ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2022, том 58, № 9, с. 975-984

УДК 547.316 + 547.326 + 547.824

ПРИМЕНЕНИЕ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ

ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ

АЛЛИЛБРОМИДОВ ДЛЯ S-ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ

3,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-2(1H)-ТИОНОВ

^a Белорусский государственный университет, Беларусь, 220030 Минск, просп. Независимости, 4

^b НИИ Физико-химических проблем, Белорусский государственный университет,

Беларусь, 220006 Минск, ул. Ленинградская, 14

*e-mail: i.mineyeva@yandex.ru

Поступила в редакцию 24.10.2021 г.

После доработки 11.11.2021 г.

Принята к публикации 14.11.2021 г.

Впервые осуществлено S-аллилирование 3,4-дигидропиримидин-2(1H)-тионов, содержащих остаток

алифатических альдегидов и в-гидроксициклопропановых альдегидов, 2-замещенными функционализи-

рованными аллилбромидами, доступными через циклопропанольные интермедиаты. С высоким выходом

получены новые уникальные гетероциклические соединения, имеющие структуру сходную блокаторам

кальциевых каналов 3-го поколения.

Ключевые слова: метил 3-бромметил-3-бутеноат, 2-(бромметил)-4,4-диэтоксибут-1-ен, реакция S-ал-

лилирования, 3,4-дигидропиримидин-2(1H)-тионы, мультикомпонентные реакции, алифатические и

β-гидроксициклопропановые альдегиды

DOI: 10.31857/S0514749222090063, EDN: JLTQWC

ВВЕДЕНИЕ

является разработанным и надежно изученным

подходом [7, 8].

3,4-Дигидропиримидин-2(1H)-тионы (ДГПМТ)

(1) (схема 1) в настоящее время рассматриваются

Среди различных структурных модификаций

как важный класс молекул, обладающих разноо-

значительный интерес вызывает С2-замена, кото-

бразной биологической активностью, например

рая обеспечивает оптимизированную активность и

противовирусной, антибактериальной и противоо-

желаемую фармакокинетику [9-12]. Селективное

S-алкилирование ДГПМТ-ов проводилось ранее

пухолевой [1-3]. Они являются хорошо известны-

в разных условиях весьма ограниченным набо-

ми блокаторами кальциевых каналов, проявляют

ром реагентов [7-9] с формированием модифи-

ингибирующую активность в отношении Са²⁺-

цированных структур вида А (2) и Б (3) (схема 1)

АТФазы, обладая потенциалом в качестве имму-

[10-12], проложив путь к дальнейшим исследо-

но-восстанавливающих агентов у носителей опу-

ваниям более мощных аналогов ДГМПТ-ов [13].

холей [4, 5].

S-алкилированные ДГПМТ-оны обладают свой-

Различные модификации ДГПМТ-ов приводят

ствами антитуберкулезных агентов (соединения

к широкому спектру соединений с хорошо уста-

4-8, схема 1) [14], являются кардиозащитными

новленными данными о взаимосвязи между струк-

препаратами (соединение 9) [15], соединения 10

турой и активностью [1, 6]. Алкилирование и аци-

и 11 - потенциальные антифиляриальные соеди-

лирование ДГПМТ-ов (1) по атомам азота (N¹, N³)

нения, 12 и 13 - антигипертензивные препараты

975

976

МИНЕЕВА, ШКУМАТОВ

Схема 1

O Ar

R¹

N S

ɢɡɨɦɟɪ Ⱥ

0H 2(W

ɢɡɨɦɟɪ Ȼ

;

0H (W %Q

EtO

MeO

SC₅H₁₁

SMe

4-8

4 ;

) 5 ; &O 6 ;

7 ;

12₂ 8 ;

NO₂

O₂N

EtO

SPh

12 13

+ % &O

&O %

EtO

+ % &O

&O %

[1], 13 и 14 проявляют противоопухолевую актив-

Таким образом, простые и эффективные мето-

ность [16]. Для получения алкилированых продук-

ды региоселективного S-алкилирования ДГПМТ-

тов типа А и Б (схема 1) чаще всего применялись

ов по-прежнему востребованы.

метил иодид [1, 17, 18], диметилсульфат [19-21],

По нашим данным, 2-замещенные функциона-

бензилгалогениды [1, 22, 23], алкильные и заме-

лизированные аллилбромиды для S-алкилирования

щенные алкильные реагенты [24-26].

3,4-дигидропиримидин-2(1H)-тионов

(1) ранее

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 9 2022

978

МИНЕЕВА, ШКУМАТОВ

Схема 3

į əɆɊ¹+

ɦɞ

C₅H₁₁

EtO

OMe

C₅H₁₁

N S

į əɆɊ¹+

ɦɞ

OMe

EtO

C₅H₁₁

N S

EtO

ɭɫɥɨɜɢɹ

O C₅H₁₁

ɢɡ ɬɚɛɥɢɰɵ

EtO

OMe

į əɆɊ¹+

ɦɞ

не применялись, поэтому цель работы состояла в

подвижного таутомерного равновесия. Наилучший

применении 3-бромметил-3-бутеноата (15) и ди-

результат продемонстрировала система карбонат

этилацеталя 3-бромметил-3-бутеноата (16), 2-за-

калия в бензоле при кипячении (опыт 8, см. та-

мещенных аллилбромидов, доступных через ци-

блицу). Структура соединений 17 и 27 была под-

клопропанольные интермедиаты [27, 28], для по-

тверждена с помощью спектроскопии ЯМР, срав-

лучения новых гетероциклических соединений

нением ¹Н спектров исходного соединения 26 и

за счет региоселективного S-аллилирования по-

алкилированных продуктов.

лученных в нашей исследовательской группе ра-

Продукт алкилирования 27 далее был проаци-

нее 3,4-дигидропиримидин-2(1H)-тионов, содер-

лирован при кипячении с уксусным ангидридом

жащих остатки алифатических альдегидов [29]

по свободному атому азота с целью проведения

(схема 2).

новой модификации, не описанной в литературе,

Новые производные

3,4-дигидропиримидин-

а также для доказательства существования тауто-

2(1H)-тионов 17-24 будут потенциально содер-

мерного равновесия алкилированных продуктов,

жать дополнительный реакционный центр за счет

которое возможно сместить в сторону одного из

фрагмента аллилбромидов 15, 16, дополнитель-

них в подходящих условиях (схема 4). Соединение

ную фармакофорную группу (циклопропанол), со-

17 в аналогичных уловиях ацилирования также

храняя в базовом фрагменте ядро 3-го поколения

привело к соединению 29.

амплодипинов 25, которые тестируются на дан-

В случае применения диэтилацеталя 3-бром-

ный момент как самые перспективные блокаторы

метил-3-бутеналя (16) также в найденных усло-

кальциевых каналов, для которых надежно уста-

виях был получен алкилированный продукт 19

новлены правила взаимосвязи структура-актив-

(схема 4). Замена тиопродукта 26 на кетон 30 так-

ность [12] (схема 2).

же позволило получить алкилированные продукты

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

18 и 20.

В случае применения модельного субстрата

Возможно проведение уникального аллили-

26 в реакции аллилирования возможно образова-

рования

2-замещенными функционализирован-

ние 3-х продуктов 17, 27, 28 за счет таутомерного

ными аллилбромидами 15, 16 продуктов реакции

равновесия в исходном соединении [1, 14, 30, 31]

Биджинелли 31 и 32, содержащих циклопропа-

(схема 3).

нольный фрагмент (схема 5). В спектрах ЯМР ¹Н

Практически во всех опытах (см. таблицу) об-

продуктов

21-24 наблюдались незначительные

разовывалась смесь продуктов 17, 27, 28 за счет

следы продуктов аллилирования таутомеров.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 9 2022

ПРИМЕНЕНИЕ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ АЛЛИЛБРОМИДОВ

979

Проведено также алкилирование соединения

26 другими активными алкилгалогенидами 33 и

34, являющимися аналогами аллилбромида

эфиром 33 - без кратной связи и кислотой 34 - без

кратной связи и с углеродным скелетом, умень-

шенным на один атом углерода, что привело к но-

вым продуктам циклического и линейного строе-

ния 35 и 36, соответственно (схема 6).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Использованные в ходе работы реактивы и

растворители имели квалификацию «чистые» и

«чистые для анализа». Оценку индивидуальности

синтезируемых веществ и наблюдение за ходом

проводимых реакций осуществляли методом ТСХ

на пластинках «Sorbfil». В качестве элюента ис-

пользованы смеси растворителей - петролейный

эфир и этилацетат в различных соотношениях.

Выделение индивидуальных веществ осуществля-

ли методом колоночной хроматографии на сили-

кагеле (70-230 меш) производства фирмы Merck

с использованием в качестве элюентов смесей тех

же растворителей. Спектры ЯМР ¹H и ¹³С 5-10%

растворов синтезированных соединений в дейте-

рохлороформе (CDCl₃) были получены на приборе

Bruker Avanсe-500 (Германия) с рабочей частотой

500 и 125 МГц соответственно. Химические сдви-

ги измеряли по шкале δ сигнала остаточных про-

тонов дейтерохлороформа (δ 7.26 и 77.16 м.д. для

¹³С соответственно). ИК спектры веществ запи-

саны в пленке на спектрофотометре Bruker FT-IR

Alpha (Германия).

Общая методика S-аллилирования ДГПМТ-

ов аллилбромидами 15, 16. К раствору 1.0 ммоль

соединений 26, 30-32 в 5 мл абсолютного бензола

добавляли 0.21 г (1.5 ммоль) K₂СО₃ и 1.25 ммоль

аллилбромида 15 или 16 и кипятили при пере-

мешивании 8 ч. Реакционную смесь разбавляли

20 мл насыщенного водного раствора NаНСО₃,

продукт реакции из водного слоя экстрагировали

ЕtОАс (3×10 мл), объединенные органические вы-

тяжки сушили Na₂SO₄. После удаления раствори-

теля при пониженном давлении продукт выделяли

колоночной хроматографией (элюент - смесь пе-

тролейного эфира и EtOAc).

Этил 2-{[2-(2-метокси-2-оксоэтил)проп-2-ен-

1-ил]тио}-4-метил-6-пентил-1,4-дигидропири-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 9 2022

980

МИНЕЕВА, ШКУМАТОВ

Схема 5

AcO

K₂CO₃

PhH

OEt

OMe

OEt

23, R = OEt, 70%

31, R = OEt

21, R = OEt, 64%

24, R = Me, 75%

32, R = Me

22, R = Me, 69%

Схема 6

C₅H₁₁

OEt

O C₅H

K₂CO₃

EtO

OEt

PhH

N S

66%

96%

N S

мидин-5-карбоксилат (17). Выход 0.30 г (79%).

О), 1086 с (С-О). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.87 т

ИК спектр, ν, см^-1: 3307 сл (N-Н), 1737 с (С=О),

[3Н, (СН₂)₄СН₃, J 6.7 Гц], 1.30 т [3Н, CH₃CH₂О, J

1697 с (С=О), 1682 с (С-N), 1649 с (С-N), 1162 с

7.1 Гц], 1.12-1.39 м [6Н, (СН₂)₃СН₃], 1.47-1.69 м

(С-О), 1119 с (С-О), 1080 с (С-О). Спектр ЯМР ¹H,

[2Н, СН₂(СН₂)₃СН₃], 2.53 с (3H, CH₃С=), 3.20-3.43

δ, м.д.: 0.86 т [3Н, (СН₂)₄СН₃, J 6.9 Гц], 1.26 т [3Н,

м (2H, CH₂С=O), 3.69-3.80 м (1Н, CH₂S), 3.76 с

CH₃CH₂О, J 7.1 Гц], 1.14-1.56 м [8Н, (СН₂)₄СН₃],

(3Н, МеО), 4.13-4.30 м [3H, CH₂S, CH₃CH₂О], 4.70

2.27 с (3H, CH3С=), 3.15 д (1H, CH2С=O, J

д.д [1H, СН(СН₂)₄СН₃, J₁ 11.6, J₂ 6.9 Гц], 5.23 с

16.0 Гц), 3.23 д (1H, CH₂С=O, J 16.0 Гц), 3.67 д

(1H, СН₂=), 5.64 с (1H, CH₂=). Спектр ЯМР ¹³С,

(1Н, CH₂S, J 14.6 Гц), 3.68 с (3Н, МеО), 3.88 д (1Н,

δ, м.д.: 14.0, 14.2, 17.7, 22.4, 23.6, 31.2, 35.7, 36.0,

CH₂S, J 14.6 Гц), 4.03-4.22 м [3H, СН(СН₂)₄СН₃,

40.0, 52.3, 52.8, 61.1, 105.9, 120.0, 134.5, 144.2,

CH₃CH₂О], 4.44 уш.с (1H, NН), 5.04 с (1H, СН₂=),

162.4, 164.6, 173.6. Найдено, %: С 59.73; Н 7.85.

5.28 с (1H, CH₂=). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 14.0,

C₁₉H₃₀N₂O₄S. Вычислено, %: С 59.66; Н 7.91.

14.3, 22.6 (2С), 24.1, 31.6, 36.2, 39.8 (2С), 52.0, 59.6

Общая методика ацилирования соедине-

(2С), 117.9 (2С), 137.7 (3С), 167.0, 171.8. Найдено,

ний 17, 27. Раствор 0.5 ммоль соединений 17 или

S. Вычислено, %: С

27 в 3 мл уксусного ангидрида кипятили 12 ч.

%: С 59.70; Н 7.87. C₁₉H₃₀N₂O₄

59.66; Н 7.91.

Реакционную смесь разбавляли 30 мл насыщен-

ного водного раствора NаНСО₃, продукт реакции

Этил 2-{[2-(2-метокси-2-оксоэтил)проп-2-ен-

из водного слоя экстрагировали ЕtОАс (3×10 мл),

1-ил]тио}-6-метил-4-пентил-1,4-дигидропири-

объединенные органические вытяжки сушили

мидин-5-карбоксилат (27). К раствору 0.14 г

Na₂SO₄. После удаления растворителя при пони-

(0.5 ммоль) соединений 26 в 5 мл метанола до-

женном давлении, продукт выделяли колоночной

бавляли 0.12 г (0.6 ммоль) аллилбромида 15 и

хроматографией (элюент - смесь петролейного

кипятили

12 ч. После удаления растворителя

эфира и EtOAc). Из соединения 17 выход 29 соста-

при пониженном давлении продукт выделяли ко-

вил 0.19 г (88%), из соединения 27 выход 29 соста-

лоночной хроматографией (элюент -смесь хло-

вил 0.14 г (65%).

роформа и метанола). Выход 0.28 г (74%). ИК

спектр, ν, см^-1: 3357 сл (N-Н), 1734 с (С=О), 1714

Этил 1-ацетил-2-{[2-(2-метокси-2-оксоэтил)-

с (С=О), 1698 с (С-N), 1662 с (С-N), 1211 с (С-

проп-2-ен-1-ил]тио}-4-метил-6-пентил-1,6-ди-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 9 2022

ПРИМЕНЕНИЕ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ АЛЛИЛБРОМИДОВ

981

гидропиримидин-5-карбоксилат

(29).

ИК

¹³С, δ, м.д.: 14.0, 22.6, 24.3, 24.3 (2С), 31.7, 36.2,

спектр, ν, см^-1: 1738 с (С=О), 1692 с (С=О), 1648

36.4, 39.8, 51.9 (2С), 118.2 (3С), 137.5 (2С), 171.7,

ср (С-N), 1224 с (С-О), 1182 с (С-О), 1072 с (С-О).

197.2. Найдено, %: С 61.40; Н 7.91. C₁₈H₂₈N₂O₃S.

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.85 т [3Н, (СН₂)₄СН₃, J

Вычислено, %: С 61.33; Н 8.01.

6.7 Гц], 1.30 т [3Н, CH₃CH₂О, J 7.1 Гц], 1.13-1.48

1-(2-{[2-(2,2-Диэтоксиэтил)проп-2-ен-1-ил]-

м [8Н, (СН₂)₄СН₃], 2.30 с (3H, CH₃С=), 2.36 с (3H,

тио}-4-метил-6-пентил-1,6-дигидропирими-

CH₃С=О), 3.19 с (2H, CH₂С=O), 3.69 с (3Н, МеО),

дин-5-ил)этанон (20). Выход 0.32 г (82%). ИК

3.96 с (2Н, CH₂S), 4.12-4.28 м (2H, CH₃CH₂О),

спектр, ν, см^-1: 1736 с (С=О), 1635 с (С-N), 1272

5.06 с (1H, СН₂=), 5.20 д.д [1H, СН(СН₂)₄СН₃, J₁

с (С-О), 1249 с (С-О), 1161 с (С-О), 1122 с (С-О).

8.8, J₂ 5.0 Гц], 5.27 с (1H, CH₂=). Спектр ЯМР ¹³С,

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.89 т [3Н, (СН₂)₄СН₃, J

δ, м.д.: 13.9, 14.3, 20.7, 22.4, 24.1, 24.3, 31.4, 31.5,

6.7 Гц], 1.23 т [6Н, (CH₃CH₂О)₂СН, J 7.1 Гц], 1.08-

36.7, 40.1, 51.7, 51.9, 60.4, 113.8, 118.5, 137.3, 151.2,

1.59 м [8Н, (СН₂)₄СН₃], 2.33 с (3H, CH₃С=), 2.43 с

155.6, 166.0, 170.1, 171.3. Найдено, %: С 59.48; Н

(3H, CH₃С=О), 2.46-2.56 м [2H, (CH₃CH₂О)₂СН·

7.52. C₂₁H₃₂N₂O₅S. Вычислено, %: С 59.41; Н 7.60.

CH₂], 3.51-3.57 м [2H, (CH₃CH₂О)₂СН], 3.66-3.73

Этил

2-{[2-(2,2-диэтоксиэтил)проп-2-ен-1-

м [3H, (CH₃CH₂О)₂СН, CH₂S], 3.83-4.01 м (1Н,

ил]тио}-4-метил-6-пентил-1,6-дигидропири-

CH₂S), 4.63 уш.с [1H, СН(СН₂)₄СН₃], 4.68 т [1Н,

мидин-5-карбоксилат (19). Выход 0.35 г (81%).

(CH₃CH₂О)₂СН, J 5.6 Гц], 5.04 с (1H, СН₂=), 5.20 с

ИК спектр, ν, см^-1: 3293 сл (N-Н), 1697 с (С=О),

(1H, CH₂=), 6.22 уш.с (0.5H, NН), 6.63 уш.с (0.5H,

1682 с (С=О), 1648 с (С-N), 1246 с (С-О), 1223

NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 14.0, 15.2 (2С),

с (С-О), 1117 с (С-О), 1059 с (С-О). Спектр

22.5, 24.0, 24.6, 29.0, 31.8, 35.5, 37.0, 38.9, 57.1,

61.3, 61.4, 101.9 (2С), 116.3, 140.1, 149.0, 154.3,

ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.86 т [3Н, (СН₂)₄СН₃, J 6.9 Гц],

1.19 т [6Н, (CH3CH2О)2СН, J 7.1 Гц], 1.28 т

197.7. Найдено, %: С 63.55; Н 9.08. C₂₁H₃₆N₂O₃S.

(3Н, CH₃CH₂ОС=О, J 7.1 Гц), 1.11-1.56 м [8Н,

Вычислено, %: С 63.60; Н 9.15.

(СН₂)₄СН₃], 2.27 с (3H, CH₃С=), 2.42-2.51 м [2H,

Этил

6-{[1-(ацетилокси)циклопропил]ме-

(CH₃CH₂О)₂СНCH₂], 3.44-3.55 м [2H, (CH₃CH₂О)₂·

тил}-2-{[2-(2-метокси-2-оксоэтил)проп-2-ен-1-

СН], 3.59-3.72 м [3H, (CH3CH2О)2СН, CH2S],

ил]тио}-4-метил-1,6-дигидропиримидин-5-кар-

3.87 д (1Н, CH₂S, J 14.2 Гц), 4.08-4.23 м [3H,

боксилат (21). Выход 0.27 г (64%). ИК спектр, ν,

СН(СН₂)₄СН₃, CH₃CH₂ОС=О],

4.43 уш.с

(1H,

см^-1: 3310 сл (N-Н), 1736 с (С=О), 1697 с (С=О),

NН), 4.64 т [1Н, (CH₃CH₂О)₂СН, J 5.6 Гц], 5.00 с

1648 с (С=О), 1599 ср (С-N), 1218 с (С-О), 1159 с

(1H, СН₂=), 5.17 с (1H, CH₂=). Спектр ЯМР ¹³С,

(С-О), 1090 с (С-О), 1019 с (С-О). Спектр ЯМР ¹H,

δ, м.д.: 14.0, 14.3, 15.2 (2С), 22.6, 24.1, 31.7, 36.3,

δ, м.д.: 0.45-0.55 м (1Н, CH_{2циклопроп}), 0.72-0.82 м

37.1, 38.8, 59.6 (2С), 61.4 (2С), 102.0 (3С), 116.5

(1Н, CH_{2циклопроп}), 0.82-0.95 м (1Н, CH_{2циклопроп}),

(2С), 140.5 (2С), 167.0. Найдено, %: С 61.99; Н

0.96-1.08 м

(1Н, CH_{2циклопроп}),

1.27 т

(3Н,

8.89. C₂₂H₃₈N₂O₄S. Вычислено, %: С 61.94; Н 8.98.

CH₃CH₂О, J 7.1 Гц), 1.45-1.73 м (1Н, СНСН₂С),

1.88-2.12 м (1Н, СНСН₂С), 2.02 с (3H, CH₃С=О),

Метил

3-{[(5-ацетил-4-метил-6-пентил-1,6-

2.27 с (3H, CH₃С=), 3.14-3.23 м (2Н, CH₂СO₂), 3.70

дигидропиримидин-2-ил)тио]метил}бут-3-ено-

с (3Н, МеО), 3.68-3.77 м (1Н, CH₂S), 4.00-4.07 м

ат (18). Выход 0.26 г (73%). ИК спектр, ν, см^-1:

(1Н, CH₂S), 4.09-4.24 м (2Н, CH₃CH₂О), 4.39-4.48

3247 сл (N-Н), 1699 с (С=О), 1636 с (С=О), 1538

м (1Н, СНСН₂С), 5.04 с (1H, СН₂=), 5.25 с (1H,

с (С-N), 1247 с (С-О), 1163 с (С-О), 1119 с (С-

CH₂=), 6.61 уш.с (1H, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ,

О), 1054 с (С-О), 1025 с (С-О). Спектр ЯМР ¹H,

м.д.: 10.2, 13.3, 14.3, 21.4, 22.8, 36.1, 39.7, 40.1,

δ, м.д.: 0.85 т [3Н, (СН₂)₄СН₃, J 6.9 Гц], 1.11-1.56

48.9, 52.0, 56.5, 59.7, 111.5, 118.2, 130.6, 137.8,

м [8Н, (СН₂)₄СН₃], 2.24 с (3H, CH₃С=), 2.25 с

147.7, 159.3, 166.5, 171.6. Найдено, %: С 56.64; Н

(3H, CH₃С=О), 3.15 д (1H, CH₂С=O, J 16.4 Гц),

6.51. C₂₀H₂₈N₂O₆S. Вычислено, %: С 56.59; Н 6.60.

3.23 д (1H, CH₂С=O, J 16.4 Гц), 3.70 с (3Н, МеО),

3.77 д (1Н, CH₂S, J 14.8 Гц), 3.88 д (1Н, CH₂S, J

Метил

3-{[(5-ацетил-6-{[1-(ацетилокси)ци-

14.8 Гц),

4.49-4.55 м [1H, СН(СН₂)₄СН₃], 5.06

клопропил]метил}-4-метил-1,6-дигидропири-

с (1H, СН₂=), 5.30 с (1H, CH₂=). Спектр ЯМР

мидин-2-ил)тио]метил}бут-3-еноат (22). Выход

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 9 2022

982

МИНЕЕВА, ШКУМАТОВ

0.27 г (69%). ИК спектр, ν, см^-1: 3258 сл (N-Н),

(1Н, CH_{2циклопроп}), 0.74-0.82 м (1Н, CH_{2циклопроп}),

1734 с (С=О), 1628 с (С=О), 1473 с (С-N), 1217 с

0.80-0.88 м (1Н, CH_{2циклопроп}), 0.91-0.99 м (1Н,

(С-О), 1159 с (С-О), 1017 с (С-О). Спектр ЯМР ¹H,

CH_{2циклопроп}),

1.19 т

[6Н, (CH₃CH₂О)₂СН, J

δ, м.д.: 0.50-0.60 м (1Н, CH_{2циклопроп}), 0.76-1.01 м

7.0 Гц], 1.87-2.06 м (2Н, СНСН₂С), 2.00 с [3H,

(3Н, CH_{2циклопроп}), 1.94-2.05 м (1Н, СНСН₂С), 2.00

CH₃С(=О)О], 2.25 с (3H, CH₃С=), 2.29 с (3H,

с [3H, CH₃С(=О)О], 2.27 с (3H, CH₃С=), 2.31 с (3H,

CH₃С=О), 2.40-2.50 м [2H, (CH₃CH₂О)₂СНCH₂],

CH₃С=О), 3.16 д (1Н, CH₂СO₂, J 15.4 Гц), 3.22 д

3.40-3.53 м [2H, (CH₃CH₂О)₂СН], 3.57-3.67 м [3H,

(1Н, CH₂СO₂, J 15.4 Гц), 3.67-3.77 м (2Н, CH₂S),

(CH₃CH₂О)₂СН, CH₂S], 3.71 д (1Н, CH₂S, J 13.9 Гц),

3.70 с (3Н, МеО), 3.94-4.04 м (1Н, СНСН₂С), 4.62

3.93 д.д (1Н, СНСН₂С, J₁ 13.5, J₂ 8.8 Гц), 4.57 уш.с

уш.с (1H, NН), 5.07 с (1H, СН₂=), 5.28 с (1H, CH₂=).

(1H, NН), 4.62 т [1Н, (CH₃CH₂О)₂СН, J 5.6 Гц],

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 12.9, 14.1, 21.4, 30.6,

4.99 с (1H, CH₂=), 5.15 с (1H, СН₂=). Спектр ЯМР

36.2, 39.7, 39.9, 41.7, 52.0, 56.7, 65.8, 118.4, 122.5,

¹³С, δ, м.д.: 10.7, 12.9, 15.2 (2С), 21.4 (2С), 30.4,

137.5, 160.7, 165.0, 171.6, 171.8, 196.3. Найдено,

37.0, 38.8 (2С), 39.8, 56.7, 61.3, 61.4, 101.9, 102.1,

%: С 57.92; Н 6.58. C₁₉H₂₆N₂O₅S. Вычислено, %:

116.1, 140.1, 140.3, 157.7, 171.8, 196.3. Найдено,

С 57.85; Н 6.64.

%: С 60.34; Н 7.72. C₂₂H₃₄N₂O₅S. Вычислено, %:

С 60.25; Н 7.81.

Этил

6-{[1-(ацетилокси)циклопропил]ме-

тил}-2-{[2-(2,2-диэтоксиэтил)проп-2-ен-1-ил]-

Этил 2-[(4-этокси-4-оксобутил)тио]-4-метил-

тио}-4-метил-1,6-дигидропиримидин-5-карбок-

6-пентил-1,6-дигидропиримидин-5-карбокси-

силат (23). Выход 0.33 г (70%). ИК спектр, ν, см^-1:

лат (35). К раствору 0.07 г (0.25 ммоль) соеди-

3309 сл (N-Н), 1747 с (С=О), 1698 с (С=О), 1648 с

нения 26 в 3 мл абсолютного бензола добавляли

(С-N), 1219 с (С-О), 1126 с (С-О), 1092 с (С-О),

0.08 г (0.4 ммоль) этил 4-хлорбутаноата (33) и

1054 с (С-О), 1021 с (С-О). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.:

0.06 г (0.4 ммоль) K₂СО₃ и кипятили при перемеши-

0.46-0.51 м (1Н, CH_{2циклопроп}), 0.73-0.81 м (1Н,

вании 24 ч. Реакционную смесь разбавляли 20 мл

CH_{2циклопроп}), 0.88-0.93 м (1Н, CH_{2циклопроп}), 0.96-

насыщенного водного раствора NаНСО₃, продукт

1.04 м (1Н, CH_{2циклопроп}), 1.19 т [6Н, (CH₃CH₂О)₂·

реакции из водного слоя экстрагировали ЕtОАс

СН, J 7.0 Гц], 1.27 т (3Н, CH₃CH₂О, J 7.1 Гц), 1.50

(3×10 мл), объединенные органические вытяжки

д.д (1Н, СНСН₂С, J₁ 14.8, J₂ 11.0 Гц), 1.60-1.76 м

сушили Na₂SO₄. После удаления растворителя при

(1Н, СНСН₂С), 2.03 с (3H, CH₃С=О), 2.29 с (3H,

пониженном давлении, продукт выделяли колоноч-

CH₃С=), 2.38-2.52 м [2H, (CH3CH2О)2СНCH2],

ной хроматографией (элюент - смесь петролейно-

3.46-3.52 м [2H, (CH3CH2О)2СН], 3.59-3.81 м

го эфира и EtOAc). Выход 0.06 г (66%). ИК спектр,

[3H, (CH₃CH₂О)₂СН, CH₂S], 3.99 д (1Н, CH₂S, J

ν, см^-1: 3304 сл (N-Н), 1733 с (С=О), 1698 с (С=О),

13.9 Гц), 4.06-4.23 м (2Н, CH₃CH₂ОС=О), 4.40-

1649 с (С-N), 1260 с (С-О), 1243 с (С-О), 1205 с

4.46 м (1Н, СНСН₂С), 4.62 д.д [1Н, (CH₃CH₂О)₂СН,

(С-О), 1162 с (С-О), 1118 с (С-О), 1081 с (С-О),

J₁ 17.3, J₂ 11.6 Гц], 4.99 с (1H, СН₂=), 5.15 с (1H,

1022 с (С-О). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.85 т [3Н,

CH₂=), 6.58 уш.с (1H, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ,

(СН₂)₄СН₃, J 6.8 Гц], 1.25 т (3Н, CH₃CH₂ОСОС=,

м.д.: 10.1, 13.3, 14.3, 15.3 (2С), 21.4, 22.9, 36.7,

J 7.1 Гц), 1.26 т (3Н, CH₃CH₂ОСОCH₂, J 7.1 Гц),

38.8, 40.2, 48.8, 56.5, 59.7, 61.3, 61.4, 101.9, 104.4,

1.13-1.58 м [8Н, (СН2)4СН3], 1.83-2.08 м (2H,

116.6, 140.3, 156.3, 159.7, 166.6, 171.8. Найдено, %:

CH₂СН₂СН₂СО₂), 2.29 с (3H, CH₃С=), 2.34-2.50 м

С 59.02; Н 7.65. C₂₃H₃₆N₂O₆S. Вычислено, %: С

(2H, СН₂СО₂), 2.87-3.03 м (1H, CH₂S), 3.12-3.27 м

58.95; Н 7.74.

(1H, CH₂S), 4.06-4.22 м (4H, CH₃CH₂О), 4.51 д.т

[1Н, СН(СН₂)₄СН₃, J₁ 14.6, J₂ 7.2 Гц]. Спектр ЯМР

1-[(5-Ацетил-2-{[2-(2,2-диэтоксиэтил)проп-

¹³С, δ, м.д.: 14.0, 14.1, 14.3, 20.1, 22.5, 24.1, 25.0,

2-ен-1-ил]тио}-6-метил-3,4-дигидропирими-

30.1, 31.6, 32.7, 36.4, 53.6, 59.9, 60.6, 103.5, 118.3,

дин-4-ил)метил]циклопропил ацетат (24). Вы-

137.1, 166.7, 173.2. Найдено, %: С 59.28; Н 8.32.

ход 0.33 г (75%). ИК спектр, ν, см^-1: 3234 сл (N-Н),

C₁₉H₃₂N₂O₄S. Вычислено, %: С 59.35; Н 8.39.

1746 с (С=О), 1699 с (С=О), 1626 с (С-N), 1540 с

(С-N), 1218 с (С-О), 1123 с (С-О), 1053 с (С-О),

Этил

8-метил-4-оксо-6-пентил-3,4-дигидро-

1025 с (С-О). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.46-0.54 м

2H,6H-пиримидо[2,1-b][1,3]тиазин-7-карбокси-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 9 2022

ПРИМЕНЕНИЕ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ АЛЛИЛБРОМИДОВ

983

лат (36). К раствору 0.14 г (0.5 ммоль) соединения

2. Putatunda S., Chakraborty A. C. R. Chim. 2014, 17,

26 в 5 мл абсолютного бензола добавляли 0.08 г

1057-1064. doi 10.1016/j.crci.2013.12.006

(0.55 ммоль) β-бромпропионовой кислоты (34) и

3. Nagarajaiah H., Mukhopadhyay A., Moorthy J.N.

0.08 г (0.55 ммоль) K₂СО₃ и кипятили при пере-

Tetrahedron Lett. 2016, 57, 5135-5149. doi 10.1016/

j.tetlet.2016.09.047

мешивании 24 ч. Реакционную смесь разбавляли

20 мл насыщенного водного раствора NаНСО₃,

4. Putatunda S., Chakraborty S., Ghosh S., Nandi P.,

продукт реакции из водного слоя экстрагирова-

Chakraborty S., Sen P.C., Chakraborty A. Eur.

J. Med. Chem. 2012, 54, 223-231. doi 10.1016/

ли ЕtОАс (3×10 мл), объединенные органические

j.ejmech.2012.04.043

вытяжки сушили Na₂SO₄. После удаления рас-

5. Ghosh S., Adhikary A., Chakraborty S., Nandi P.,

творителя при пониженном давлении продукт

Mohanty S., Chakraborty S., Bhattacharjee P., Mukher-

выделяли колоночной хроматографией (элюент -

jee S., Putatunda S., Chakraborty S., Chakraborty A.,

смесь петролейного эфира и EtOAc). Выход 0.16 г

Sa G., Das T., Sen P.C. J. Biol. Chem. 2012, 287,

(96%). ИК спектр, ν, см^-1: 1698 с (С=О), 1507 с

32881-32896. doi 10.1074/jbc.M112.357889

(С-N), 1275 с (С-О), 1230 с (С-О), 1216 с (С-О),

6. Chang C.C., Cao S., Kang S., Kai L., Tian X., Pan-

1140 с (С-О), 1117 с (С-О), 1069 с (С-О). Спектр

dey P., Dunne S.F., Luan C.-H., Surmeier D.J., Sil-

ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.83 т [3Н, (СН₂)₄СН₃, J 6.7 Гц],

verman R.B. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 3147-3158.

1.10-1.34 м [6Н, (СН₂)₃СН₃], 1.28 т (3Н, CH₃CH₂О,

doi 10.1016/j.bmc.2010.03.038

J 7.1 Гц), 1.35-1.60 м [2Н, CH₂(СН₂)₃СН₃], 2.28 с

7. Singh K., Singh S., Tetrahedron Lett. 2006, 47, 46,

(3H, CH₃С=), 2.75-2.98 м (2H, CH₂С=O, CH₂S),

8143-8146. doi 10.1016/j.tetlet.2006.09.039

3.04-3.26 м (2H, CH₂С=O, CH₂S), 4.10-4.27 м (2H,

8. Singh B.K., Mishra M., Saxena N., Yadav G.P., Mau-

CH₃CH₂О), 5.67 д.д [1Н, СН(СН₂)₄СН₃, J₁ 7.8, J₂

lik P.R., Sahoo M.K., Gaur R.L., Murthy P.K., Tripa-

5.5 Гц]. Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.7, 14.2, 21.2,

thi R.P. Eur. J. Med. Chem. 2008, 43, 2717-2723. doi

21.8, 22.3, 24.5, 31.3, 33.5, 36.1, 47.7, 60.2, 110.9,

10.1016/j.ejmech.2008.01.038

151.5, 155.5, 165.8, 168.2. Найдено, %: С 59.31; Н

9. Matloobi M., Kappe C.O. J. Comb. Chem. 2007, 9,

7.39. C₁₆H₂₄N₂O₃S. Вычислено, %: С 59.23; Н 7.46.

275-284. doi 10.1021/cc0601377

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

10. Singh S., Schober A., Gebinoga M., Groβ G.A.

Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1838-1843. doi 10.1016/

Впервые осуществлено S-аллилирование

j.tetlet.2009.02.027

3,4-дигидропиримидин-2(1H)-тионов, содержа-

11. Sawant R., Sarode V. Iran. J. Pharm. Res. 2011, 10,

щих остаток алифатических альдегидов, 3-бром-

733-739.

метил-3-бутеноатом

(15)

и диэтилацеталем

12. Teleb M., Rizk O.H., Zhang F.-X., Fronczek F.R.,

3-бромметил-3-бутеноата (16). С высоким выхо-

Zamponi G.W., Fahmy H. Bioorg. Chem. 2019, 88,

дом получены новые уникальные гетероцикли-

102915. doi 10.1016/j.bioorg.2019.04.009

ческие соединения, имеющие структуру сходную

13. de Fatima A., Braga T.C., Neto L.D.S., Terra B.S.,

блокаторам кальциевых каналов 3-го поколения.

Oliveira B.G.F., da Silva D.L., Modolo L.V. J. Adv.

Res. 2015, 6, 363-373. doi 10.1016/j.jare.2014.10.006

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

14. Trivedi A.R., Bhuva V.R., Dholariya B.H., Do-

Минеева Ирина Владимировна, ORCID: https://

diya D.K, Kataria V.B., Shah V.H. Bioorg. Med.

orcid.org/0000-0002-6422-1967

Chem. Lett.

2010,

20,

6100-6102. doi

10.1016/

j.bmcl.2010.08.046

Шкуматов Владимир Макарович, ORCID:

https://orcid.org/0000-0003-1652-5701

15. Sawant R.L., Sarode V.I., Jadhav G.D., Wadekar J.B.

Med. Chem. Res. 2012, 21, 1825-1832. doi 10.1007/

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

s00044-011-9700-7

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

16. Ragab F.A.F., Abou-Seri S.M., Abdel-Aziz S.A.,

тересов.

Alfayomy A.M., Аboelmagd M. Eur. J. Med. Chem.

2017, 138, 140-151. doi 10.1016/j.ejmech.2017.06.026

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

17. Abdelhamid A.O., Sayed A.R., Zaki Y.H. Phosphorus

1. Sandhu S., Sandhu J.S. Arkivoc. 2012, i, 66-133. doi

Sulfur Silicon Relat. Elem. 2007, 182, 1447-1457. doi

10.3998/ark.5550190.0013.103

10.1080/10426500701242145

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 9 2022

984

МИНЕЕВА, ШКУМАТОВ

18. Barbosa F.A.R., Siminski T., Canto R.F.S., Almei-

26. Bhatia S.K., Samdhian V., Kaur B. J. Heterocycl.

da G.M., Mota N.S.R.S., Ourique F., Pedrosa R.C.,

Chem. 2018, 55, 935-942. doi 10.1002/jhet.3121

Braga A.L. Eur. J. Med. Chem. 2018, 155, 503-515.

27. Минеева И.В., Кулинкович О.Г. ЖOрХ. 2008, 44,

doi 10.1016/j.ejmech.2018.06.026

1277-1282. [Mineeva I.V., Kulinkovich O.G. Russ.

19. Rana K., Kaur B., Kumar B. Ind. J. Chem. 2004, 43,

J. Org. Chem. 2008, 44, 1261-1266.] doi 10.1134/

1553-1557.

S1070428008090029

20. Karade N.N., Gampawar V.S., Tale N.P., Kedar S.B.

28. Минеева И.В., Кулинкович О.Г. ЖOрХ. 2009, 45,

J. Heterocycl Chem. 2010, 47, 740-744. doi 10.1002/

1634-1643. [Mineeva I.V., Kulinkovich O.G. Russ.

jhet.389

J. Org. Chem. 2009, 45, 1623-1632.] doi 10.1134/

21. Wang L., Ma Z.-G., Wei X.-J., Meng Q.-Y., Yang D.-T.,

S1070428009110086

Du S.-F., Chen Z.-F., Wu L.-Z., Liu Q. Green Chem.

29. Минеева И.В., Фалетров Я.В., Шкуматов В.М. Те-

2014, 16, 3752-3757. doi 10.1039/C4GC00337C

зисы докл. XXVII симпозиума «Биоинформатика

22. Rasheeth A., Yogeswari G., Huq C. J. Ind. Chem. Soc.

и компьютерное конструирование лекарств». 5-7

2009, 86, 950-953.

апреля 2021, Москва, Россия, 85. doi 10.18097/

23. Maddila S., Jonnalagadda S.B. Arch. Pharm. 2012,

BCADD2021

345, 163-168. doi 10.1002/ardp.201100133

30. Zhu X.-F., Shi D.-Q. J. Heterocycl. Chem. 2011, 48,

24. Al-Masoudi N.A., Al-Salihi N.J., Marich Y.A., Mar-

572-576. doi 10.1002/jhet.390

kus T. J. Fluorescence. 2016, 26, 31-35. doi 10.1007/

s10895-015-1695-x

31. Sujayev A., Garibov E., Taslimi P., Gulcёin I., Go-

25. Salem M.A.I., Marzouk M.I., Salem M.S., Alshiba-

jayeva S., Farzaliyev V., Alwasel S.H., Supuran C.T.

ni G.A. J. Heterocycl. Chem. 2016, 53, 545-557. doi

J. Enz. Inhib. Med. Chem. 2016, 31, 1531-1539. doi

10.1002/jhet.2358

10.3109/14756366.2016.1156104

Application of 2-Substituted Functionalized Allyl Bromides

for S-Functionalization of 3,4-Dihydropyrimidine-2(1H)-thiones

I. V. Mineyevaa, * and V. M Shkumatova, b

^a Belarusian State University, prosp. Nezavisimosti, 4, Minsk, 220030 Belarus

^b Research Institute for Physical-Chemical Problems, Belarusian State University,

ul. Leningradskaya, 14, Minsk, 220030 Belarus

*e-mail: i.mineyeva@yandex.ru

Received October 24, 2021; revised November 11, 2021; accepted November 14, 2021

For the first time, S-allylation of 3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-thions, containing the residue of aliphatic alde-

hydes and в-hydroxycyclopropane aldehydes, with 2-substituted functionalized allyl bromides, available through

cyclopropanol intermediates, was carried out. New unique heterocyclic compounds with a structure similar to

the 3rd generation calcium channel blockers have been obtained in a high yield.

Keywords: methyl 3-bromomethyl-3-butenoate, 2-(bromomethyl)-4,4-diethoxybut-1-ene, S-allylation reaction,

3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-thions, multicomponent reactions, aliphatic and в-hydroxycyclopropane aldehydes

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 58 № 9 2022