ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 8, с. 841-850

Памяти академика РАН А.И. Коновалова

УДК 547.639.5

ТИАКАЛИКС[4]АРЕНЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АМИДНЫЕ

И ФЕНИЛМОЧЕВИННЫЕ ФРАГМЕНТЫ ПО НИЖНЕМУ

ОБОДУ: СИНТЕЗ И КОМПЛЕКСООБРАЗУЮЩИЕ

СВОЙСТВА ПО ОТНОШЕНИЮ К АНИОННЫМ

СУБСТРАТАМ

Е. В. Субакаева, И. И. Стойков*

ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», Химический институт им. А.М. Бутлерова,

Россия, 420008 Казань, ул. Кремлевская, 18

*e-mail: ivan.stoikov@mail.ru

Поступила в редакцию 01.06.2022 г.

После доработки 20.06.2022 г.

Принята к публикации 23.06.2022 г.

Получены новые тетразамещенные по нижнему ободу п-трет-бутилтиакаликс[4]арены, содержащие

амидные и фенилмочевинные фрагменты, в конфигурациях конус, частичный конус и 1,3-альтернат. С

помощью УФ-спектроскопии изучена их комплексообразующая способность по отношению к ряду солей

тетрабутиламмония н-Bu₄NX (X = F^-, Cl^-, Br^-, I^-, СН₃СО_2-, Н₂РО_4-, NO_3-). Исследована цитотоксичность

синтезированных соединений с использованием МТТ-теста. Исследованные макроциклы не токсичны

в выбранном диапазоне концентраций (2-50 мкг/мл) и могут быть использованы в разработке новых

терапевтических и диагностических средств.

Ключевые слова: тиакаликсарены, синтез, связывание анионов, УФ-спектроскопия

DOI: 10.31857/S0514749222080080, EDN: DCFQUW

ВВЕДЕНИЕ

прамолекулярных систем для функционирования

в биологических системах с терапевтическим эф-

Трансмембранный перенос анионов находится

фектом все еще находится на ранней стадии разви-

в центре внимания многих исследователей, рабо-

тия. Такие селективные синтетические рецепторы

тающих в области супрамолекулярной химии, в

могут быть использованы в медицине в качестве

течение нескольких лет [1-3]. Большая часть этих

лекарственных и диагностических средств. В свя-

исследований обусловлена поиском новых мето-

зи с этим разработка и синтез систем для распоз-

дов лечения заболеваний, вызванных нарушени-

навания анионов остается одной из важных задач

ем транспорта анионов [4]. Нарушение регуляции

в органической химии [8-12].

анионов является причиной многих заболеваний

[4, 5]. Например, муковисцидоз вызван генетиче-

Существует широкий диапазон форм и геоме-

скими нарушениями, ведущими к дисфункции ка-

трии анионных частиц, и поэтому необходимо кон-

налов муковисцидозного трансмембранного регу-

струирование комплексообразователей, компле-

лятора проводимости, что реализуется в снижении

ментарных определенному типу аниона. Удобной

транспорта хлоридов и бикарбонатов через мем-

платформой для дизайна таких структур является

браны эпителиальных клеток [6, 7]. Разработка су-

тиакаликс[4]арен [13-18]. Благодаря наличию ма-

841

842

ВАВИЛОВА и др.

кроциклической структуры, возможности модифи-

По методикам, разработанным ранее в нашей

кации по трем направлениям (верхний и нижний

научной группе, из исходных тетраэфиров 1-3

ободы и мостиковые фрагменты), они обладают

были синтезированы тетразамещенные по ниж-

способностью к селективному распознаванию и

нему ободу тиакаликс[4]арены 4-6, содержащие

связыванию различных типов субстратов [19-21].

амидные и первичные аминогруппы, в конфигу-

Тиакаликс[4]арены являются конформационно

рациях конус, частичный конус и 1,3-альтернат

гибкими платформами, позволяющими варьиро-

[24]. В качестве растворителя была выбрана смесь

вать в определенных пределах размеры внутрен-

толуола и метанола, поскольку в ней хорошо рас-

ней полости, а также число и характер центров

творяются исходные соединения: тетраэфиры 1-3

связывания, пространственное расположение свя-

и выбранный диамин. Следует отметить, что ме-

зывающих групп. Тиакаликс[4]арен является уни-

танол, как протонодонорный полярный раствори-

кальной макроциклической платформой, которая

тель, хорошо подходит для аминолиза сложных

может сочетать в своей структуре как гидрофоб-

эфиров. Соединения 4-6 были синтезированы с

ную часть, необходимую для встраивания в фос-

высокими выходами 93-97% (схема 1).

фолипидную мембрану, так и участки, необходи-

Структура полученных производных п-трет-

мые для связывания анионов. Таким образом, це-

бутилтиакаликс[4]арена была охарактеризована

лью данной работы является синтез производных

комплексом физических методов - ЯМР ¹Н, ¹³С,

тиакаликс[4]арена, содержащих фенилмочевин-

ИК спектроскопией, масс-спектрометрией.

ные фрагменты, а также оценка комплексообразу-

В спектре ЯМР ¹H полученных соединений 4

ющей способности полученных макроциклов по

(конус), 6 (1,3-альтернат) сигналы трет-бутиль-

отношению к ряду однозарядных анионов (F^-, Cl^-,

ных и ароматических протонов проявляются в

Br^-, I^-, СН₃СО_2-, Н₂РО_4-, NO_3-). Одним из важных

виде синглетов в области 1.06-1.18 и 7.34-7.51 м.д.

факторов при разработке лекарственных средств

соответственно, что свидетельствует об образова-

является нетоксичность соединения. В связи с

нии симметричных продуктов. Оксиметиленовые

этим была изучена цитотоксичность полученных

протоны наблюдаются так же в виде синглетов,

метациклофанов методом проточной цитофлуори-

при чем для стереоизомера 1,3-альтернат 6 - в

метрии с использованием МТТ-тестов.

области сильных полей (3.93 м.д.) по сравнению

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

со стереоизомером конус 4, сигналы -OCH₂- про-

тонов которых наблюдаются в области более сла-

Синтез производных тиакаликс[4]арена.

бых полей (4.77 м.д.). По-видимому, это связано

Традиционно супрамолекулярные рецепторы на

с экранированием оксиметиленовых протонов

анионы содержат фрагменты, способные к образо-

ароматическими фрагментами макроцикла в кон-

ванию водородных связей и электростатическому

фигурации 1,3-альтернат. В то же время сигна-

взаимодействию для управления распознаванием

лы оксиметиленовых протонов стереоизомера

анионов. Кроме того, в последнее время все чаще

частичный конус 5 проявляются в виде двух ду-

используются другие неклассические взаимодей-

блетов АВ системы и двух синглетов, что обуслов-

ствия, такие как связывание галогена со сложны-

лено несимметричностью структуры. Сигналы

ми анионными субстратами, демонстрирующие

метиленовых протонов наблюдаются в виде муль-

улучшенные или дополнительные характеристики

типлетов, а сигналы амидных протонов - в виде

по сравнению с традиционными подходами [22,

уширенного триплета в слабом поле. Химические

23]. Для функционализации п-трет-бутилтиака-

сдвиги, мультиплетность и интегральная интен-

ликс[4]арена мы остановили свой выбор на фенил-

сивность сигналов протонов в спектре ЯМР ¹Н хо-

мочевинном фрагменте, который содержит поляр-

рошо согласуются с предложенными структурами

ную NH группу, способную к взаимодействию с

п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов.

анионами, и связанный с ней хромофорный фраг-

мент, необходимый для детектирования комплек-

Для получения рецепторов на анионные суб-

сообразования спектрофотометрическим мето-

страты необходимо было получить производные

дом.

тиакаликс[4]арена, содержащие фенилмочевин-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 8 2022

ТИАКАЛИКС[4]АРЕНЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АМИДНЫЕ И ФЕНИЛМОЧЕВИННЫЕ ФР

АГМЕНТЫ

843

Схема 1

ɤɨɧɭɫ

ɱɚɫɬɢɱɧɵɣ ɤɨɧɭɫ

ɚɥɶɬɟɪɧɚɬ

NH₂

H₂N

NH₂

iii

H₂N

NH₂

H₂N

NH₂

H₂N

NH₂

H₂N

NH₂

ɤɨɧɭɫ (97%)

ɱɚɫɬɢɱɧɵɣ ɤɨɧɭɫ (93%)

ɚɥɶɬɟɪɧɚɬ (96%)

ɍɫɥɨɜɢɹ ɢ ɪɟɚɝɟɧɬɵ 4, i, NH₂(CH₂)₆NH₂, MeOH/PhCH₃ ɤɢɩɹɱɟɧɢɟ ɱ 5, ii, NH₂(CH₂)₆NH₂,

& $U ɱ 6, iii, NH₂(CH₂)₆NH₂, MeOH/PhCH₃ ɤɢɩɹɱɟɧɢɟ ɱ

ные фрагменты. В связи с этим было изучено взаи-

Комплексообразующие свойства синтези-

модействие прекурсоров 4-6 с фенилизоцианатом.

рованных макроциклов по отношению к ряду

Реакцию проводили в течение 24 ч в ТГФ при ком-

анионов. Следующим этапом работы было из-

натной температуре. Соединения 7-9, содержащие

учение закономерностей

«структура-свойство»

амидные и фенилмочевинные фрагменты на ниж-

синтезированных макроциклов 7-9 на примере

нем ободе макроцикла, были получены с выхода-

взаимодействия с анионными «гостями», посколь-

ми 74, 64 и 69% соответственно (схема 2).

ку полученные тиакаликсарены содержат в своей

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 8 2022

ТИАКАЛИКС[4]АРЕНЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АМИДНЫЕ И ФЕНИЛМОЧЕВИННЫЕ ФР

АГМЕНТЫ

845

структуре полярные NH группу и мочевинный

Abs.

фрагмент, способные к взаимодействию с аниона-

1.800

0.5

ми, и связанный с ними хромофорный фрагмент,

необходимый для детектирования комплексообра-

0.4

1.500

зования спектрофотометрическим методом.

0.3

Рецепторные свойства синтезированных ти-

0.2

акаликсаренов 7-9, содержащих амидные и фе-

1.000

нилмочевинные фрагменты на нижнем ободе, по

0.1

отношению к однозарядным анионам различного

50 100 150 200 250 300

типа [соли тетрабутиламмония н-Bu₄NX (X =F^-,

0.500

C_{ɚɰɟɬɚɬɢɨɧ}/C₈

Cl^-, Br^-, I^-, СН₃СО_2-, Н₂РО_4-, NO_3-)] были изучены

методом УФ-спектроскопии. Предварительно для

оценки возможности связывания тетрабутилам-

монийного катиона синтезированными тиакаликс-

0.000

[4]аренами растворы соединений 7-9 в присут-

254.00

280.00

300.00

320.00

340.00

ствии 10-кратного избытка н-Bu₄NX (X =F^-, Cl^-,

Рис. 1. УФ-спектры поглощения, полученные титро-

Br^-, I^-, СН₃СО_2-, Н₂РО_4-, NO_3-) в ДМСО-d₆ были

ванием системы рецептор 8 (С₈ 2.5×10^-5 М) и ацетат-

ион (С_начал 2.5×10^-5 М, С_конеч 7.5×10^-3 М) в ДМСО. На

изучены с помощью спектроскопии ЯМР ¹H. В

вставке: кривая титрования (С₈ 2.5×10^-5 М)

спектрах ЯМР ¹Н хим. сдвиги протонов н-Bu₄N⁺

не меняются, что свидетельствует об отсутствии

BindFit [25] в предположении к модели связыва-

взаимодействия полученных тиакаликс[4]аренов с

ния 1:1. Для подтверждения предложенной стехи-

тетрабутиламмонийным катионом.

ометрии данные титрования также обрабатывали

с помощью модели связывания при соотноше-

Влияние комплексообразования соединений

нии «хозяин-гость» = 1:2. Однако в этом случае

7-9 с анионами на электронные спектры было

константы определяются с гораздо большей нео-

изучено в присутствии 200-кратного избытка со-

пределенностью. Полученные таким образом ло-

лей тетрабутиламмония в ДМСО. Наиболее су-

щественные изменения в электронных спектрах

гарифмы константы ассоциации изученных ти-

акаликс[4]аренов 7-9 с анионами (F^-, CH₃CO_2-,

тиакаликс[4]аренов наблюдаются при взаимодей-

ствии данных синтезированных макроциклов с

H₂PO_4-) представлены в таблице. Стехиометрия во

ацетатом, дигидрофосфатом и фторидом тетрабу-

всех случаях составила 1:1.

тиламмония.

Оказалось, что конфигурация макроцикла вли-

Константу ассоциации определяли на основе

яет на связывание фторид-, ацетат- ионов, и не

спектрофотометрического титрования, при кото-

оказывает влияния на связывание дигидрофос-

ром концентрация аниона изменялась (от 2.5×10^-5

фат-иона. Логарифмы констант ассоциации ком-

до 7.5×10^-3 М), а концентрация тиакаликс[4]аре-

плексов изученных тиакаликс[4]аренов с дигидро-

на (2.5×10^-5 М) оставалась постоянной (рис. 1).

фосфат-ионом практически одинаковы для всех

Результаты были обработаны с использованием

стереоизомеров. Интересно отметить, что лога-

Логарифмы константы ассоциации и стехиометрия комплексов изученных тиакаликс[4]аренов с анионами

lgK_а

Стехиометрия

Макроцикл

«хозяин»-«гость»

F^-

Cl^-

Br^-

I^-

CH₃CO_2-

H₂PO_4-

NO₃

7 (конус)

1:1

2.58

-^а

3.41

3.02

-^а

8 (частичный конус)

1:1

2.61

-^а

2.64

2.92

-^а

9 (1,3-альтернат)

1:1

1.88

-^а

2.90

3.20

-^а

^а Нет изменений в УФ-спектрах

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 8 2022

846

ВАВИЛОВА и др.

размеру фторид-иона, а два амидных NH протона,

расположенных ближе к макроциклическому осто-

1.2

ɤɨɧɭɫ

ву, недостаточны для эффективного связывания.

Изучение цитотоксичности. Заключительным

этапом исследования стало изучение цитотоксич-

0.8

ности полученных метациклофанов в МТТ-тесте.

0.6

Для тиакаликс[4]аренов 7 (конус), 8 (частичный

0.4

конус), 9 (1,3-альтернат), растворимых в ДМСО

(рис. 2), была определена способность ингиби-

0.2

ровать жизнеспособность и пролиферативную

активность клеток [26]. В качестве модели для

первичной оценки цитотоксичности макроциклов

Ʉɨɧɰɟɧɬɪɚɰɢɹ ɬɢɚɤɚɥɢɤɫ> @ɚɪɟɧɚ

ɦɤɝ ɦɥ

использовали клетки аденокарциномы легких че-

ловека А549 (ATCC).

1.2

ɱɚɫɬɢɱɧɵɣ ɤɨɧɭɫ

Установлено, что во всем диапазоне исследо-

ванных концентраций 2-50 мкг/мл для 7 (конус), 8

(частичный конус), 9 (1,3-альтернат) синтезиро-

0.8

ванные тиакаликс[4]арены не обладали значимой

0.6

способностью снижать жизнеспособность клеток

А549 (рис. 2).

0.4

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

0.2

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записывали на спек-

трометре Bruker Avance 400 (Швейцария) на ра-

Ʉɨɧɰɟɧɬɪɚɰɢɹ ɬɢɚɤɚɥɢɤɫ> @ɚɪɟɧɚ

ɦɤɝ ɦɥ

бочей частоте 400.0 и 100.0 МГц соответственно.

Химические сдвиги определяли относительно

сигналов остаточных протонов дейтерированного

1.2

растворителя (ДМСО-d₆). Концентрация анали-

ɚɥɶɬɟɪɧɚɬ

зируемых растворов составляла 10 мМ. ИК спек-

тры нарушенного полного внутреннего отражения

0.8

регистрировали на Фурье-спектрометре Spectrum

400 (Perkin Elmer): разрешение 1 см^-1, накопление

0.6

64 скана, время регистрации 16 с; в интервале вол-

0.4

новых чисел 400-4000 см^-1. Масс-спектры были

0.2

зафиксированы на масс-спектрометре MALDI-

TOF Dynamo Finnigan. В качестве матриц был ис-

пользован п-нитроанилин. Температуру плавления

веществ определяли на нагревательном столике

Ʉɨɧɰɟɧɬɪɚɰɢɹ ɬɢɚɤɚɥɢɤɫ> @ɚɪɟɧɚ

ɦɤɝ ɦɥ

«Boetius». Элементный анализ кристаллических

Рис. 2. Цитотоксичность макроциклов 7-9 при различ-

ных концентрациях (мкг/мл)

образцов выполняли на приборе Perkin Elmer 2400

Series II.

рифм константы ассоциации тиакаликс[4]арена 9

Соединения 4-6 были синтезированы в соот-

в конфигурации 1,3-альтернат с фторид-ионом

ветствии с описанной нами ранее методикой [24].

на порядок ниже по сравнению с логарифмами

констант ассоциации стереоизомеров конус-7 и ча-

Общая методика синтеза соединений 7-9. К

стичный конус-8 с н-Bu₄NF. По-видимому, псевдо-

раствору 0.40 г (0.30 ммоль) исходного соединения

полости, образованные фенилмочевинными фраг-

4-6 в сухом тетрагидрофуране прибавляли 0.26 мл

ментами, велики для связывания небольшого по

(2.4 ммоль) фенилизоцианата. Реакционную смесь

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 8 2022

ТИАКАЛИКС[4]АРЕНЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АМИДНЫЕ И ФЕНИЛМОЧЕВИННЫЕ ФР

АГМЕНТЫ

847

перемешивали при комнатной температуре в тече-

8.29 уш.т [1H, C(O)NH, J 5.3 Гц], 8.34 с [4H,

ние 24 ч. Затем растворитель удаляли на роторном

C(O)NH]. Спектр ЯМР ¹³C (DMSO-d₆), δ, м.д.:

испарителе, к полученному остатку добавляли

26.15, 26.27, 26.30, 28.96, 29.08, 29.12, 29.76, 29.84,

ацетонитрил. Образовавшийся при этом осадок

30.71, 30.75, 30.99, 33.75, 33.80, 33.85, 38.20, 38.56,

отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и

38.97, 39.06, 69.03, 72.67, 72.85, 117.57, 120.89,

сушили при пониженном давлении.

126.36, 126.79, 127.43, 127.96, 128.58, 133.55,

133.93, 134.30, 135.46, 140.56, 144.68, 145.41,

5,11,17,23-Тетра-трет-бутил-25,26,27,28-тет-

146.56, 155.19, 156.51, 157.58, 159.39, 166.79,

ракис{N-[6-(3-фенилуреидо)гексил]карбамоил-

167.39, 167.99. Масс-спектр (MALDI), m/z: 1845.48

метокси}-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арен

(7)

[M + Na]⁺. Найдено, %: C 65.61; H 7.61; N 8.97; S

(конус). Выход 0.40 г (74%), белый порошок,

7.12. C₁₀₀H₁₃₂N₁₂O₁₂S₄. Вычислено, %: C 65.91; H

т.пл. 114°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3315 (N-H), 1646

7.30; N 9.22; S 7.04.

[С(О)NH, амид I], 1545 [С(О)NH, амид II], 1266

[С(О)NH, амид III], 1093 (C_PhOCH₂). Спектр ЯМР

5,11,17,23-Тетра-трет-бутил-25,26,27,28-тет-

¹H (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.06 с [36H, (CH3)3C],

ракис{N-[6-(3-фенилуреидо)гексил]карбамоил-

1.21-1.31 м [16H, C(O)NHCH₂CH₂CH₂CH₂, C(O)

метокси}-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арен

(9)

NHCH₂CH₂CH₂CH₂], 1.34-1.43 м (8H, CH₂CH₂NH),

(1,3-альтернат). Выход 0.37 г (69%), белый поро-

1.43-1.51 м [8H, C(O)NHCH₂CH₂], 3.00-3.10 м

шок, т.пл. 118°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3312 (N-H),

(8H, CH₂CH₂NH), 3.12-3.22 м (8H, NHCH₂CH₂),

1646 [С(О)NH, амид I], 1542 [С(О)NH, амид II], 1263

4.77 с [8H, OCH₂C(O)], 6.09 уш.т [4H, C(O)NH, J

[С(О)NH, амид III], 1085 (C_PhOCH₂). Спектр ЯМР

5.3 Гц], 6.85 т (4H, Ar-H, ³J 7.2 Гц), 7.18 т (8H,

¹H (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.18 с [36H, (CH₃)₃C], 1.21-

Ar-H, ³J 7.7 Гц), 7.32-7.41 м (16H, Ar-H), 8.30-8.40

1.32 м [16H, C(O)NHCH₂CH₂CH₂CH₂, C(O)NH·

м [8H, C(O)NH]. Спектр ЯМР ¹³C (DMSO-d₆), δ,

CH₂CH₂CH₂CH₂], 1.36-1.50 м (16H, NHCH₂CH₂,

м.д.: 26.23, 26.30, 29.17, 29.80, 30.75, 33.91, 38.49,

CH₂CH₂NH), 3.00-3.12 м (16H, CH₂NH), 3.93 с [8H,

39.01, 73.84, 117.57, 120.90, 128.03, 128.62, 134.40,

OCH₂C(O)], 6.10 уш.т [4H, C(O)NH, J 5.3 Гц], 6.86

140.59, 146.52, 155.21, 157.74, 167.72. Масс-спектр

т (4H, Ar-H, ³J 7.3 Гц), 7.19 т (8H, Ar-H, ³J 7.8 Гц),

(MALDI), m/z: 1845.18 [M + Na]⁺, 1861.32 [M +

7.37 д (8H, Ar-H, ³J 7.8 Гц), 7.51 с (8H, Ar-H), 7.69

K]⁺. Найдено, %: C 66.03; H 7.46; N 9.57; S 6.87.

уш.т [4H, C(O)NH, J 5.3 Гц], 8.37 с [4H, C(O)NH].

C₁₀₀H₁₃₂N₁₂O₁₂S₄. Вычислено, %: C 65.91; H 7.30;

Спектр ЯМР ¹³C (DMSO-d₆), δ, м.д.: 26.15, 26.36,

N 9.22; S 7.04.

29.16, 29.80, 30.75, 33.88, 38.77, 38.98, 70.41, 117.56,

120.90, 127.48, 128.63, 132.06, 140.61, 146.28,

5,11,17,23-Тетра-трет-бутил-25,26,27,28-тет-

155.21, 156.52, 166.91. Масс-спектр (MALDI), m/z:

ракис{N-[6-(3-фенилуреидо)гексил]карбамоил-

1845.58 [M + Na]⁺. Найдено: C 65.44; H 7.69; N

метокси}-2,8,14,20-тетратиакаликс[4]арен

(8)

9.01; S 7.20. C₁₀₀H₁₃₂N₁₂O₁₂S₄. Вычислено, %: C

(частичный конус). Выход 0.35 г (64%), белый

65.91; H 7.30; N 9.22; S 7.04.

порошок, т.пл. 115°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3298

(N-H), 1646 [С(О)NH, амид I], 1545 [С(О)NH,

Определение

константы

ассоциации.

амид II], 1265 [С(О)NH, амид III], 1086 (C_PhOCH₂).

Спектры поглощения регистрировали на УФ спек-

Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d₆), δ, м.д.: 0.99 с [18H,

трометре «Shimadzu UV-3600». Использовались

(CH₃)₃C], 1.15-1.56 м [50H, (CH₃)₃C, C(O)NHCH₂·

кварцевые кюветы с длиной оптического пути

CH₂CH₂CH₂, C(O)NHCH₂CH₂CH₂CH₂], 2.99-3.11

10 мм. Абсорбционные свойства соединений 7-9

м (12H, CH₂NH), 3.13-3.24 м (4H, CH₂NH), 4.12 д

были изучены в растворах ДМСО (C 2.5×10^-5 М).

[2H, OCH₂C(O), ²J 13.5 Гц], 4.48 с [2H, OCH₂C(O)],

Эффективность связывания анионов оценивалась

4.57 с [2H, OCH₂C(O)], 4.86 д [2H, OCH₂C(O), ²J

путем добавления 200-кратного избытка галоге-

13.5 Гц], 6.09 уш.т [4H, C(O)NH, J 5.3 Гц], 6.86 т

нида тетрабутиламмония в ДМСО. Концентрация

(4H, Ar-H, ³J 7.2 Гц), 6.99 д (2H, Ar-H, ⁴J 2.5 Гц),

соли тетрабутиламмония во время титрова-

7.18 т (8H, Ar-H, ³J 7.7 Гц), 7.36 д (8H, Ar-H, ³J

ния варьировалась от 2.5×10^-5 М до 7.5×10^-3 М.

7.9 Гц), 7.59 с (2H, Ar-H), 7.62 д (2H, Ar-H, ⁴J 2.5 Гц),

Эксперимент проводили при 25°С. Расчет величин

7.70 с (2H, Ar-H), 8.20 уш.т [3H, C(O)NH, J 5.3 Гц],

констант устойчивости проводили по изменению

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 8 2022

848

ВАВИЛОВА и др.

интенсивности максимума поглощения длины

тетрабутиламмония н-Bu₄NX (X =F^-, Cl^-, Br^-, I^-,

волны, имеющей наибольший гиперхромный эф-

СН₃СО_2-, Н₂РО_4-, NO_3-) была изучена методом

фект при комплексообразовании, и по изменению

УФ-спектроскопии. Установлено, что изученные

отношения интенсивностей двух длин волн, имею-

макроциклы образуют комплексы с фторид-, аце-

щих максимальный гипо- и гиперхромный эффек-

тат- и дигидрофосфат-анионами со стехиометри-

ты при комплексообразовании. Результаты были

ей 1:1. В МТТ-тесте установлено, что синтезиро-

обработаны с использованием BindFit в предполо-

ванные в работе тиакаликс[4]арены не токсичны в

жении к модели связывания 1:1.

изученном диапазоне концентраций (2-50 мкг/мл)

по отношению к модельным линиям клеток адено-

Изучение цитотоксичности. Клетки A549

карциномы легкого. Таким образом, полученные

культивировали в среде DMEM с добавлением

соединения обладают значительной биосовмести-

10% фетальной сыворотки и по 100 ед/мл пени-

мостью и могут быть использованы в разработке

циллина, стрептомицина и канамицина во влаж-

нового поколения лекарственных и диагностиче-

ной атмосфере с 5% СО₂ при 37°С. Клетки засе-

ских средств.

вали в 96-луночные планшеты в концентрации

7 тысяч клеток/лунку. Через 24 ч культивирова-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

ния удалили среду из лунок и заменили свежей с

Работа выполнена за счет средств Программы

добавлением исследуемых веществ. Объем куль-

стратегического академического лидерства Ка-

туральной среды в лунках составлял 100 мкл.

занского (Приволжского) федерального универси-

Спустя 24 ч инкубирования клеток в присутствии

тета («Приоритет-2030»).

веществ среду в лунках заменили на свежую, со-

держащую тетразолиевый краситель 3-(4,5-диме-

Регистрация ЯМР и масс-спектров проводилась

тилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-тетразолиум бромид

за счет средств Программы стратегического акаде-

(МТТ), который восстанавливается митохондри-

мического лидерства Казанского (Приволжского)

альными дегидрогеназами клеток в формазан.

федерального университета («Приоритет-2030»).

Концентрация МТТ в лунках составила 0.5 мг/мл.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Инкубировали клетки с МТТ 2 ч при температу-

ре 37°С в атмосфере 5% СО₂. Далее аспириро-

Вавилова Алена Артёмовна, ORCID: https://

вали среду из лунок и вносили туда по 100 мкл

orcid.org/0000-0001-8874-735X

ДМСО для растворения формазана, после чего

Шиабиев Игорь Эдуардович, ORCID: https://

инкубировали при 37°C в течение 15 мин в тем-

orcid.org/0000-0003-4950-8078

ноте. Измерили при помощи планшетного ридера

(BioRad xMarkTM MicroplateSpectrophotometer,

Падня Павел Леонидович, ORCID: https://

США) оптическую плотность раствора формазана

orcid.org/0000-0002-1924-8028

в лунках при длине волны 570 нм. Провели три се-

Зеленихин Павел Валерьевич, ORCID: https://

рии экспериментов с не менее чем 8 повторностя-

orcid.org/0000-0003-1971-1745

ми для каждого варианта в серии.

Субакаева Евгения Владимировна, ORCID:

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

https://orcid.org/0000-0001-8062-3248

Синтезированы производные п-трет-бутил-

Стойков Иван Иванович, ORCID: https://

тиакаликс[4]арена, содержащие амидные и фе-

orcid.org/0000-0002-3019-7866

нилмочевинные фрагменты в трех конфигура-

циях (конус, частичный конус и 1,3-альтернат).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Структура синтезированных макроциклов была

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

полностью подтверждена и охарактеризова-

тересов.

на комплексом физических методов: ЯМР ¹H и

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

¹³С, ИК спектроскопией и масс-спектрометрией.

Комплексообразующая способность синтезиро-

1. Wu X., Howe E.N.W., Gale P.A. Acc. Chem. Res. 2018,

ванных макроциклов по отношению к ряду солей

51, 1870-1879. doi 10.1021/acs.accounts.8b00264

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 8 2022

ТИАКАЛИКС[4]АРЕНЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АМИДНЫЕ И ФЕНИЛМОЧЕВИННЫЕ ФР

АГМЕНТЫ

849

2. Cai X.J., Li Z., Chen W.H. Mini Rev. Org. Chem. 2018,

J. Gen. Chem. 2018, 88, 2328-2334.] doi 10.1134/

15, 148-156. doi 10.2174/1570193X14666171114115

S1070363218110130

629

15. Stoikov I.I., Yantemirova A.A., Nosov R.V., Rizva-

3. Bickerton L.E., Sterling A.J., Beer P.D., Duarte F.,

nov I.Kh., Julmetov A.R., Klochkov V.V., Antipin I.S.,

Langton M.J. Chem. Sci. 2020, 11, 4722-4729. doi

Konovalov A.I., Zharov I. Org. Biomol. Chem. 2011, 9,

10.1039/d0sc01467b

3225-3234. doi 10.1039/c0ob01251c

4. Gale P.A., Davis J.T., Quesada R. Chem. Soc. Rev.

16. Vavilova A.A., Stoikov I.I. Beilstein J. Org. Chem.

2017, 46, 2497-2519. doi 10.1039/c7cs00159b

2017, 13, 1940-1949. doi 10.3762/bjoc.13.188

5. Martinez-Manez R., Sancenon F. Chem. Rev. 2003,

17. Mackova M., Miksatko J., Budka J., Eigner V., Curino-

103, 4419-4476. doi 10.1021/cr010421e

va P., Lhoták P. New J. Chem. 2015, 39, 1382-1389.

6. Li H., Salomon J.J., Sheppard D.N., Mall M.A.,

doi 10.1039/C4NJ01956C

Galietta L.J. Curr. Opin. Pharmacol. 2017, 34, 91-97.

18. Rahman S., Tomiyasu H., Kawazoe H., Zhao J.L.,

doi 10.1016/j.coph.2017.10.002

Cong H., Ni X.-L., Zeng X., Elsegood M.R.J., War-

7. Li H., Valkenier H., Thorne A.G., Dias C.M., Coo-

wick T.G., Teat S.J., Redshaw C., Georghiou P.E.,

per J.A., Kieffer M., Busschaert N., Gale P.A., Shep-

Yamato T. New J. Chem. 2016, 40, 9245-9251. doi

pard D.N, Davis A.P. Chem. Sci. 2019, 10, 9663-9672.

10.1039/C6NJ00923A

doi 10.1039/C9SC04242C

19. Yakimova L., Padnya P., Tereshina D., Kunafina A.,

8. Mungalpara D., Kelm H., Valkonen A., Rissanen K.,

Nugmanova A., Osin Y., Evtugyn V., Stoikov I. J. Mol.

Keller S., Kubik S. Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 102-

Liq. 2019, 279, 9-17. doi 10.1016/j.molliq.2019.01.099

113. doi 10.1039/C6OB02172G

20. Vavilova A.A., Padnya P.L., Mukhametzyanov T.A.,

9. Mishra A.K., Mukhopadhyay A., Moorthy J.N.

Buzyurov A.V., Usachev K.S., Islamov D.R., Zigan-

Tetrahedron.

2017,

73,

2210-2216. doi

10.1016/

shin M.A., Boldyrev A.E., Stoikov I.I. Nanomaterials.

j.tet.2017.02.052

2020, 10, 2505. doi 10.3390/nano10122505

10. Satta Y., Nishiyabu R., James T.D., Kubo Y. Tetrahedron.

21. Yakimova L., Vavilova A., Shibaeva K., Sultanaev V.,

2017, 73, 2053-2061. doi 10.1016/j.tet.2017.02.050

Mukhametzyanov T., Stoikov I. Colloids Surf. A:

11. Shang X., Ren K., Li J., Li W., Fu J., Zhang X., Zhang J.

Physicochem. Eng. Asp.

2021,

611,

125897. doi

Inorg. Chim. Acta. 2017, 456, 199-206. doi 10.1016/

10.1016/j.colsurfa.2020.125897

j.ica.2016.10.046

22. Gilday L.C., Robinson S.W., Barendt T.A., Lang-

12. Qi Q., Lin R., Chen X., Li S. Sens. Actuators B. 2016,

ton M.J., Mullaney B.R., Beer P.D. Chem. Rev. 2015,

222, 551-555. doi 10.1016/j.snb.2015.08.102

115, 7118-7195. doi 10.1021/cr500674c

13. Вавилова А.А., Горбачук В.В., Шурпик Д.Н., Пад-

23. Molina P., Zapata F. Caballero A. Chem. Rev. 2017,

ня П.Л., Герасимов А.В., Мостовая О.А., Стой-

117, 9907-9972. doi 10.1021/acs.chemrev.6b00814

ков И.И. Изв. АН. Сер. хим. 2019, 68, 2098-2104.

24. Mostovaya O.A., Padnya P.L., Shurpik D.N., Shia-

[Vavilova A.A., Gorbachuk V.V., Shurpik D.N., Pad-

biev I.E., Stoikov I.I. J. Mol. Liq. 2021, 327, 114806.

nya P.L., Gerasimov A.V., Mostovaya O.A., Stoikov I.I.

doi 10.1016/j.molliq.2020.114806

Russ. Chem. Bull. 2019, 68, 2098-2104.] doi 10.1007/

s11172-019-2672-3

25. Hibbert D. B., Thordarson P. Chem. Commun. 2016,

52, 12792-12805. doi 10.1039/C6CC03888C

14. Падня П.Л., Потрекеева О.С., Баярашов Е.Е., Стой-

ков И.И. ЖОХ. 2018, 88, 1851-1857. [Padnya P.L.,

26. Mosmann T. J. Immunol. Meth. 1983, 65, 55-63. doi

Potrekeeva O.S., Bayarashov E.E., Stoikov I.I. Russ.

10.1016/0022-1759(83)90303-4

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 8 2022