ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 9, с. 965-974

УДК 547.831.3

СИНТЕЗ И АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ АКТИВНОСТЬ

НОВЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ

4Н-ПИРРОЛО[3,2,1-ij]ХИНОЛИН-2-ОНОВ

М. А. Пантелеев^с, Х. С. Шихалиевa, *

^а ФГБОУ ВО «Воронежский государственный университет», Россия, 394018 Воронеж, Университетская пл., 1

^b ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии

и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Россия, 117997 Москва, ул. Саморы Машела, 1

^c ФГБУН «Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии» РАН,

Россия, 109029 Москва, ул. Средняя Калитниковская, 30

*e-mail: shikh1961@yandex.ru

Поступила в редакцию 18.11.2021 г.

После доработки 13.12.2021 г.

Принята к публикации 18.12.2021 г.

Установлено, что восстановление 4,4,6-триметил-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-дионов водным рас-

твором гидразингидрата протекает селективно с участием β-карбонильной группы и приводит к соответ-

ствующим 4,4,6-триметил-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-онам в течение нескольких часов. Конденсация

последних с альдегидами и ацетоном идет с образованием новых 1-[(гет)арилиден]- и 1-(пропан-2-или-

ден)-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-онов с выходами 59-78%. Взаимодействием 4H-пирроло[3,2,1-ij]-

хинолин-2-онов с диметилацеталем N,N-диметилформамида и последующим переаминированием пер-

вичными аминами синтезированы 1-{[(гет)ариламино]метилен}-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-оны с

выходами 65-83%. Антикоагулянтную активность полученных соединений изучали с помощью модель-

ного теста ингибирования активности в отношении факторов свертывания крови Xa и XIa.

Ключевые слова: 4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-он, реакция Вольфа-Кижнера, антикоагулянтная

активность, факторы Xa и XIa

DOI: 10.31857/S0514749222090051, EDN: JLPMHH

ВВЕДЕНИЕ

Недавно нами сообщалось, что среди про-

изводных

4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-онов

Органические соединения, имеющие в своей

выявлены соединения, которые демонстриру-

структуре пирроло[3,2,1-ij]хинолиновый фраг-

ют ингибирующую активность в отношении

мент, зачастую обладают высокой биологической

факторов свертывания крови Xa и XIa [14-18].

активностью. Так, например, в ряду производных

Таким образом, поиск новых ингибиторов фак-

пирроло[3,2,1-ij]хинолинов найдены соединения,

торов свертывания крови в ряду производных

проявляющие антибактериальные [1-4] и проти-

4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-онов представля-

воопухолевые свойства [5], диуретики [6-7], инги-

ет значительный интерес. Направленный синтез

биторы альдостероновой синтетазы [8], агонисты

разнообразно замещенных 4Н-пирроло[3,2,1-ij]-

и антагонисты мелатониновых рецепторов [9], ве-

хинолин-2-онов открывает широкие возможно-

щества, перспективные для лечения лимфомы че-

сти функциональной диверсификации данной ма-

ловека [10], диабета [11], астмы [12], эпилепсии и

трицы, что может оказать существенное влияние

ожирения [13].

на вид и эффективность физиологического дей-

965

966

НОВИЧИХИНА и др.

ствия синтезированных соединений на их осно-

Нами было установлено, что, как и в случае из-

ве.

атинов, для 4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-ди-

онов данная реакция протекает селективно с уча-

Таким образом, целью настоящей работы яв-

лялся синтез и in vitro биоскрининг ингибирую-

стием β-карбонила, не затрагивая амидную карбо-

щей активности в отношении факторов свертыва-

нильную группу гетероцикла. Процесс проводили

ния крови Xa и XIa функционально замещенных

кипячением

4,4,6-триметил-4Н-пирроло[3,2,1-ij]-

4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-онов, содержащих

хинолин-1,2-дионов (ПХД) 1a-d с водным рас-

заместители в положении 1 данной гетероцикли-

твором гидразингидрата в течение 2 ч, в резуль-

ческой системы.

тате чего с выходами 67-82% были получены

4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-оны 2a-d (схема 1).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Для целенаправленного синтеза 4H-пирроло-

Полученные соединения представляют собой

[3,2,1-ij]хинолин-2-оновой матрицы используют

белые или бледно-желтые вещества, хорошо рас-

синтетические процедуры, заключающиеся в цик-

творимые в хлороформе, ацетоне, изопропиловом

лизации N-замещенных и 8-замещенных хиноли-

спирте, N,N-диметилформамиде. В спектрах ЯМР

нов в целевые 4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-оны

¹Н продуктов 2a-d по сравнению с исходными

[19-26]. Одним из наиболее применяемых спо-

ПХД 1a-d наблюдается появление сигналов про-

собов получения данных систем служит реак-

тонов метиленовой группы в виде синглета в об-

ция внутримолекулярного алкилирования по

ласти ~ 3.43-3.45 м.д. В спектрах ЯМР ¹³С соеди-

Фриделю-Крафтсу галогенацетил производных

нений 2b, d зафиксировано исчезновение сигнала

хинолина. Так, известен синтез 1,2,5,6-тетраги-

β-карбонильной группы при 160 м.д. и появление

дро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-она в ходе цик-

сигнала СН₂ группы при 56 м.д.

лизации 1-(хлорацетил)-1,2,3,4-тетрагидрохиноли-

Структурные особенности синтезированных

на в присутствии хлорида алюминия в о-дихлор-

4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-онов, в частности,

бензоле [21-22]. Однако, в нашем случае исполь-

наличие метиленактивной группы, позволяют вво-

зование данного подхода может усложняться тем,

дить их в хорошо известные реакции конденсации

что в таких условиях 1-(галогенацетил)-2,2,4-три-

с различными карбонильными соединениями по

метил-1,2-дигидрохинолин параллельно будет

вступать в реакцию алкилирования Фриделя-

аналогии с работами [27-29, 31-34], получая но-

Крафтса в положении С⁴ 1,2-дигидрохинолина.

вые 1-замещенные производные данных систем.

В то же время, селективное восстановление

Нами на основании этого опыта изучено взаи-

4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-дионов водным

модействие

4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-онов

раствором гидразингидрата представляет собой

2a-c с ароматическими и гетероциклическими

удобный одностадийный метод синтеза 4Н-пир-

альдегидами, а также ацетоном. Взаимодействия

роло[3,2,1-ij]хинолин-2-онов. При использовании

проводили при кипячении реагентов в среде эти-

такой процедуры ранее были получены произво-

лового спирта в присутствии пиперидина в каче-

дные индолин-2-она и его N-алкилированных ана-

стве основного катализатора. В результате в тече-

логов [27-30].

ние 2-5 ч нагревания после стандартных препа-

Схема 1

R¹

NH₂NH₂ÂH2O

67 82%

1a-d

2a-d

1a-d, 2a-d, R¹ = H (a), R¹ = CH₃ (b), R¹ = CH₃O (c), R¹ = C₂H₅ (d).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 9 2022

СИНТЕЗ И АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ АКТИВНОСТЬ

967

Схема 2

R¹

EtOH,

1 2 dUops pipeU.

R²

R³

59 78%

2a-d

4a-g

2a-c, R¹ = H (a), R¹ = CH₃ (b), R1 = CH₃O (c); 3a-f, R² = H, R³ ɢɧɞɨɥɢɧ ɢɥ a),

R² = H, R³ ɬɢɨɮɟɧ ɢɥ b); R² = H, R³ ɩɢɪɢɞɢɧ ɢɥ c), R² = H, R³

&+₃O)₂ &₆H₃ (d),

R² = H, R³

%U &₆H₄ (e), R² = R³ = CH₃ (f); 4a-g, R¹ = R² = H, R³ ɢɧɞɨɥɢɧ ɢɥ a),

R¹ = CH₃, R² = H, R³ ɬɢɨɮɟɧ ɢɥ b), R³ ɩɢɪɢɞɢɧ ɢɥ c), R³

&+₃O)₂ &₆H₃ (d),

R³

%U &₆H₄ (e), R¹ = R² = R³ = CH₃ (f), R¹ = CH₃O, R² = R³ = CH₃ (g).

ративных процедур были получены с хорошими

Установлено, что реакция протекает неселек-

выходами (59-78%) 1-[(гет)арилиден]- и 1-(про-

тивно, и приводит к образованию продуктов пере-

пан-2-илиден)-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-

аминирования 5а-f, большинство из которых были

оны 4a-g (схема 2). Полученные соединения 4a-g

выделены согласно данным ВЭЖХ МС и ЯМР ¹Н

представляют собой ярко окрашенные порошки

спектроскопии в виде смеси Z/E изомеров. Так, в

красного и оранжевого цвета.

спектрах ЯМР ¹Н соединений 5a-f, наряду с сиг-

налами, характерными для пирролохинолин-2-

Строение соединений 4a-g подтверждено дан-

онов, появляются дополнительные сигналы остат-

ными ЯМР ¹Н спектроскопии. В спектрах продук-

ка соответствующих аминов в области ароматики,

тов 4a-e отсутствуют сигналы метиленовой груп-

синглет илиденового протона при 7.2-7.3 м.д. и

пы в области ~ 3.4 м.д. и зафиксировано появление

дублет NH-группы в диапазоне 9-11 м.д. Исходя

синглета протона при илиденовой связи С=СН в

из очевидного факта о возможности стабилизации

области 7.58-8.15 м.д., а также все сигналы до-

Z-изомера в результате образования внутримолеку-

полнительных ароматических протонов при 7.1-

лярной водородной связи между NH-фрагментом

8.8 м.д. В случае соединений 4f-g вместо сигналов

енамина и циклической карбонильной группой

метиленовой группы исходных соединений на-

пирролохинолин-2-она, при отнесении сигналов

блюдается появление дополнительных синглетов

к соответствующим изомерам мы предположили,

при 2.27-2.29 м.д., соответствующих двум метиль-

что Z-изомер образуется в виде мажорного продук-

ным группам при кратной связи.

та. В зависимости от заместителей соотношение

Одним из широко используемых реагентов для

Z/E изомеров варьируется от 3:1 до 6:1.

построения гетероциклических систем является

Для полученной серии соединений 4a-g и 5a-f

диметилацеталь N,N-диметилформамида (ДМА-

осуществлен первичный скрининг in vitro с целью

ДМФА), который представляет собой источник

выявления соединений лидеров и определения их

одноуглеродного синтона. Нами это было исполь-

относительной ингибирующей активности в отно-

зовано в реакции пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-

шении факторов свертывания крови Xa и XIa. Как

онов с ДМА-ДМФА. При этом установлено, что

оказалось и вопреки нашим ожиданиям большин-

при кипячении реагентов в о-ксилоле с легкостью

ство исследуемых веществ не проявляет антикоа-

образуются диметиламинометиленпроизводные,

гулянтной активности, и только соединения 4a и

которые легко переаминируются первичными

5b являются умеренными ингибиторами фактора

аминами с образованием 1-{[(гет)ариламино]ме-

Xa (см. таблицу).

тилен}-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-онов 5a-f.

Реакции с аминами проводили при кипячении реа-

На основе полученных данных предполагаются

гентов в о-ксилоле в присутствии уксусной кисло-

дальнейшие исследования в рамках рационально-

ты в качестве катализатора (схема 3).

го молекулярного дизайна эффективных антикоа-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 9 2022

968

НОВИЧИХИНА и др.

Схема 3

R¹

1. ȾɆȺ ȾɆɎȺ

2. R²

NH₂

65 83%

R²

5a-f

2b-c, R¹ = CH₃ (b), R¹ = CH₃O (c); 5a-f, R¹ = Me, R² ɛɟɧɡɢɦɢɞɚɡɨɥ ɢɥ a ɩɢɪɢɞɢɧ ɢɥ b),

0H2 &₆H₄ (c

0H2 &₆H₄ (d

>& 2 &+₃@ &₆H₄ (e), R¹ = MeO, R² = CH₂C₆H₅ (f).

гулянтов свертывания крови класса производных

EC-C18 (4.6×50 мм, 2.7 мкм), термостат 28°С, ио-

пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-онов.

низация электрораспылением (капилляр - 3.5 кВ;

фрагментор +191 В; OctRF +66 В-положительная

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

полярность). Температуры плавления определены

Спектры ЯМР зарегистрированы на спетро-

на приборе Stuart SMP30. Контроль за индивиду-

метрах Bruker DRX-500 и Agilent MR 400+ (500

альностью реагентов и полученных веществ, а так-

и 400 МГц для ¹Н, и 125 и 101 МГц для ¹³С) в

же за ходом реакции осуществляли методом ТСХ

ДМСО-d₆. В качестве внутреннего стандарта ис-

на пластинах Merck TLC Silica gel 60 F₂₅₄ в систе-

пользованы сигналы протонов ТМС. Анализ мето-

ме CHCl₃-MeОН, 10:1 (проявление хроматограмм

дом ВЭЖХ-МС проведен на жидкостном хрома-

в УФ свете и парах иода). Исходные соединения

тографе Agilent Infinity 1260 с масс-селективным

1a-d получены по методике [35]. Все соединения

детектором Agilent 6230 TOF. Условия разделе-

были синтезированы из коммерчески доступных

ния: подвижная фаза 0.1% муравьиная кислота в

реагентов (Acros Organics, ВЕКТОН).

MeCN (элюент А)/0.1% муравьиная кислота в воде

(элюент В), градиент 0-100%: А, 3.5 мин, 50%; А,

Для исследования ингибирования факторов

1.5 мин, 50-100%; В, 3.5 мин, 50%; В, 1.5 мин,

свертывания Ха и XIa различными соединениями

50-0%; поток 0.4 мл/мин, колонка-Poroshell 120

измеряли кинетику гидролиза специфичных по от-

Активность факторов Xa и XIa в присутствии полученных соединений 4a, b, d, e и 5a-c, e, f по отношению к актив-

ности в их отсутствие, %

Соединение

Фактор Xa

Фактор XIa

49±2

96±5

85±4

105±6

80±5

89±2

83±4

96±5

83±1

116±9

57±3

91±6

98±4

101±4

87±6

128±13

71±2

85±4

Ривароксабан

6±1

92±5

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 9 2022

СИНТЕЗ И АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ АКТИВНОСТЬ

969

ношению к каждому их этих ферментов субстра-

Выход 1.60 г (75%), белый порошок, т.пл. 117-

тов в присутствии тестируемых веществ. В случае

119°C. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆),

фактора Xa использвали специфичный низкомоле-

δ, м.д.: 1.55 с [6Н, 4-(СH₃)₂], 1.93 неразр.д (3Н,

кулярный хромогенный субстрат S2765 (Z-D-Arg-

6-СH₃, J 1.2 Гц), 3.41 c (2H, CH₂), 5.29 неразр.д

Gly-Arg-pNA·2HCl, Chromogenix, Instrumentation

(1H, H-5, J 1.2 Гц), 6.82 д.д (1H, H-9, J 7.3, 1.2 Гц),

Laboratory Company, Lexington, MA 02421, USA), а

6.85 д.д (1H, H-9, J 7.2, 1.1 Гц), 7.03 т (1H, H-8, J

для фактора XIa субстрат S2366 (pyroGlu-Pro-Arg-

7.5 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 214.1232 [М +

pNA·HCl, Chromogenix, Instrumentation Laboratory

Н]⁺. C₁₄H₁₅NO. М + Н 214.1227.

Company, Lexington, MA 02421, USA).

4,4,6,8-Тетраметил-4H-пирроло[3,2,1-ij]хи-

В лунки 96-луночного планшета вносили бу-

нолин-2-он (2b). Получен из 2.41 г соединения

фер, содержащий 140 mМ NaCl, 20 mM HEPES,

1b. Выход 1.52 г (67%), белый порошок, т.пл. 107-

0.1% ПЭГ (6000), рН 8.0, добавляли фактор Ха (ко-

109°C. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆), δ,

нечная концентрация - 2.5 нМ) или XIa (конечная

м.д.: 1.58 с [6Н, 4-(СH₃)₂], 1.95 c (3Н, 6-СH₃), 2.24

концентрация 0.8 нМ), субстрат S2765 (конечная

c (3Н, 8-СH₃), 3.44 c (2H, CH₂), 5.32 c (1H, H-5),

концентрация - 200 мкМ) или S2366 (конечная

6.87 c (1H, H-7), 6.88 c (1H, H-9). Спектр ЯМР ¹³С

концентрация - 200 мкМ) соответственно, а так-

(125 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 16.9, 20.9, 27.2, 36.4,

же ингибиторы в концентрации 30 мкМ, ДМСО

56.1, 117.9, 121.2, 121.7, 124.1, 124.8, 130.1, 130.5,

не более 2%. С помощью микропланшетного ри-

138.0, 174.6. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 228.1379

дера THERMOmax Microplate Reader (Molecular

[М + Н]⁺. C₁₅H₁₇NO. М + Н 228.1384.

Devices Corporation, Sunnyvale, California) была

измерена кинетика образования п-нитроанилина

8-Метокси-4,4,6-триметил-4H-пирроло-

(pNA) по поглощению конечным раствором света

[3,2,1-ij]хинолин-2-он (2c). Получен из 2.57 г со-

с длиной волны 405 нм. Начальная скорость рас-

единения 1с. Выход 1.99 г (82%), бежевые кристал-

щепления субстрата была определена по началь-

лы, т.пл. 112-115°C. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц,

ному наклону кривой образования pNA. Скорость

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.54 с [6Н, 4-(СH₃)₂], 1.97 c (3Н,

расщепления субстрата ферментом в присутствии

6-СH₃), 3.44 c (2H, CH₂), 3.73 с (3H, CH₃O), 5.32 c

ингибитора была нормирована на скорость расще-

(1H, H-5), 6.89 c (1H, H-7), 7.06 c (1H, H-9). Масс-

пления в отсутствие ингибитора. Полученные зна-

спектр, m/z (I_отн, %): 244.1336 [М + Н]⁺. C₁₅H₁₇NO₂.

чения приведены в таблице. Обработка результатов

М + Н 244.1333.

осуществлялась с помощью программ GraphPad

8-Этил-4,4,6-триметил-4H-пирроло[3,2,1-ij]-

Prism (GraphPad, 2365 Northside Dr, San Diego, CA

хинолин-2-он (2d). Получен из 2.55 г соединения

92108, USA) и OriginPro 8 (OriginLab Corporation,

1d. Выход 0.1.88 г (78%), бежевый порошок, т.пл.

One Roundhouse Plaza, Suite 303 Northampton, MA

135-137°C. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆),

01060 USA).

δ, м.д.: 1.13 т (3Н, CH₂CH₃, J 7.6 Гц), 1.56 с [6Н,

8-R¹-4,4,6-Триметил-4H-пирроло[3,2,1-ij]хи-

4-(СH₃)₂], 1.94 неразр.д (3Н, 6-СH₃, J 1.2 Гц), 2.51

нолин-2-оны 2а-d (общая методика). К 10 ммоль

к (2H, CH₂CH₃, J 7.7 Гц), 3.43 c (2H, CH₂), 5.30

8-R¹-4,4,6-тетраметил-4H-пирроло[3,2,1-ij]хино-

неразр.д (1H, H-5, J 1.2 Гц), 6.84 c (1H, H-7), 6.89 c

лин-1,2-диона прибавляли 10 мл гидразингидрата

(1H, H-9). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, ДМСО-d₆),

(64%) и кипятили при 115°С в течение 1-3 ч. По

δ, м.д.: 16.7, 17.4, 27.6, 28.7, 36.8, 56.5, 118.3, 120.6,

завершении реакции, реакционную массу охла-

122.1, 123.4, 125.3, 130.5, 137.7, 138.6, 175.1. Масс-

ждали и избыточное количество гидразингидра-

спектр, m/z (I_отн, %): 242.1544 [М + Н]⁺. C₁₆H₁₉NO.

та концентрировали при пониженном давлении.

М + Н 242.1540.

После чего, к реакционной массе добавляли хо-

лодную воду. Выпавший осадок отфильтровыва-

8-R¹-1-(R²,R³-Илиден)-4,4,6-триметил-4H-

ли, промывали водой, высушивали и перекристал-

пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-оны 4a-g (общая ме-

лизовывали из смеси гексан-этилацетат (4:1).

тодика). К раствору 2.4 ммоль 4H-пирроло[3,2,1-

4,4,6-Триметил-4H-пирроло[3,2,1-ij]хино-

ij]хинолин-2-она в этиловом спирте добавляли

лин-2-он (2a). Получен из 2.27 г соединения 1a.

2.4 ммоль альдегида или кетона, каталитическое-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 9 2022

970

НОВИЧИХИНА и др.

количество пиперидина и кипятили в течение 2-

с (3Н, 8-СH₃), 3.869 с (3H, CH₃O), 3.873 с (3H,

5 ч. По окончании реакции, реакционную смесь

CH₃O), 5.41 неразр.д (1H, H-5, J 1.5 Гц), 6.69-6.72

охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали,

м (1Н, Ar), 6.70 с (1H, Ar), 6.90 c (1Н, Ar), 7.17 с

высушивали. Полученные продукты перекристал-

(1H, Ar), 7.64 с (1H, С=CH), 7.66 д.д (1H, Ar, J 6.5,

лизовывали из изопропилового спирта.

2.7 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 376.1905 [М +

Н]⁺. C₂₄H₂₅NO₃. М + Н 376.1908.

1-[(1H-Индол-3-ил)метилен]-4,4,6-триметил-

4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-он (4a). Получен

1-(3-Бромобензилиден)-4,4,6,8-тетраметил-

из 0.51 г соединения 2a. Выход 0.53 г (65%), жел-

4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-он (4e). Получен

тый порошок, т.пл. 234-236°C. Спектр ЯМР ¹Н

из 0.54 г соединения 2b. Выход 0.69 г (73%), крас-

(500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.71 с [6Н, 4-(СH₃)₂],

ный порошок, т.пл. 120-122°C. Спектр ЯМР ¹Н

2.0 неразр.д (3Н, 6-СH₃, J 1.3 Гц), 5.41 неразр.д

(500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.63 с [6Н, 4-(СH₃)₂],

(1H, H-5, J 1.5 Гц), 6.95 т (1H, Н-8, J 7.5 Гц), 6.99

1.97 неразр.д (3Н, 6-СH₃, J 1.3 Гц), 2.17 с (3Н,

неразр.д.д (1H, Ar, J 6.7 Гц), 7.24-7.26 м (2Н, Ar),

8-СH₃), 5.43 неразр.д (1H, H-5, J 1.5 Гц), 6.95 с (1H,

7.52-7.55 м (1Н, Ar), 7.72 д.д (1Н, Ar, J 7.4, 1.1 Гц),

Ar), 7.08 c (1Н, Ar), 7.50 т (1H, Ar, J 7.9 Гц), 7.58 c

8.15 с (1Н, С=CH), 8.16-8.19 м (1Н, Ar), 9.44 д (1Н,

(1Н, С=CH), 7.68-7.70 м (1Н, Ar), 7.71 д (1Н, Ar, J

Н_индол, J 2.9 Гц), 12.1 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z

7.8 Гц), 7.88 с (1Н, Ar). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

(I_отн, %): 341.1645 [М + Н]⁺. C₂₃H₂₀N₂O. М + Н

394.0806 [М + Н]⁺. C₂₂H₂₀BrNO. М + Н 394.0802.

341.1649.

4,4,6,8-Тетраметил-1-(пропан-2-илиден)-4H-

4,4,6,8-Тетраметил-1-(тиофен-2-илметилен)-

пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-он (4f). Получен из

4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-он (4b). Получен

0.54 г соединения 2b. Выход 0.50 г (78%), жел-

из 0.54 г соединения 2b. Выход 0.58 г (75%), оран-

тый порошок, т.пл. 182-184°C. Спектр ЯМР ¹Н

жевый порошок, т.пл. 200-202°C. Спектр ЯМР ¹Н

(500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.62 с [6Н, 4-(СH₃)₂],

(500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.63 с [6Н, 4-(СH₃)₂],

1.98 с (3Н, 6-СH₃), 2.17 с (3Н, 8-СH₃), 2.27 с (3Н,

1.99 неразр.д (3Н, 6-СH₃, J 1.4 Гц), 2.33 с (3Н,

2СH₃), 5.41 с (1H, H-5), 6.91 с (1H), 7.04 c (1Н,

8-СH₃), 5.43 неразр.д (1H, H-5, J 1.5 Гц), 6.99

Ar). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 268.1895 [М + Н]⁺.

с (1H, Ar), 7.32 д.д (1H, Ar, J 5.1, 3.7 Гц), 7.78 с

C₁₈H₂₁NO. М + Н 268.1897.

(1Н, С=CH), 7.81-7.82 м (2Н, Ar), 8.00 д (1Н, Ar, J

8-Метокси-4,4,6-триметил-1-(пропан-2-или-

5.0 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 322.1264 [М +

ден)-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-он (4g). По-

Н]⁺. C₂₀H₁₉NOS. М + Н 322.1261.

лучен из 0.58 г соединения 2с. Выход 0.48 г (71%),

4,4,6,8-Тетраметил-1-(пиридин-3-илмети-

желтый порошок, т.пл. 163-165°C. Спектр ЯМР ¹Н

лен)-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-он (4c). По-

(500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.60 с [6Н, 4-(СH₃)₂],

лучен из 0.54 г соединения 2b. Выход 0.45 г (59%),

1.97 c (3Н, 6-СH₃), 2.29 с (3Н, 2СH₃), 3.75 c (3H,

оранжевый порошок, т.пл.

136-138°C. Спектр

CH₃O), 5.40 c (1H, H-5), 6.65 неразр.д (1H, H-7, J

ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.63 с [6Н,

1.95 Гц), 6.93 неразр.д (1H, H-9, J 1.9 Гц). Спектр

4-(СH₃)₂], 1.98 с (3Н, 6-СH₃), 2.31 с (3Н, 8-СH₃),

ЯМР ¹³С (125 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 17.1, 22.2,

5.39 с (1H, H-5), 6.92 с (1H, Ar), 7.36 с (1H, Ar), 7.48

24.8, 27.1, 55.8, 107.1, 109.1, 118.1, 120.4, 122.9,

д.д (1H, Ar, J 7.8, 5.1 Гц), 7.75 с (1Н, С=CH), 8.58

124.7, 130.6, 131.1, 155.0, 155.4, 166.9. Масс-

д (1Н, Ar, J 4.8 Гц), 8.83-8.85 м (1Н, Ar), 9.15 не-

спектр, m/z (I_отн, %): 284.1649 [М + Н]⁺. C₁₈H₂₁NO₂.

разр.д (1Н, Ar, J 1.9 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

М + Н 284.1646.

317.1647 [М + Н]⁺. C₂₁H₂₀N₂O. М + Н 317.1649.

1-{[(Гет)ариламино]метилен}-4H-пирроло-

1-(2,4-Диметоксибензилиден)-4,4,6,8-тетра-

[3,2,1-ij]хинолин-2-оны

5a-f (общая методи-

метил-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-он

(4d).

ка). Смесь 2.4 ммоль пирролохинолин-2-она и

Получен из 0.54 г соединения 2b. Выход 0.60 г

2.5 ммоль ДМА-ДМФА в 10 мл о-ксилола кипя-

(67%), желтый порошок, т.пл. 166-168°C. Спектр

тили с обратным холодильником в течение часа.

ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.62 с [6Н,

Затем в реакционную массу добавляли 2.4 моль

4-(СH₃)₂], 1.97 неразр.д (3Н, 6-СH₃, J 1.2 Гц), 2.2

соответствующего амина, 1-2 капли уксусной кис-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 9 2022

СИНТЕЗ И АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ АКТИВНОСТЬ

971

лоты и кипятили дальше. По окончании реакции,

J 12.8 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 361.1907

выпавший осадок отфильтровывали, высушивали

[М + Н]⁺. C₂₃H₂₄N₂O₂. М + Н 361.1912.

и перекристаллизовали из петролейного эфира с

1-{[(4-Метоксифенил)амино]метилен}-

добавлением изопропилового спирта.

4,4,6,8-тетраметил-4H-пирроло[3,2,1-ij]хино-

1-[{(1H-Бензо[d]имидазол-2-ил)амино}мети-

лин-2-он (5d). Получен из 0.54 г соединения 2b.

лен]-4,4,6,8-тетраметил-4H-пирроло[3,2,1-ij]-

Выход 0.66 г (77%), Z/E смесь 6/1, желтый поро-

хинолин-2-он (5a). Получен из 0.54 г соедине-

шок, т.пл. 264-266°C. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц,

ния 2b. Выход 0.68 г (77%), Z/E смесь 3/1, жел-

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.61¹ и 1.65 с (6H, 4-Me₂), 1.97¹

тый порошок, т.пл. 232-234°C. Спектр ЯМР ¹Н

и 1.98 неразр.д (3H, 6-Me, J 1.2 Гц), 2.29 и 2.33¹

(500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.63¹ и 1.68 с [6Н,

с (3H, 8-Me), 3.80¹ и 3.81 с (3H, OCH₃), 5.34¹ и

4-(СH₃)₂], 1.97¹ и 1.99 с (3Н, 6-СH₃), 2.29 и 2.32¹ с

5.37 неразр.д (1H, H-5, J 1.4 Гц), 6.64 и 6.67¹ д.д

(3H, 8-Me), 5.34¹ и 5.40 с (1H, H-5), 6.74¹ и 6.79 c

(1H, Ar, J 8.2, 2.3 Гц), 6.71 и 6.76¹ с (1H, Ar), 6.95

(1H, Ar), 7.09-7.12 м (2Н, Ar), 7.30 с (1H, С=CH),

и 6.97¹ д.д (1H, Ar, J 8.0, 2.2 Гц), 7.04 т (1H, Ar,

7.35¹ и 7.41 д (1Н, Ar, J 7.0 Гц), 7.44 д (1Н, Ar, J

J 2.2 Гц), 7.25¹ и 7.27 c (1H, С=СН), 7.28-7.29 м

7.1 Гц), 7.60¹ с (1H, Ar), 8.22¹ с (1H, Ar), 8.31¹ с

(1H, Ar), 7.63¹ с (1H, Ar), 7.75¹ д (1H, Ar, J 13.6 Гц),

(1H, Ar), 8.52 д (1Н, Ar, J 11.4 Гц), 11.14 д (1Н, NH,

8.56 д (1H, Ar, J 12.6 Гц), 9.3¹ и 10.68 д (1H, NH, J

J 11.8 Гц), 11.9 с (1Н, NH_{бензимидазол}). Масс-спектр,

12.6 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 361.1909 [М +

m/z (I_отн, %): 371.1872 [М + Н]⁺. C₂₃H₂₂N₄O. М + Н

Н]⁺. C₂₃H₂₄N₂O₂. М + Н 361.1912.

371.1867.

1-{[(4-Ацетилфенил)амино]метилен}-

4,4,6,8-Тетраметил-1-[(пиридин-2-иламино)-

4,4,6,8-тетраметил-4H-пирроло[3,2,1-ij]хино-

метилен]-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-он

лин-2-он (5e). Получен из 0.54 г соединения 2b.

(5b). Получен из 0.54 г соединения 2b. Выход

Выход 0.67 г (75%), Z/E смесь 5/1, желтый поро-

0.64 г (81%), Z/E смесь 4/1, желтый порошок, т.пл.

шок, т.пл. 208-210°C. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц,

178-180°C. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆),

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.62¹ и 1.66 с (6H, 4-Me₂), 1.98

δ, м.д.: 1.59¹ и 1.64 с (6H, 4-Me₂), 1.96 неразр.д

с (3H, 6-СН₃), 2.30 и 2.34¹ с (3H, 8-СН₃), 2.54

(3H, 6-Me), 2.27 и 2.32¹ с (3H, 8-Me), 5.33¹ и 5.36

с [3H, С(О)CH₃], 5.36¹ и 5.38 с (1H, H-5), 6.75 и

неразр.д (1H, H-5), 6.73 и 6.76¹ с (1H, Ar), 7.05 д.д

6.80¹ с (1H, Ar), 7.3 с (1Н, С=СН), 7.50¹ и 7.52 д

(1H, Ar, J 8.0 Гц), 7.23 c (1H, С=СН), 7.35 д (1H,

(2H, Ar, J 7.9 Гц), 7.7¹ с (1H, Ar), 7.81¹ д (1H, Ar,

Ar, J 8.0 Гц), 7.68¹ c (1H, Ar), 7.77 т (1H, Ar, J

J 13.8 Гц), 7.97 и 7.99¹ д (2H, Ar, J 8.3 Гц), 8.63

4.0 Гц), 8.31 и 8.33¹ д.д (1H, Ar, J 8.0, 4.0 Гц), 8.56¹

д (1H, Ar, J 12.3 Гц), 9.56¹ и 10.84 д (1H, NH, J

д (1H, Ar, J 12.0 Гц), 8.72 д (1H, Ar, J 8.0 Гц), 9.74¹

12.3 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 373.1915 [М +

д (1H, NH, J 12.0 Гц), 10.86 д (1H, NH, J 8.0 Гц).

Н]⁺. C₂₄H₂₄N₂O₂. М + Н 373.1912.

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 332.1763 [М + Н]+.

C₂₁H₂₁N₃O. М + Н 332.1758.

1-[(Бензиламино)метилен]-8-метокси-4,4,6-

триметил-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-он

1-{[(2-Метоксифенил)амино]метилен}-

(5f). Получен из 0.58 г соединения 2c. Выход

4,4,6,8-тетраметил-4H-пирроло[3,2,1-ij]хино-

0.64 г (74%), светло-желтый порошок, т.пл. 152-

лин-2-он (5c). Получен из 0.54 г соединения 2b.

154°C. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆), δ,

Выход 0.72 г (83%), желтый порошок, т.пл. 208-

м.д.: 1.65 с [6Н, 4-(СH₃)₂], 1.98 неразр.д (3Н, 6-СH₃,

210°C. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆),

J 1.3 Гц), 3.87 с (3H, OCH₃), 4.42 с (2H, CH₂), 5.37

δ, м.д.: 1.65 с [6Н, 4-(СH₃)₂], 1.98 неразр.д (3Н,

неразр.д (1H, H-5, J 1.5 Гц), 6.73 c (1H, С=СН),

6-СH₃, J 1.3 Гц), 2.29 с (3H, 8-Me), 3.93 с (3H,

7.03-7.05 м (1Н, Ar), 7.07 т (1H, Ar, J 1.9 Гц), 7.11

OCH₃), 5.37 неразр.д (1H, H-5, J 1.5 Гц), 6.70 c (1H,

д.д (1Н, Ar, J 7.4, 1.7 Гц), 7.17 д.д (1Н, Ar, J 7.9,

Ar), 7.01-7.06 м (2Н, Ar), 7.11 д.д (1Н, Ar, J 7.9,

1.6 Гц), 7.27 c (1H, С=СН), 7.64 д.д (1Н, Ar, J 7.8,

1.6 Гц), 7.64 д.д (1Н, Ar, J 7.8, 1.8 Гц), 8.60 д (1Н, Ar,

J 12.8 Гц), 10.82 д (1Н, NH, J 12.8 Гц). Масс-спектр,

1.8 Гц), 8.60 д (1Н, Ar, J 12.8 Гц), 10.88 д (1Н, NH,

m/z (I_отн, %): 361.1910 [М + Н]⁺. C₂₃H₂₄N₂O₂. М +

¹ Сигналы E-изомер.

Н 361.1912.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 9 2022

972

НОВИЧИХИНА и др.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Davies D.T., Esken J.M., Giordano I., Hoover J.L.,

Jones G.E., Sukmar S.K.K., Markwell R.E., Min-

Изучена реакция селективного восстановле-

thorn E.A., Rittenhouse S., Gwynn M.N., Pearson N.D.

ния β-карбонильной группы пирроло[3,2,1-ij]хи-

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 2464-2469. doi

нолин-1,2-дионов с образованием производных

10.1016/j.bmcl.2016.03.106

4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-онов

- удобных

2. Schrader K. K., Avolio F., Andolfi A., Cimmino A.,

блоков для конструирования гибридных молекул

Evidente A. J. Agric. Food Chem. 2013, 61, 1179-

на их основе, и исследованы пути их дальней-

1183. doi 10.1021/jf304586j

шей функционализации. Осуществлен первич-

3. Tsuji K., Tsubouchi H., Ishikawa H. Chem. Pharm.

ный скрининг in vitro ингибирующей активно-

Bull. 1995, 43, 1678-1682. doi 10.1248/cpb.43.1678

сти серии новых функционально замещенных

4. Ishikawa H., Uno T., Miyamoto H., Ueda H., Tamao-

4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-онов в отношении

ka H., Tominaga M., Nakagawa K Chem. Pharm. Bull.

факторов свертывания крови Xa и XIa. Показано,

1990, 38, 2459-2462. doi 10.1248/cpb.38.2459

что большинство исследуемых веществ не прояв-

5. Al-Said N.H., Shawakfeh K.Q., Abdullah W.N.

ляет антикоагулянтной активности, и только со-

Molecules. 2005, 10, 1446-1457. doi 10.3390/10121446

единения 4a и 5b являются умеренными ингибито-

6. Ukrainets I.V., Golik M.Y., Sidorenko L.V., Korniyen-

рами фактора Xa

ko V.I., Grinevich L.A., Sim G., Kryvanych O.V. Sci.

БЛАГОДАРНОСТИ

Pharm. 2018, 86, 31. doi 10.3390/scipharm86030031

7. Ishichi Y., Sasaki M., Setoh M., Tsukamoto T.,

Масс-спектры высокого разрешения получе-

Miwatashi S., Nagabukuro H., Okanishi S., Imai S.,

ны с помощью научно-технической базы ЦКПНО

Saikawa R., Doi T., Ishihara Y. Bioorg. Med. Chem.

ВГУ.

2005, 13, 1901-1911. doi 10.1016/j.bmc.2005.01.022

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

8. Yin L., Hu Q., Hartmann R.W. J. Med. Chem. 2013, 56,

460-470. doi 10.1021/jm301408t

Исследование выполнено за счет гранта

9. Tsotinis A., Panoussopoulou M., Eleutheriades A., Da-

Российского научного фонда

№ 18-74-10097,

vidson K., Sugden D. Eur. J. Org. Chem. 2007, 42,

https://rscf.ru/project/18-74-10097.

1004-1013. doi 10.1016/j.ejmech.2007.01.005

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

10. Matesic L., Locke J.M., Vine K.L., Ranson M., Brem-

Новичихина Надежда Павловна, ORCID: https://

ner J.B., Skropeta D. Tetrahedron. 2012, 68, 6810-

orcid.org/0000-0001-8167-6093

6819. doi 10.1016/j.tet.2012.06.049

11. Layek M., Reddy A.M., Rao A.V.D., Alvala M.,

Ашрафова Зейнаб Эльман кызы, ORCID: https://

Arunasree M.K., Islam A., Mukkanti K., Iqbal J.,

orcid.org/0000-0001-7785-3595

Pal M. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 1004-1007. doi

Леденева Ирина Владимировна, ORCID: https://

10.1039/C0OB00771D

orcid.org/0000-0002-4277-5838

12. Paris D. Cottin M., Demonchaux P., Augert G.,

Dupassieux P., Lenoir P., Peck M.J., Jasserand D.

Подоплелова Надежда Александровна, ORCID:

J. Med. Chem. 1995, 38, 669-685. doi 10.1021/

https://orcid.org/0000-0001-8013-1112

jm00004a013

Пантелеев Михаил Александрович, ORCID:

13. Isaac M., Slassi A., O’Brien A., Edwards L., Mac-

https://orcid.org/0000-0002-8128-7757

Lean N., Bueschkens D., Lee D.K.H., McCallum K.,

De Lannoy I., Demchyshyn L., Kamboj R. Bioorg.

Шихалиев Хидмет Сафарович, ORCID: https://

Med. Chem. Lett. 2000, 10, 919-921. doi 10.1016/

orcid.org/0000-0002-6576-0305

S0960-894X(00)00141-4

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

14. Ilin I., Lipets E., Sulimov A., Kutov D., Shikha-

liev Kh, Potapov A., Krysin M., Zubkov F., Saprono-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

va L. Ataullakhanov F., Sulimov V. J. Mol. Graph. Mod.

тересов.

2019, 89, 215-224. doi 10.1016/j.jmgm.2019.03.017

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

15. Sulimov V.B., Gribkova I.V., Kochugaeva M.P.,

1. Miles T.J., Hennessy A.J., Bax B., Brooks G.,

Katkova E.V., Sulimov A.V., Kutov D.C., Shikha-

Brown B.S., Brown P., Cailleau N., Chen D., Dabbs S.,

liev Kh.S., Medvedeva S.M., Krysin M.Yu., Sinauri-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 9 2022

СИНТЕЗ И АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ АКТИВНОСТЬ

973

dze E.I., Ataullakhanov F.I. BioMed Res. Int. 2015,

25. Axon J., Boiteau L., Boivin J., Forbes J.E., Zard S.Z.

Article ID 120802. doi 10.1155/2015/120802

Tetrahedron Lett.

1994,

35,

1719-1722. doi

16. Медведева С.М., Потапов А.Ю., Грибкова И.В.,

10.1016/0040-4039(94)88328-9

Каткова Е.В., Сулимов В.Б., Шихалиев Х.С. Хим.-

26. Nakamura S., Kozuka M., Bastow K.F., Tokuda H.,

фарм. ж. 2017, 51, 19-23. [Medvedeva S.M., Pota-

Nishino H., Suzuki M., Tatsuzaki J., Natschke S.L.M.

pov A.Yu., Gribkova I.V., Katkova E.V., Sulimov V.B.,

Kuoc S.-C., Lee K.-H. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13,

Shikhaliev Kh.S. Pharm. Chem. J. 2018, 51, 975-979.]

4396-4401. doi 10.1016/j.bmc.2005.04.078

doi 10.1007/s11094-018-1726-4

27. Singh G., Kalra P., Arora A., Singh A., Sharma G.,

17. Novichikhina N., Ilin I., Tashchilova A., Suli-

Sanchita S., Satija P. New J. Chem. 2018, 42, 16902-

mov A., Kutov D., Ledenyova I., Krysin M., Shikha-

16910. doi 10.1039/C8NJ02884B

liev Kh., Gantseva A., Gantseva E., Podoplelova N.,

28. Lozinskaya N.A., Babkov D.A., Zaryanova E.V.,

Sulimov V. Molecules. 2020, 25, 1889. doi 10.3390/

Bezsonova E.N., Efremov A.M., Tsymlyakov M.D.,

molecules25081889

Anikina L.V., Zakharyascheva O.Yu., Borisov A.V.,

18. Новичихина Н.П., Скопцова А.А., Шестаков А.С.,

Perfilova V.N., Tyurenkov I.N., Proskurnina M.V.,

Потапов А.Ю., Кошелева Е.А., Козадеров О.А., Ле-

Spasov A.A. Bioorg. Med. Chem. 2019, 27, 1804-1817.

денева И.В., Подоплелова Н.А., Пантелеев М.А.,

doi 10.1016/j.bmc.2019.03.028

Шихалиев Х.С. ЖОрХ.

2020,

56,

1376-1384.

[Novichikhina N.P., Skoptsova A.A., Shestakov A.S.,

29. Zhang C., Xu J., Zhao X., Kang C. J. Chem. Res. 2017,

Potapov A.Y., Kosheleva E.A., Kozaderov O.A., Le-

41, 537-540. doi 10.3184/174751917X150408919747

denyova I.V., Shikhaliev Kh.S., Podoplelova N.A.,

Panteleev M.A. Russ. J. Org. Chem. 2002, 56, 1550-

30. Crestini C., Saladino R. Synth. Commun. 1994, 24,

1556.] doi 10.1134/S1070428020090080

2835-2841. doi 10.1080/00397919408010603

19. Hardtmann G.E. Пат. US 4015005 A. 1977. США.

31. Jeankumar V.U., Alokam R., Sridevi J.P., Suryadeva-

20. Kajino H., Michida M., Takahashi Y., Kuwahara Y.

ra P., Matikonda S.S., Peddi S., Sahithi S., Alvala M.,

Пат. US 2016/0137644 A1 (2016). США.

Yogeeswari P., Sriram D. Chem. Biol. Drug. Des. 2014,

21. Журавлева Ю.А., Зимичев А.В., Земцова М.Н., Кли-

83, 498-506. doi 10.1111/cbdd.12265

мочкин Ю.Н. ЖОрХ. 2011, 47, 610-611. [Zhuravle-

32. Sun L., Tran N., Tang F., App H., Hirth P., McMa-

va Yu.A., Zimichev A.V., Zemtsova M.N., Klimoch-

hon G., Tang C. J. Med. Chem. 1998, 41, 2588-2603.

kin Yu.N. Russ. J. Org. Chem. 2011, 47, 617-618.] doi

doi 10.1021/jm980123i

10.1134/S1070428011040270

33. Sharma P., Thummuri D., Reddy T.S., Senwar K.R.,

22. Земцова М.Н., Головко Ю.А., Грузд Ю.А., Куле-

Naidu V.G.M., Srinivasulu G., Bharghava S.K.,

мина С.В., Баймуратов М.Р., Климочкин Ю.Н.

Shankaraiah N. Eur. J. Org. Chem. 2016, 122, 584-

ЖОрХ. 2021, 57, 728-736. [Zemtsova M.N., Golov-

600. doi 10.1016/j.ejmech.2016.07.019

ko Y.A., Gruzd Y.A., Kulemina S.V., Baimuratov M.R.,

Klimochkin Yu.N. Russ. J. Org. Chem. 2021, 57, 793-

34. Spencer J., Chowdhry B.Z., Hamid S., Mendham A.P.,

800.] doi 10.1134/S1070428021050055

Male L., Coles S.J., Hursthouse M.B. Acta

23. McAllister L.A.; McCormick R.A., James K.M.,

Crystallogr., Sect. C. 2010, 66, o71-o78. doi 10.1107/

S0108270109054134

Brand S., Willetts N., Procter D.J. Chem. Eur. J. 2007,

13, 1032-1046. doi 10.1002/chem.200601429

35. Лещева Е.В., Медведева С.М., Шихалиев Х.С. Ж.

24. Bass R.J., Koch R.C., Richards H.C., Thorpe J.E. J.

Орг. Фарм. Хім. 2014, 12, 15-20. [Leschcheva E.V.,

Agric. Food Chem. 1981, 29, 576-579. doi 10.1021/

Medvedeva S.M., Shikhaliev Kh.S. J. Org. Pharm.

jf00105a036

Chem. 2014, 12, 15-20.] doi 10.24959/ophcj.14.798

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 9 2022

974

НОВИЧИХИНА и др.

Synthesis and Anticoagulant Activity of New Functionally

Substituted 4H-Pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-ones

N. P. Novichikhina^a, Z. E. Ashrafova^a, I. V. Ledenyova^a, N. A. Podoplelova^b,

M. A. Panteleev^c, and Kh. S. Shikhalieva, *

^а Voronezh State University, Universitetskaya pl., 1, Voronezh, 394018 Russia

^b Federal Research and Clinical Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology,

ul. Samory Mashela, 1, Moscow, 117997 Russia

^c Center for Theoretical Problems of Physicochemical Pharmakology,

ul. Average Kalitnikovskaya, 30, Moscow, 109029 Russia

*e-mail: shikh1961@yandex.ru

Received November 18, 2021; revised December 13, 2021; accepted December 18, 2021

It was found that the reduction of 4,4,6-trimethyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones with an aqueous

solution of hydrazine hydrate proceeds selectively at the β-carbonyl group and leads to the corresponding

4,4,6-trimethyl-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-ones for a few hours. The condensation of ones with aldehydes

and acetone proceeds with the formation of new 1-[(het)arylidene]- and 1-(propan-2-ylidene)-4H-pyrrolo[3,2,1-

ij]quinoline-2-ones with yields of 59-78%. The 1-{[(het)arylamino]methylene}-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quino-

lin-2-ones were synthesized by reaction of 4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-ones with N,N-dimethylformamide

dimethyl acetal and subsequent transamination with primary amines with yields 65-83% .The anticoagulant

activity of the obtained compounds was studied using a model test of inhibition of activity against blood coag-

ulation factors Xa and XIa.

Keywords: 4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-one, Wolf-Kizhner reaction, anticoagulant activity, factors Xa and

XIa

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 9 2022