersen K.E., Sørensen J.L., Lau J., Lundt B.F., Pe-

гувацина, его имидазо[4,5-c]пиридильных и β-кар-

tersen H., Huusfeldt P.O., Sudzak P.D., Swedberg D.B.

болиновых аналогов, основанный на кислотном

J. Med. Chem. 2001, 44, 2152-2163. doi 10.1021/

расщеплении терминальной связи C-N в N-2-

jm990513k

арил-2-оксиэтильных производных.

11.

McElvain S.M., Stork G. J. Am. Chem. Soc. 1946, 68,

1049-1053. doi 10.1021/ja01210a040

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

12.

Krogsgaard-Larsen P., Thyssen K., Shaumburg K.

Ломов Дмитрий Александрович, ORCID:

Acta Chem. Scand. 1978, 32B, 327-334. doi 10.3891/

https://orcid.org/0000-0001-9955-6225

acta.chem.scand.32b-0327

13.

Xiao H., Chai Z., Wang H.F., Wang H.W., Cao D. D.,

Абрамянц Маргарита Григорьевна, ORCID:

Liu W., Lu Y.P., Yang Y.Q., Zhao G. Chem. Eur. J.

https://orcid.org/0000-0002-2115-0898

2011, 17, 10562-10565. doi 10.1002/chem.201100850

Запорожец Ольга Олеговна, ORCID: https://

14.

Ramaraju P., Mir N.A., Singh D., Kumar I. RSC Adv.

orcid.org/0000-0001-9867-5089

2016, 6, 60422-60432. doi 10.1039/C6RA12965J

15.

Xu Q., Dupper N.J., Smaligo A.J., Fan Y.C., Cai L.,

Пехтерева Татьяна Михайловна, ORCID: https://

Wang Z., Langenbacher A.D., Chen J-N., Kwon O.

orcid.org/0000-0002-0792-7859

Org. Lett.

2018,

20,

6089-6093. doi

10.1021/

acs.orglett.8b02489

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

16.

Wurz R.P., Fu G.C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

12234-12235. doi 10.1021/ja053277d

тересов.

17.

Абрамянц М.Г., Ломов Д.А., Лящук С.Н., За-

порожец О.О. ЖОрХ. 2018, 54, 591-598. [Abra-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

myants M.G., Lomov D.A., Lyashchuk S.N., Zapo-

1. Marion L. The Alkaloids: Chemistry and Physiology.

rozhets O.O. Russ. J. Org. Chem. 2018, 54, 593-600.]

Ed. R.H.F. Manske, H.L. Holmes. New York: Aca-

doi 10.1134/S1070428018040139

demic Press. 1950, 1, 165-269. doi 10.1016/S1876-

18.

Ломов Д.А., Абрамянц М.Г., Асташкина Н.В., Корот-

0813(08)60188-8

ких Н.И., Гресько С.В. ЖОрХ. 2014, 50, 1055-1058.

2. Jain V., Garg A., Parascandola M., Chaturvedi P.,

[Lomov D.A., Abramyants M.G., Astashkina N.V.,

Khariwala S.S., Stepanov I. J. Agric. Food Chem. 2017,

Korotkikh N.I., Gres’ko S.V. Russ. J. Org. Chem. 2014,

65, 1977-1983. doi 10.1021/acs.jafc.6b05140

50, 1039-1042.] doi 10.1134/S1070428014070185

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 6 2022

642

ЛОМОВ и др.

19. Абрамянц М.Г., Ломов Д.А., Завязкина Т.И.

mov D.A., Zavyazkina T.I. Russ. J. Org. Chem. 2016,

ЖОрХ. 2016, 52, 1617-1621. [Abramyants M.G., Lo-

52, 1610-1615.] doi 10.1134/S1070428016110117

Alternative Synthesis of Alkaloid Guvacine and its Derivatives

D. A. Lomov*, M. G. Abramyants, O. O. Zaporozhets, and T. M. Pekhtereva

State institution «L.M. Litvinenko Institute of Physical Organic and Coal Chemistry»,

ul. R. Luksemburg, 70, Donetsk, 283114 Ukraine

*e-mail: lomov_dmitrii@mail.ru

Received November 6, 2021; revised November 21, 2021; accepted November 25, 2021

The interaction of nicotinic acid ethyl ether with phenacyl bromides containing electron-donating substituents

in the phenyl nucleus leads to the corresponding quaternary pyridinium salts. The reduction of salts with sodium

borohydride gives ethyl 1-(2-oxy-2-arylethyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylates, the acid hydrolysis of

which proceeds with the cleavage of the terminal C-N bond and the formation of guvacin, obtained with yields

of 76-93%. Similarly, imidazo[4,5-c]pyridyl and β-carboline derivatives containing a fragment of the guvacin

alkaloid in their structure were synthesized.

Keywords: guvacine, imidazo[4,5-c]pyridine, β-carboline, quaternization, alkaloid

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 6 2022