ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 8, с. 823-831

Памяти академика РАН А.И. Коновалова

УДК 547.1’1

ЦИКЛИЧЕСКИЕ ДИТИОФОСФОРНЫЕ КИСЛОТЫ

В РЕАКЦИЯХ С (S)-(-)-НИКОТИНОМ

ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»,

Россия, 420008 Казань, ул. Кремлевская, 18

*e-mail: isnizamov@mail.ru

Поступила в редакцию 23.05.2022 г.

После доработки 18.06.2022 г.

Принята к публикации 23.06.2022 г.

Циклические дитиофосфорные кислоты на основе (2S,3S)-(+)-диметилтартрата, 2,3-дигидроксинаф-

талина, 2,2'-дигидроксибифенила и рацемического 1,1'-би(2-нафтола) реагируют с (S)-(-)-никотином с

образованием 5-(пиридин)-1-метилпирролидиний дитиофосфатов, обладающих высокой антимикробной

активностью по отношению к Bacillus cereus и Candida albicans.

Ключевые слова: дитиофосфорные кислоты, никотин, антимикробная активность

DOI: 10.31857/S0514749222080067, EDN: DBQWZV

ВВЕДЕНИЕ

ственниками (S)-(-)-никотина, который наряду

со структурно связанными норникотином, анаба-

Алкалоиды привлекают внимание исследова-

зином и анабатином являются основными алка-

телей во многих мировых научных центрах в ка-

лоидами табака [8, 9]. Эти алкалоиды содержат

честве строительных блоков в синтезе биоактив-

3-пиридиловое кольцо, при этом (S)-(-)-никотин

ных веществ [1]. Среди пиридиновых алкалоидов

имеет 1-метил-2-пирролидинильный заместитель.

наиболее перспективными структурами для соз-

В молекуле (S)-(-)-никотина атом углерода C⁵ яв-

дания антимикробных препаратов нового поколе-

ляется асимметрическим, причем имеются два

ния являются витамин B₃ (никотиновая кислота и

атома азота различной природы. Из приведенных

никотинамид) и (S)-(-)-никотин [2]. Производные

выше четырех алкалоидов биосинтез только нико-

витаминов В₃ и В₆, обладающие антибиотически-

тина происходит в 2'-S-хиральной форме, тогда как

ми свойствами, представляют значительный инте-

другие три алкалоида представлены как в 2'-S-, так

рес для лечения распространенных и опасных для

и в 2'-R-формах в различных соотношениях энан-

жизни вирусных и микробных инфекций, которые

тиомеров. Фторированные производные никоти-

характеризуются резистентностью к существую-

на обладают противотуберкулезной активностью,

щим лекарственным препаратам [3, 4]. Выявлена

причем

3-[5-(3-фторфенил)никотиноил]-1-ме-

антибактериальная активность новых гидразидов

тилпирролидин-2-он подавляет Mycobacterium

никотиновой кислоты [5], оснований Шиффа из

tuberculosis (штамм H37Rv) при минимальной ин-

никотиновой кислоты и их металлокомплексов

гибирующей концентрации (МИК) 1 мкг/мл [10].

[6]. Гидразиды изоникотиновой кислоты наряду

N-Метилпирролидиновые производные никотина

с антибактериальной активностью проявляют ан-

обладают свойствами, необходимыми для лечения

тимикобактериальное и антивирусное действие

когнитивных, неврологических и психических рас-

[7]. Никотиновая кислота в растениях Nicotiana

стройств, которые характеризуются пониженной

tabacum и Nicotiana rustica выступает предше-

холинэргической функцией у людей и млекопита-

823

824

НИЗАМОВ и др.

ющих [11]. Никотин стимулирует фосфорилирова-

ения, бисфенолами, бинафтолами и им подобными

ние специфических протеинов с молекулярными

соединениями [19, 20]. Биологическая активность

массами 60000-95000 ньютон в бычьих культурах

циклических дитиофосфорных кислот мало из-

клеток с выделением катехоламина [12]. Никотин

учена. Сообщается об их применении в качестве

и 3-фенилпиридин предложены для применения

гермицидов [20]. Наше исследование направлено

в качестве добавок при получении сополимеров

на синтез новых производных циклических дити-

хитозана в качестве пленочных биосенсоров [13].

офосфорных кислот ионной структуры, облада-

Известно, что нейротоксикант никотин действует

ющих антимикробной активностью. Хиральным

на рецепторы постсинаптических мембран нейро-

дитиофосфорным кислотам циклического стро-

нов [14].

ения на основе энантиомерно чистых гликолей

уделялось недостаточное внимание. Между тем

Большинство производных пиридиновых ал-

энантиомерно чистые алифатические диолы, в

калоидов обладает ковалентным строением.

том числе природного происхождения, например,

Значительно меньшее внимание получили ионные

такие как (S),(R*,R*)-2,2'-(1,2-этандиилдиимино)-

структуры на основе биоактивных производных

ди(1-бутанол), (гидрохлорид этамбутола), приме-

пиридиновых алкалоидов. Так, натриевая соль ни-

няемый в качестве противотуберкулезного пре-

котиновой кислоты ингибирует холестерольный

парата

[21], транс-9,10-дигидро-9,10-этантра-

атеросклероз [15]. Соли дитиофосфорных кислот

цен-11,12-диметанол, (2S,3S)-(+)-диметилтартрат,

на основе пиридиновых алкалоидов, обладающие

E-пинандиол-3,4, D-1-ацетоксиглицерин, частич-

свойствами ионных жидкостей, проявляют высо-

но защищенные моносахариды и т.п. могут стать

кую антимикробную активность [16, 17]. При этом

основой для дизайна новых циклических струк-

хиральные дитиофосфорные кислоты циклическо-

тур в ряду дитиофосфорных кислот. Среди них

го строения в реакции с (S)-(-)-никотином ранее

оптически активные

(2S,3S)-(+)-диметилтартрат

не вводились. Между тем, в этих реакциях можно

2a и 1,2:5,6-ди-О-циклогексилиден-D-маннит 2b

ожидать образования новых биоактивных ионных

(последний представляет собой частично защи-

структур с хиральными центрами.

щенное производное D-маннита, в котором две

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

гидроксильные группы у атомов C⁴ и С⁵ остают-

Методы синтеза циклических дитиофосфор-

ся свободными) мы ввели в реакцию с тетрафос-

ных кислот разработаны в 1970-80-х годах, обоб-

фордекасульфидом

1 в мольном соотношении

щенные в монографии [18], и основаны на реак-

4:1 в бензоле при продолжительном нагревании

ции тетрафосфордекасульфида с алифатическими

(30 ч для гликоля 2a) и (10 ч для диола 2b) при

диолами или гидроксифенолами различного стро-

50°С (схема 1).

Схема 1

C₆H₆

P₄S₁₀

+ 4

X P

2 H₂S

50°C, 10 30 ɱ

O S

2a, b

3a, b

11"

12"

10"

13"

H₃C

14"

15"

X =

(a),

(b).

H₃C

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 8 2022

ЦИКЛИЧЕСКИЕ ДИТИОФОСФОРНЫЕ КИСЛОТЫ В РЕАКЦИЯХ С (S)-(-)-НИКОТИНОМ

825

В данной реакции образуются

2-меркап-

2b синтезировали в бензоле при 50°С в течение

то-1,3,2-диоксафосфолан-4,5-диметилдикарбок-

2 ч. Для проведения синтеза соединения 5e ис-

силат-2-сульфид 3а и 2,2'-(2-меркапто-2-сульфи-

пользовали смесь EtOH-C₆H₆ в соотношении 2:1,

до-1,3,2-диоксафосфолан-4,5-диил)бис-1,4-диок-

что обусловлено низкой растворимостью дитио-

саспиро[4.5]декан 3b. Дитиокислоты 3а и b яв-

кислоты 3e на основе 1,1'-би(2-нафтола) в этаноле,

ляются оптически активными. В спектре ЯМР

при этом дитиокислота 3e в бензоле лучше раство-

³¹Р{¹H} в бензоле дитиокислоты 3а на основе тар-

ряется, но без этанола реакция с (S)-(-)-никотином

тарата 2a сигнал (103.9 м.д.) значительно смещен

4 не протекает. Выходы солей достигают 80-93%.

в слабое поле по сравнению с алифатическими

Полученные соли сохраняют оптическую актив-

дитиофосфорными кислотами (как правило, в об-

ность, для соединений 5b-e определены величи-

ласти 83-86 м.д. [22]), что, по-видимому, обуслов-

ны удельного оптического вращения. Химические

лено электроноакцепторными свойствами двух

сдвиги солей 5a-e в спектрах ЯМР ³¹Р{¹Н} в

карбоксилатных групп. В отличие от этого дити-

этаноле, бензоле или их смеси смещены на 30-

окислота 3b на основе производного маннита 2b

40 м.д. в слабое поле (130-133 м.д.) по сравнению

спектре ЯМР ³¹Р{¹H} в C₆H₆ дает два сигнала при

с исходными дитиокислотами 3a-e (91-104 м.д.).

В ИК спектрах солей 5a-e полосы поглощения

103.7 и 101.9 м.д. в соотношении 1:0.9. Слабая по-

лоса поглощения в области 2518-2502 см^-1 в ИК

валентных колебаний связи S-H в области 2520-

2500 см^-1, характерные для исходных дитиокислот

спектрах дитиокислот 3а и b относится к валент-

3a-e, не наблюдаются. Существенных изменений

ным колебаниям связи S-H аналогично данным

в положении полосы поглощения группы O=C-O

других дитиофосфорных кислот [23]. В ИК спек-

соли 5а на основе тартрата (1754 см^-1) относи-

тре соединения 3а характеристическая сильная

тельно исходной дитиокислоты 3а (1748 см^-1) не

полоса поглощения валентных колебаний связей в

происходит. В спектрах ЯМР ¹Н протоны метиль-

группе O=C-O находится при 1748 см^-1.

у пирролидинового ато-

ного заместителя NC^6'H₃

Принимая во внимание, что циклические ди-

ма азота в катионе солей 5a-e проявляются в виде

тиофосфорные кислоты - довольно сильные ор-

синглета в области 2.45-2.53 м.д. В спектре ЯМР

ганические кислоты (pKa 2.65-2.67 [19]), можно

¹³С соли 5b в ацетоне-d₆ атомы углерода пириди-

ожидать, что они будут давать соли не только с ам-

нового цикла катиона дают характерный набор

миаком и аминами как в работе [19], но и с азоти-

сигналов в слабом поле, а именно, при 125.0 м.д.

стыми органическими гетероциклическими соеди-

имеется дублет дублетов от атома C^11'H (J 164.3,

нениями, в том числе природного происхождения,

164.0 Гц), дублет дублетов при 137.0 м.д. от атома

в которых основность атомов азота может быть не-

C^12'H (J 162.5, 162.1 Гц), дублет при 151.1 м.д. от

высокой. Для синтеза солей из (S)-(-)-никотина мы

атома C^10'H (J 182.3 Гц) и дублет при 151.4 м.д. от

решили использовать не только оптически актив-

атома C^8'H (J 177.2 Гц).

ные циклические дитиофосфорные кислоты 3а и

Дитиокислоты 3d и e и полученные из них пир-

b, но и дитиокислоты 3с-е, полученные из 2,3-ди-

ролидиний дитиофосфаты 5d и e, а также соль 5b

гидроксинафталина,

2,2'-дигидроксибифенила и

испытаны на бактерицидную и фунгицидную ак-

рацемического 1,1'-би(2-нафтола) по методу [18].

тивность гель-диффузионным методом с 1%-ными

Установлено, что дитиокислоты 3a-e реагируют

растворами соединений в диметилсульфоксиде

с (S)-(-)-никотином 4 с образованием 5-(пири-

(ДМСО) [24] на микроорганизмах Bacillus cereus,

дин)-1-метилпирролидиний дитиофосфатов 5a-e

Staphylococcus aureus (ATCC 29213) и Candida

(схема 2).

albicans (ATCC 885-653) (см. таблицу). Контролями

В молекуле (S)-(-)-никотина 4 пирролидино-

служили 1%-ные растворы антибиотика цефа-

вый атом азота как алифатический третичный

золина и фунгицида тритиконазола в ДМСО.

амин проявляет более высокие основные свойства

Установлено, что практически все испытанные со-

по сравнению с пиридиновым азотом. Соли 5a, c

единения по фунгицидному действию на Candida

и d образуются в этаноле при комнатной темпе-

albicans (15-28 мм зоны задержки роста мицелия)

ратуре в течение 1 ч. Соль 5b на основе маннита

превосходят тритиконазол (22 мм). Набольшую

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 8 2022

826

НИЗАМОВ и др.

Схема 2

Ɇɟɬɨɞ a

(W2+

°& ɱ

12'

ɞɥɹ 5a c d)

X P

11'

CH₃

Ɇɟɬɨɞ b

CH₃

O SH

O S

10'

C₆H₆

°& ɱ ɞɥɹ 5b)

Ɇɟɬɨɞ c

3a-e

EtOH-C₆H₆

5a-e

20°& ɱ ɞɥɹ 5e)

11"

12"

10"

13"

H₃C

^14" O

15"

(a),

(b),

(c),

H₃C

(d),

(e).

бактерицидную активность (25 мм) проявила ди-

в таблетках KBr или тонком слое. Спектры ЯМР

тиокислота 3e, полученная из 1,1'-би(2-нафтола),

¹Н зарегистрированы на спектрометрах Bruker

что не уступает бактерицидному действию цефа-

Avance-600 (600 МГц) и Bruker Avance (III) 400

золина (25 мм).

(400 МГц) (Швейцария) в CD₃OD с добавлени-

ем CCl₄ или в ацетоне-d₆. Спектры ЯМР ¹³С{¹H}

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

и ¹³С получены на приборе Bruker Avance-400

ИК спектры записаны на Фурье-cпектрометре

(100.6 МГц) в CD₃OD с добавлением CCl₄ или в

Bruker Tensor 27 (Швейцария) (400-4000 см-1)

ацетоне-d₆. Спектры ЯМР ³¹Р{¹Н} сняты на при-

Антимикробная активность циклических дитиофосфорных кислот и 5-(пиридин)-1-метилпирролидиний дитиофос-

фатов^а

Соединение

B. cereus

S. aureus

C. albicans

Цефазолин, 1%

Тритиконазол, 1%

^а 1% растворы в ДМСО, зона задержки роста микроорганизмов, мм

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 8 2022

ЦИКЛИЧЕСКИЕ ДИТИОФОСФОРНЫЕ КИСЛОТЫ В РЕАКЦИЯХ С (S)-(-)-НИКОТИНОМ

827

боре Bruker Avance-400 (161.98 МГц) относитель-

S 23.87. C₆H₉O₆PS₂. Вычислено, %: C 26.47; H

но внешнего стандарта (85%-ная Н₃РО₄) в этаноле,

3.33; P 11.38; S 23.56.

бензоле или их смеси. Углы оптического вращения

2,2'-(2-Меркапто-2-сульфидо-1,3,2-диокса-

измеряли на поляриметре Perkin Elmer instruments

фосфолан-4,5-диил)бис-1,4-диоксаспиро[4.5]де-

341 (США) (натрий-галогеновая лампа, длина вол-

кан (3b) получен аналогично из 0.72 г (1.62 ммоль)

ны 589 нм, длина пробега луча 55 мм в кварцевой

сульфида 1 и 2.22 г (6.48 ммоль) маннита 2b в те-

кювете), что представлено в виде удельного вра-

чение 10 ч, выход 1.7 г (61%), густая жидкость,

щения [α]_D20 [град г^-1 см²]. Элементный анализ на

[α]_D20 +14.0 (с 0.94, EtOH). ИК спектр (тонкий слой),

содержание углерода, водорода, азота и серы про-

ν, см^-1: 3430 с.о.ш (O-H), 2938 с, 2862 с νas,s(СН₃),

веден на приборе EuroEA3000 CHNS-O Analyzer

νas,s(СН₂), 2502 сл (S-H), 1449 с δ_as(СН₃), 1367 с

(EuroVector S.p.A.) (Италия). Содержание фосфо-

δ_s(СН₃), 1044 с (PO-C), 927 с (О-С, ОС-С), 680 ср

ра определено методом пиролиза на несерийном

(P=S), 584 ср (P-S). Спектр ЯМР ³¹Р{¹H} (C₆H₆), δ,

приборе. Температуры плавления определены на

м.д.: 103.7 и 101.9 (1:0.9). Найдено, %: C 49.77; H

приборе Electrothermal IA9000 (Великобритания).

6.66; P 6.87; S 14.98. C₁₈H₂₉O₆PS₂. Вычислено, %:

(S)-(-)-Никотин (чистота 99%) приобретен в

C 49.53; H 6.70; P 7.10; S 14.69.

фирме Acros Organics, 1,2:5,6-ди-О-циклогекси-

Меркаптонафто[2,3-d]-1,3,2-диоксафосфо-

лиден-D-маннит (98%) - в фирме Sigma-Aldrich,

лан-2-сульфид (3c) получен в реакции сульфи-

(2S,3S)-(+)-диметилтартрат (99%), 2,3-дигидрок-

да 1 с 2,3-дигидроксинафталином в п-ксилоле при

синафталин (98%), 2,2'-дигидроксибифенил (99%)

140°С в течение 5 ч по методу [18], выход 71%,

и rac-1,1'-би(2-нафтол) - в фирме Alfa Aesar.

желтые кристаллы, т.пл.

88-89°С. ИК спектр

Этанол и бензол очищены и осушены по извест-

(KBr), ν, см^-1: 2560 сл (S-H), 742 ср (P=S), 546 ср

ным методикам [25], они имели константы, соот-

(P-S). Спектр ЯМР ³¹Р{¹H} (C₆H₆), δ, м.д.: 99.9.

ветствующие литературным данным [25].

6-Меркаптодибензо[d,f]-1,3,2-диоксафосфе-

2-Меркапто-1,3,2-диоксафосфолан-4,5-диме-

пин-6-сульфид (3d) получен в реакции сульфи-

тилдикарбоксилат-2-сульфид (3а) (общая ме-

да 1 с 2,2'-дигидроксибифенилом в п-ксилоле при

тодика). К раствору 6.2 г (13.9 ммоль) (2S,3S)-

120°С в течение 4 ч по методу [18], выход 75%,

(+)-диметилтартрата 2а в 60 мл безводного C₆H₆

желтые кристаллы, т.пл. 63°С. ИК спектр (KBr), ν,

при 20°С в токе сухого аргона при перемешивании

см^-1: 2545 сл, 2519 сл (S-H), 747 с (P=S), 543 ср

прибавляли порциями 10.0 г (56.2 ммоль) cульфи-

(P-S). Спектр ЯМР ³¹Р{¹H} (C₆H₆), δ, м.д.: 91.1.

да 1. Суспензию нагревали при перемешивании

4-Меркаптодинафто[2,1-d:1',2'-l][1,3,2]диок-

при 50°С в течение 30 ч и фильтровали. Фильтрат

сафосфепин-4-сульфид (3e) получен в реакции

упаривали 1 ч при 40°С при 0.5 мм рт.ст. и при

сульфида 1 с 2,2'-дигидроксибифенилом в п-кси-

0.02 мм рт.ст. при 40°С в течение 1 ч. В остатке

лоле при 120°С в течение 3.5 ч по методу [18], вы-

получено 10.1 г (66%) густой жидкости, [α]_D20

ход 76%, желтые кристаллы, т.пл. 118-119°С. ИК

-9.2 (с 1.04, ацетон). ИК спектр (тонкий слой), ν,

спектр (KBr), ν, см^-1: 2479 сл (S-H), 718 с (P=S),

см^-1: 3473 с.о.ш (O-H), 2958 с, 2854 сл νas,s(СН₃),

569 ср (P-S). Спектр ЯМР ³¹Р{¹H} (C₆H₆), δ, м.д.:

νas,s(СН₂), 2518 сл (S-H), 1748 о.с (O=C-O), 1439

97.0.

с δ_as(СН₃), 1088 с (PO-C), 979 с (О-С, ОС-С), 705

ср (P=S), 601 ср (P-S). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

5-(Пиридин)-1-метилпирролидиний

2-мер-

δ, м.д.: 3.80 с (6H, OC⁸H₃, OC⁹H₃), 4.05 уш.с (1H,

капто-1,3,2-диоксафосфолан-4,5-диметилди-

PSH), 5.16 д (2H, POC⁴H, POC⁵H, ³J_PH 15.3 Гц).

карбоксилат-2-сульфид (5a) (общая методика).

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃) (в круглых скобках при-

a. К раствору 0.4 г (1.47 ммоль) дитиокислоты 3а

веден вид сигнала в спектре ЯМР ¹³С{¹H}), δ, м.д.:

в 10 мл сухого EtOH при 20°С в токе сухого аргона

53.0 к (с) (OC⁸Н₃, OC⁹Н₃, ¹J_CH 148.2 Гц), 71.6 д.д

при перемешивании прибавляли порциями 0.24 г

(д) (POC⁴H, POC⁵H, ²J_CP 8.1, ¹J_CH 150.8 Гц), 171.9 c

(1.47 ммоль) никотина 4. Смесь перемешивали

1 ч при 20°С и фильтровали. Фильтрат упаривали

δ, м.д.: 103.9. Найдено, %: C 26.66; H 3.02; P 11.07;

1 ч в вакууме (0.5 мм рт.ст.) при 40°С и 1 ч при

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 8 2022

828

НИЗАМОВ и др.

0.02 мм рт.ст. (40°С). Выход 0.55 г (86%). ИК

26.3 т (с) (С¹², С^12'', J 122.5 Гц), 36.0 т (с) (С¹⁰, С^10'',

спектр (тонкий слой), ν, см^-1: 3311 с.о.ш (NH⁺),

J 131.7 Гц), 37.4 т (с) (С^4', J 127.6 Гц), 38.3 т (с)

2954 с νas,s(СН₃), νas,s(СН₂), 1754 о.с (O=C-O),

(С¹⁴, С^14'', J 128.4 Гц), 39.7 к (с) (NC^6', J 138.7 Гц),

1597 сл, 1581 сл (С=С, Ar), 1436 с δ_as(СН₃), 1091

57.3 т (с) (С^2', J 141.2 Гц), 66.9 т (с) (OС⁷, OС^7'',

о.с (PO-C), 706 о.с (P=S), 627 ср (P-S). Спектр

J 147.5 Гц), 70.3 д (с) (C^5', J 138.7 Гц), 77.5 д (м)

ЯМР ¹Н (CD₃OD-CCl₄, 1:1), δ, м.д.: 2.08-2.06 м

(OC⁴, POC⁵, J 149.3 Гц), 80.6 д (с) (OС⁶, OС^6'', J

(2Н, Н^3'), 2.37-2.44 м (2Н, H^4'), 2.53 с (3H, H^6'),

150.8 Гц), 110.9 с (с) (С⁹, С^9''), 125.0 д.д (с) (C^11', J

2.88-3.02 м (2Н, H^3'), 3.32-3.34 м (2Н, H^2'), 3.66 c

164.3, 164.0 Гц), 134.5 с (с) (С⁹), 137.0 д.д (с) (C^12',

(1H, H^5'), 3.808 с (3H, OH⁸, OH⁹), 3.814 с (3H, OH⁸,

J 162.5, 162.1 Гц), 151.1 д (м) (C^10', J 182.3 Гц),

OH⁹), 5.3599 д (2H, POH⁴, POH⁵, ³J_PH 15.0 Гц),

151.4 д (м) (C^8', J 177.2 Гц). Спектр ЯМР ³¹Р{¹H}

5.3656 д (2H, POH⁴, POH⁵, ³J_PH 15.0 Гц), 7.49 д

(EtOH), δ, м.д.: 130.3. Найдено, %: C 56.43; H 7.21;

(1Н, H^11', ³J 6.1 Гц), 7.50 д (1Н, H^11', ³J 6.0 Гц), 8.04

N 4.43; P 5.01; S 10.98. C₂₈H₄₃N₂O₆PS₂. Вычислено,

д (1Н, H^12', ³J 7.9 Гц), 8.54 д (1Н, H^10', ³J 4.8 Гц),

%: C 56.17; H 7.24; N 4.68; P 5.17; S 10.71.

8.63 c (1Н, H^8'). Спектр ЯМР ³¹Р{¹H} (EtOH), δ,

5-(Пиридин)-1-метилпирролидиний

2-мер-

м.д.: 132.8. Найдено, %: C 44.49; H 5.22; N 6.20;

каптонафто[2,3-d]-1,3,2-диоксафосфолан-2-су-

P 7.01; S 14.98. C₁₆H₂₃N₂O₆PS₂. Вычислено, %: C

льфид (5c). Выход 0.6 г (87%), желтые кристаллы,

44.23; H 5.34; N 6.45; P 7.13; S 14.76.

т.пл. 88-89°С, [α]_D20 -9.2 (с 1.00, EtOH). ИК спектр

Соединения 5c и d получали аналогично (ме-

(KBr), ν, см^-1: 3199 с.ш (NH⁺), 3075 сл (=С-Н, Ar),

тод a), соль 5b синтезировали в бензоле при 50°С

2974 ср, 2889 ср νas,s(СН₃), νas,s(СН₂), 1621 ср, 1605

в течение 2 ч (метод b), соединение 5e - в смеси

ср, 1565 с (С=С, Ar), 1465 о.с δ_as(СН₃), 1316 ср

EtOH-C₆H₆ в соотношении 1:1 (метод c).

δ_s(СН₃), 1059 о.с (PO-C), 928 ср (О-С, ОС-С), 673

ср (P=S), 522 сл (P-S). Спектр ЯМР ¹Н (CD₃OD-

5-(Пиридин)-1-метилпирролидиний

2,2'-(2-

CCl₄, 1:1), δ, м.д.: 2.10-2.17 м (2Н, H^3'), 2.30-2.37

меркапто-2-сульфидо-1,3,2-диоксафосфолан-

м (2Н, H^4'), 2.47 с (3H, H^6'), 2.87-2.93 м (2Н, H^2'),

4,5-диил)бис-1,4-диоксаспиро[4.5]декан

(5b).

3.87-3.94 м (1H, H^5'), 7.148 д (1Н, H^11'H, ³J 6.1 Гц),

Выход 0.38 г (93%), низкоплавкое белое веще-

7.155 д (1Н, H^11', ³J 6.1 Гц), 7.335 д (2Н, H⁸, H⁹, ³J

ство, [α]_D20 -14.3 (с 1.00, EtOH). ИК спектр (тон-

4.9 Гц), 7.355 д (2Н, H⁸, H⁹, ³J 5.0 Гц), 7.52-7.54

кий слой), ν, см^-1: 3321 сл.ш (NH⁺), 2936 о.с, 2861

м (1Н, H^12'), 7.57 с (2Н, H⁵H, H¹²), 7.947-7.954 м

с, 2779 ср νas,s(СН₃), νas,s(СН₂), 1593 сл, 1576 сл

(2Н, H⁷, H¹⁰), 7.965-7.974 м (2Н, H⁷, H¹⁰), 8.49 д

(С=С, Ar), 1449 с δ_as(СН₃), 1366 ср δ_s(СН₃), 1045

(1Н, H^10', ³J 4.9 Гц), 8.50 д (1Н, H^10', ³J 4.9 Гц), 8.54

с (PO-C), 927 с (О-С, ОС-С), 689 ср (P=S), 627 ср

c (1Н, H^8'), 8.55 c (1Н, H^8'). Спектр ЯМР ³¹Р{¹H}

(P-S). Спектр ЯМР ¹Н (ацетон-d₆), δ, м.д.: 1.36-

(EtOH), δ, м.д.: 139.4. Найдено, %: C 57.35; H 5.12;

1.44 м (8Н, H¹⁰, H^10'', H¹⁴, H^14''), 1.55-1.59 м (8Н,

N 6.42; P 7.22; S 15.64. C₂₀H₂₁N₂O₂PS₂. Вычислено,

H¹¹, H^11'', H¹³, H^13''), 1.59-1.61 м (8Н, H¹¹, H^11'', H¹³,

%: C 57.67; H 5.08; N 6.73; P 7.44; S 15.40.

H^13''), 1.62-1.65 м (4Н, H¹², H^12''), 2.09-2.11 м (2Н,

H^3'), 2.38-2.42 м (2Н, H^4'), 2.45 с (3H, H^6'), 3.59-3.68

5-(Пиридин)-1-метилпирролидиний

6-мер-

м (2Н, H^2', 1H, H^5'), 3.94 д (4Н, H⁷, H^7'', ³J 5.8 Гц),

каптодибензо[d,f]-1,3,2-диоксафосфепин-6-су-

3.96 д (4Н, H⁷, H^7'', ³J 5.7 Гц), 4.08 д (2Н, H⁶, H^6'', ³J

льфид (5d). Выход 0.37 г (80%), низкоплавкое

6.4 Гц), 4.10 д (2Н, H⁶, H^6'', ³J 6.4 Гц), 4.12-4.23 м

белое вещество, [α]_D20 +1.3 (с 1.00, EtOH). ИК

(2H, H⁴, H⁵), 7.40 д (1Н, H^11', ³J 7.8 Гц), 7.41 д (1Н,

спектр (тонкий слой), ν, см^-1: 3355 с.ш (NH⁺), 3063

H^11', ³J 7.8 Гц), 8.00 д (1Н, H^12', ³J 7.6 Гц), 8.555 д

сл (=С-Н, Ar), 2972 с νas,s(СН₃), νas,s(СН₂), 1600

(1Н, H^10', ³J 4.7 Гц), 8.558 д (1Н, H^10', ³J 4.7 Гц),

сл, 1563 сл (С=С, Ar), 1434 с δ_as(СН₃), 1384 ср

8.68 c (1Н, H^8'). Спектр ЯМР ¹³С (ацетон-d₆) (в кру-

δ_s(СН₃), 1044 о.с (PO-C), 946 ср (О-С, ОС-С), 699

глых скобках приведен вид сигнала в спектре ЯМР

о.с (P=S), 566 ср (P-S). Спектр ЯМР ¹³С (CD₃OD-

¹³С{¹H}), δ, м.д.: 22.9 т (с) (С^3', J 133.9 Гц), 24.9 т

CCl₄, 1:1) (в круглых скобках приведен вид сигна-

(с) (С¹¹, С^11'', С¹³, С^13'', J 125.8 Гц), 25.0 т (с) (С¹¹,

ла в спектре ЯМР ¹³С{¹H}), δ, м.д.: 21.4 т (с) (С^3', J

С^11'', С¹³, С^13'', J 123.3 Гц), 25.2 т (с) (С¹¹, С^11'', С¹³,

137.4 Гц), 30.8 т (с) (С^4', J 136.9 Гц), 38.0 к (с) (NC^6',

С^13'', J 122.5 Гц), 26.1 т (с) (С¹², С^12'', J 122.5 Гц),

J 144.3 Гц), 63.1 т (с) (С^2', J 142.1 Гц), 72.4 д (с)

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 8 2022

ЦИКЛИЧЕСКИЕ ДИТИОФОСФОРНЫЕ КИСЛОТЫ В РЕАКЦИЯХ С (S)-(-)-НИКОТИНОМ

829

(C^5', J 140.1 Гц), 120.0 д (с) (C^11', J 161.2 Гц), 122.8

ванной культурой, используя тампоны. На поверх-

д (с) (C⁸, C¹⁵, J 161.4 Гц), 124.5 два д (с) (C¹⁰, C¹³,

ности сред, просекали лунки и в каждую лунку

J 167.0, 166.7 Гц), 124.9 д (с) (C¹⁰, C¹³, J 161.4 Гц),

вносили каплю исследуемого препарата. На чашке

128.7 два д (с) (C¹¹, C¹², J 160.0, 160.0 Гц), 129.0

Петри просекали 5 лунок для препаратов и 1 для

два д (с) (C¹¹, C¹², J 159.0, 159.0 Гц), 130.7 д (с) (C⁹,

контроля. Чашки инкубировали при 35°С в тече-

C¹⁴, J 164.0 Гц), 131.4 д (с) (C^12', J 164.0 Гц), 137.0

ние 24-48 ч.

с (с) (C^7'), 149.6 д (с) (C^10', J 134.3 Гц), 150.3 с (с)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

(C⁴, C⁷), 150.4 д (с) (C^8', J 135.5 Гц). Спектр ЯМР

³¹Р{¹H} (EtOH) δ, м.д.: 132.4. Найдено, %: C 59.88;

(S)-(-)-Никотин реагирует с циклическими

H 5.20; N 6.21; P 6.75; S 14.76. C₂₂H₂₃N₂O₂PS₂.

дитиофосфорными кислотами с повышением ко-

Вычислено, %: C 59.71; H 5.24; N 6.33; P 7.00; S

ординационного числа наиболее основного пир-

14.49.

ролидинового атома азота с образованием пирро-

лидиниевых солей циклических дитиофосфорных

5-(Пиридин)-1-метилпирролидиний

4-мер-

кислот. Испытанные циклические дитиофосфор-

каптодинафто[2,1-d:1',2'-l][1,3,2]диоксафосфе-

ные кислоты и их пирролидиниевые соли по фун-

пин-4-сульфид (5e). Выход 0.57 г (85%), бесцвет-

гицидному действию на Candida albicans превос-

ные кристаллы, т.пл. 123-125°С, [α]_D20 -0.5 (с 1.00,

ходят тритиконазол, а по бактерицидной активно-

EtOH). ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 3366 с.ш (NH⁺),

сти не уступают цефазолину.

3054 сл (=С-Н, Ar), 2972 с νas,s(СН₃), νas,s(СН₂),

1620 сл, 1586 сл (С=С, Ar), 1432 с δ_as(СН₃), 1325 ср

БЛАГОДАРНОСТИ

δ_s(СН₃), 1046 с (PO-C), 947 о.с (О-С, ОС-С), 685

Авторы выражают благодарность О.К. Поздееву

о.с (P=S), 570 ср (P-S). Спектр ЯМР ¹Н (CD₃OD-

и М.П. Шулаевой (Казанская государственная ме-

CCl₄, 1:1), δ, м.д.: 1.24-1.38 м (2Н, H^3'), 2.06-2.19

дицинская академия) за проведение антимикроб-

м (2Н, H^4'), 2.31-2.40 м (2Н, H^3'), 2.51 с (3H, H^6'),

ных исследований.

3.32-3.35 м (2Н, H^2'), 3.54 c (1H, H^5'), 7.52 д (1Н,

H¹⁴, 1Н, H¹⁹, ³J 5.1 Гц), 7.29 д (1Н, H¹⁴, 1Н, H¹⁹,

Авторы выражают благодарность сотрудни-

кам Распределенного коллективного спектро-ана-

³J 8.8 Гц), 7.38 д (1Н, H⁸, 1Н, H²³, ³J 8.4 Гц), 7.42

д (1Н, H⁸, 1Н, H²³, ³J 7.6 Гц), 7.530 д (1Н, H¹², 1Н,

литического Центра изучения строения, состава

и свойств веществ и материалов Федерального

H¹⁷, ³J 8.8 Гц), 7.533 д (1Н, H¹², 1Н, H¹⁷, ³J 8.8 Гц),

7.82 д (1Н, H^12', ³J 7.9 Гц), 7.85 д (1Н, H^12', ³J

государственного бюджетного учреждения на-

уки

«Федерального исследовательского центра

8.8 Гц), 7.92 д (1Н, H⁹, 1Н, H²², ³J 6.1 Гц), 7.96 д

(1Н, H⁹, 1Н, H²², ³J 5.7 Гц), 7.986-8.007 м (1Н, H¹⁵,

«Казанского научного центра Российской акаде-

1Н, H²⁰), 8.551 д (1Н, H^10', ³J 5.0 Гц), 8.555 д (1Н,

мии наук» за проведенные спектральные исследо-

H^10', ³J 4.9 Гц), 8.574 c (1Н, H^8'), 8.579 c (1Н, H^8'H).

вания и элементный анализ.

Спектр ЯМР ³¹Р{¹H} (EtOH-C₆H₆, 2:1), δ, м.д.:

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

132.4. Найдено, %: C 66.17; H 5.19; N 5.22; P 5.47;

Работа выполнена за счет средств Программы

S 12.06. C₃₀H₂₇N₂O₂PS₂. Вычислено, %: C 66.40; H

стратегического

академического

лидерства

5.02; N 5.16; P 5.71; S 11.82.

Казанского (Приволжского) федерального универ-

Исследование антимикробной активности.

ситета («Приоритет-2030»).

Музейные штаммы микроорганизмов выращива-

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

лись в среде Сабуро (Fungi рода Candida) и среде

Мюллера-Хинтона (Staphylococcus aureus ATCC

Низамов Ильяс Саидович, ORCID: https://

29213 и Bacillus cereus). Точность измерений ве-

orcid.org/0000-0002-2058-773X

личин зон задержки роста микрофлоры составляла

Тимушев Ильдус Дамирович, ORCID: https://

0.1 мм. Суточные культуры микроорганизмов от-

orcid.org/0000-0002-1685-409X

стандартизовывали по стандарту мутности до 0.5

по МакФарланду (1.5×10⁸ КОЕ/мл). Поверхности

Низамов Ильнар Дамирович, ORCID: https://

питательных сред инокулировали отстандартизо-

orcid.org/0000-0002-8243-3533

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 8 2022

830

НИЗАМОВ и др.

Черкасов Рафаэль Асхатович, ORCID: https://

14. Darvas B. World Crop Pests. 1997, 7, Part B, 165-182.

orcid.org/0000-0001-8604-9953

doi 10.1016/S1572-4379(97)80082-6

15. Erickson P.S., Murphy M.R., Clark J.H. J. Dairy

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Sci. 1992, 75, 1078-1089. doi 10.3168/jds.S0022-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

0302(92)77852-7

тересов.

16. Dang T., Nizamov I.S., Salikhov R.Z., Sabirzyano-

va L.R., Vorobev V.V., Burganova T.I., Shaidoulli-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

na M.M., Batyeva E.S., Cherkasov R.A., Abdullin T.I.

1. Modern Alkaloids: Structure, Isolation, Synthesis and

Bioorg. Med. Chem. 2019, 25, 100-109. doi 10.1016/

Biology. Ed. E. Fattorusso, O. Taglialatela-Scafati.

j.bmc.2018.11.017

Weinheim: Wiley-VCH. 2008.

17. Nizamov I.S., Timushev I.D., Salikhov R.Z., Niza-

2. Analytical Determination of Nicotine and Related

mov I.D., Nikitin Ye.N., Shulaeva M.P., Pozdeev O.K.,

Compounds and their Metabolites. Ed. J.W. Gorrod,

Voznesenskaya T.Yu., Batyeva E.S., Cherkasov R.A.

P. Jacob. Amsterdam: Elsevier Science B.V. 1999.

Asian J. Chem. 2020, 32, 329-334. doi 10.14233/

3. Cushnie T.P.T., Cushnie B., Lamb A.J. Int. J.

ajchem.2020.22381

Antimicrob. Agents. 2014, 44, 377-386. doi 10.1016/

18. Dictionary of Organophosphorus Compounds. Ed.

j.ijantimicag.2014.06.001

R.S. Edmundson. London-N.Y.: Chapman and Hall

4. Rice L.B. Am. J. Med. 2006, 119, Suppl. 1. S11-S19.

Ltd. 1988.

doi 10.1016/j.amjmed.2006.03.012

19. Chauhan H.P.S., Bhasin C.P., Srivastava G., Mehrot-

5. Morjan R.Y., Mkadmh A.M., Beadham I., Elmana-

ra R.C. Phosphorus and Sulfur. 1983, 15, 99-104. doi

ma A.A., Mattar M.R., Raftery J., Pritchard R.G.,

10.1080/03086648308073283

Awadallah A.M., Gardiner J.M. Bioorg. Med.

Chem. Lett.

2014,

24,

5796-5800. doi

10.1016/

20. Chen W., Wang M., Ge W. Пат. CN 1154370 (1997).

j.bmcl.2014.10.029

КНР. C.A. 1999, 131, 351459t.

6. Chohan Z.H., Rau A., Noreen S., Scozzafava A.,

21. Nitsure A., Patel D., Wairkar S. Pharm.

Supuran C.T. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2002, 17,

Develop. Technol.

2020,

25,

376-384. doi

101-106. doi 10.1080/14756360290024209

10.1080/10837450.2019.1705487

7. Judge V., Narasimhan B., Ahuja M., Sriram D.,

22. Crutchfield M.M., Dungan C.H., Letcher J.H., Mark V.,

Yogeeswari P., De Clercq E., Pannecouque C., Balzari-

Van Wazer J.R. Topics in Phosphorus Chemistry.

ni J. Med. Chem. 2012, 9, 53-76. doi 10.1007/s00044-

P31 Nuclear Magnetic Resonance. Ed. M. Grayson,

011-9662-9

E.J. Griffith. N.Y.-Wiley and Sons. 1967, 5.

8. Wei X., Sumithran S.P., Deaciuc A.G., Burton H.R.,

23. Шагидуллин Р.Р., Чернова А.В., Виноградова В.С.,

Bush L.P., Dwoskin L.P., Crooks P.A. Life Sci. 2005,

Мухаметов Ф.С. Атлас ИК-спектров фосфорорга-

78, 495-505. doi 10.1016/j.lfs.2005.09.009

нических соединений (интерпретированные спек-

9. Wagner F.F., Comins D.L. Tetrahedron. 2007, 63,

трограммы). М.: Наука, 1984.

8065-8082. doi 10.1016/j.tet.2007.04.100

24. Поздеев О.К. Медицинская микробиология. М.:

10. Gandhi P.T., Athmaram T.N., Arunkumar G.R. Bioorg.

ГЭОТАР-МЕД, 2001.

Med. Chem.

2016,

24,

1637-1647. doi

10.1016/

25. Кейл Б., Героут В., Гудлицкий М., Эрнест И., Про-

j.bmc.2016.02.035

тива М., Комерс Р., Моравек И. Лабораторная

11. Lin N.-H. Пат. WO 1994004152A1 (1992). США.

техника органической химии. Ред. Б. Кейл. М.:

12. Amy C.M., Kirshner N. J. Neurochem. 1981, 36, 847-

Мир, 1966, 592-608. [Keil B., Herout V., Hudlic-

854. doi 10.1111/j.1471-4159.1981.tb01671.x

ky M., Ernest I., Protiva M., Komers J.G.R., Mora-

13. Ofoegbu O., Ike D.C., Batiha G.E.-S., Fouad H.,

vek J. Laboratorni Technika Organicke Chemie. Ed.

Srichana R.S., Nicholls I. Polymers. 2021, 13, 3363.

B. Keil. Praha: Nakladatelstvi Československe

doi 10.3390/polym13193363

academie ved, 1963.]

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 8 2022