ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2023, том 59, № 10, с. 1269-1300

ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ

УДК 547.34

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА

В ПИРИДИНЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИМИ НУКЛЕОФИЛАМИ

В ПРИСУТСТВИИ ЭЛЕКТРОНОДЕФИЦИТНЫХ

АЦЕТИЛЕНОВ¹

ФГБУН «Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН», Россия, 664033 Иркутск, ул. Фаворского, 1

*e-mail: volkov_p_a@irioch.irk.ru

Поступила в редакцию 31.07.2023 г.

После доработки 06.08.2023 г.

Принята к публикации 08.08.2023 г.

В обзоре рассматриваются публикации, посвященные новой легкой функционализации пиридиноидов

(пиридинов, хинолинов, изохинолинов, акридина, фенантридина) системой электронодефицитный аце-

тилен (эфиры ацетиленкарбоновых кислот, ацилацетилены, цианоацетилены)/P-нуклеофил (фосфинхаль-

когениды, H-фосфонаты). Особое внимание уделено S_NH реакции региоселективного кросс-сочетания

пиридинов с вторичными фосфинхалькогенидами, инициируемой ацилацетиленами и приводящей к об-

разованию 4-халькогенофосфорилпиридинов. В этих процессах ацетилены одновременно выполняют три

функции: (1) активируют пиридиновое кольцо по отношению к P-нуклеофилам, (2) депротонируют связь

P-H и (3) облегчают нуклеофильное присоединение P-центрированного аниона к гетероциклическому

фрагменту с последующим высвобождением селективно восстановленных (до Е-алкенов) ацетиленов.

Ключевые слова: электронодефицитные ацетилены, P-нуклеофилы, пиридины, хинолины, изохинолины,

акридин, фенантридин, S_NH реакция

DOI: 10.31857/S0514749223100026, EDN: OLUKEL

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВ С ФОСФОРСОДЕРЖАЩИМИ НУКЛЕОФИЛАМИ В ПРИСУТСТВИИ

ЭЛЕКТРОНОДЕФИЦИТНЫХ АЦЕТИЛЕНОВ

1.1. ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ РЕАКЦИЯ ПИРИДИНОВ, ВТОРИЧНЫХ ФОСФИНХАЛЬКОГЕНИДОВ И АЛ-

КИЛПРОПИОЛАТОВ

1.2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПИРИДИНОВ, ВТОРИЧНЫХ ФОСФИНХАЛЬКОГЕНИДОВ И АЦИЛАЦЕТИЛЕ-

НОВ

1.2.1. ТЕРМИНАЛЬНЫЕ АЦИЛАЦЕТИЛЕНЫ В РЕАКЦИИ С ПИРИДИНАМИ И ВТОРИЧНЫМИ ФОСФИН-

ХАЛЬКОГЕНИДАМИ

¹ Статья посвящается академику РАН Б.А. Трофимову в

связи с его 85-летием.

1269

1270

ТЕЛЕЖКИН и др.

1.2.2. ИНТЕРНАЛЬНЫЕ АЦИЛАЦЕТИЛЕНЫ В РЕАКЦИЯХ С ПИРИДИНАМИ И ВТОРИЧНЫМИ ФОСФИН-

ХАЛЬКОГЕНИДАМИ

1.2.3. 3-ФЕНИЛ-2-ПРОПИННИТРИЛ В РЕАКЦИЯХ С ПИРИДИНАМИ И ВТОРИЧНЫМИ ФОСФИНХАЛЬ-

КОГЕНИДАМИ

1.3. ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ ПИРИДИНОВ Н-ФОСФОНАТАМИ В ПРИСУТСТВИИ ЭЛЕКТРОНОДЕФИ-

ЦИТНЫХ АЦЕТИЛЕНОВ

2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХИНОЛИНОВ И ИЗОХИНОЛИНОВ С ФОСФОРСОДЕРЖАЩИМИ НУКЛЕОФИЛАМИ

В ПРИСУТСТВИИ ЭЛЕКТРОНОДЕФИЦИТНЫХ АЦЕТИЛЕНОВ

2.1. АЦИЛАЦЕТИЛЕНЫ В РЕАКЦИЯХ С (ИЗО)ХИНОЛИНАМИ И ВТОРИЧНЫМИ ФОСФИНХАЛЬКОГЕ-

НИДАМИ

2.2. ТРЕХКОМПОНЕНТНЫЕ РЕАКЦИИ МЕЖДУ ХИНОЛИНАМИ ИЛИ ИЗОХИНОЛИНАМИ, P-НУК-

ЛЕОФИЛАМИ И АЦЕТИЛЕНКАРБОКСИЛАТАМИ

3. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХИНОЛИНОВ И ИЗОХИНОЛИНОВ С ФОСФОРСОДЕРЖАЩИМИ НУКЛЕОФИЛАМИ

БЕЗ УЧАСТИЯ ЭЛЕКТРОНОДЕФИЦИТНЫХ АЦЕТИЛЕНОВ

4. S_NH ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ АКРИДИНОВ И ФЕНАНТРИДИНОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

ваний и (3) ароматизация анионных σ_H-аддуктов

или дигидроинтермедиатов внешними окисли-

Фосфорилированные гетероциклические со-

телями. Как правило, в качестве активирующих

единения вызывают все больший интерес как пер-

групп используются нитрозаместители или связи

спективные лекарственные средства или их пре-

N-O (N-оксидный фрагмент). В частности, это

курсоры [1-3], универсальные лиганды для созда-

было показано фосфорилированием нитроаренов

ния биологически активных металлокомплексов

фосфин-анионами с последующим окислением

[4-7] и катализаторов [8-11], а также строительные

анионных частиц [27, 28] или фосфорилировани-

блоки для органического синтеза [12-15]. Среди

ем солей акридиния триалкилфосфитом [32-34].

них особый интерес представляют пиридины и их

Также была успешно реализована внешняя акти-

конденсированные производные (особенно хино-

вация хинолинов, фенантролинов и нафтиридинов

лины) с фосфорсодержащими функциональными

серной кислотой с последующей нуклеофильной

группами [1, 2, 5-14].

атакой диметилтриметилсилилфосфита, приводя-

Значительные усилия направлены на синтез та-

щей к двойному фосфорилированию гетероцикла

ких соединений, причем нуклеофильное замеще-

[35, 36].

ние водорода в гетероароматическом кольце фос-

Недавно [37-40] было проведено нуклеофиль-

форцентрированными нуклеофилами без исполь-

ное замещение водорода (S_NH реакция) в неакти-

зования переходных металлов (S_NH реакция) явля-

вированных пиридинах и их конденсированных

ется одним из наиболее динамично развивающих-

производных вторичными фосфинхалькогени-

ся подходов благодаря его очевидным преимуще-

дами (синтезированными из красного фосфора

ствам (экологичность, отсутствие необходимости

[41-44]) в присутствии терминальных и интер-

предварительной функционализации исходных

нальных электронодефицитных ацетиленов. Эти

материалов и токсичных отходов). Об этом свиде-

реакции включают стадию N-винилирования/С-

тельствует серия обзоров [16-24] групп Макоши

фосфорилирования пиридиноидов, на которой ча-

[16, 22, 25-28] и Чупахина [18-21, 23, 24, 29-32],

сто и останавливаются [45-49].

пионеров этой химии. Обычно данные процессы

отвечают трем требованиям: (1) электрофильная

В настоящий обзор включены публикации (с

активация ароматического кольца, (2) образование

1999 г.), посвященные реакциям пиридиноидов с

атакующего аниона под действием сильных осно-

P-нуклеофилами в присутствии терминальных и

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В ПИРИДИНЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1271

Схема 1

R²

R¹

R²

20-52°C, 3-20 ч

R²

MeCN

R²

CO₂R3

1a-d

2a-d

3a, b

4, 47-90%

18 примеров

1, R¹ = H (a), 2-Me (b), 3-Me (c), 2-CH₂Ph (d); 2, R² = Ph, X = O (a), R² = Ph, X = S (b),

R² = Ph(CH₂)₂, X = S (c), R² = Ph(CH₂)₂, X = Se (d); 3, R³ = Me (a), Et (b).

интернальных электронодефицитных ацетиленов,

обнаружены в реакционной смеси. Реакция так-

которые выполняют три ключевые функции (поля-

же строго стереоселективна: образуются только

ризация/депротонирование/окисление).

Е-изомеры 1-этенил-1,4-дигидропиридинов 4. От-

носительно низкий выход соединения 4e при про-

1. РЕАКЦИИ ПИРИДИНОВ

ведении реакции с использованием 2-метилпири-

С ФОСФОРСОДЕРЖАЩИМИ

дина 1b, дифенилфосфинсульфида 2b и метилпро-

НУКЛЕОФИЛАМИ В ПРИСУТСТВИИ

пиолата 3a объясняется побочным образованием

ЭЛЕКТРОНОДЕФИЦИТНЫХ АЦЕТИЛЕНОВ

E- и Z-изомеров аддукта 5 фосфинсульфида 2b к

1.1. ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ РЕАКЦИЯ

тройной связи ацетилена 3a (схема 2) [45].

ПИРИДИНОВ, ВТОРИЧНЫХ

ФОСФИНХАЛЬКОГЕНИДОВ

Установлено, что замена дифенилфосфинок-

И АЛКИЛПРОПИОЛАТОВ

сида 2a в этой трехкомпонентной реакции на

бис(2-фенилэтил)фосфиноксид 2e изменяет на-

Недавно были опубликованы данные об

правление С-фосфорилирования. Так, нагревание

оригинальной реакции восстановительного

(50°C, 7-15 ч, MeCN) пиридинов 1a, b с алкилпро-

N-винилирования и С-фосфорилирования пири-

пиолатами 3a, b и фосфиноксидом 2e привело к

динов алкилпропиолатами и вторичными фос-

1-(E)-этенил-1,2-дигидропиридинам 6a-c с выхо-

финхалькогенидами [45-48]. Так, пиридин 1a и

дом 60-81% (схема 3) [46].

его 2-метил 1b, 3-метил 1c и 2-бензил 1d произ-

водные реагируют с вторичными фосфинхалько-

4-Метилпиридин 1e реагирует с алкилпропио-

генидами 2a-d (оксидами, сульфидами и селени-

латами 3a, b и вторичными фосфиноксидами 2a,

дами) и алкилпропиолатами 3a, b в мягких усло-

e (60-62°C, 3 ч, MeCN) со стереоселективным об-

виях (20-52°C, 3-20 ч, MeCN) со стерео-, регио- и

разованием

1-(E)-этенил-4-халькогенофосфорил-

хемоселективным образованием соответству-

1,4-дигидропиридинов 7a, b (выход 40-42%) в

ющих

1-(E)-этенил-4-халькогенофосфорил-1,4-

случае фосфиноксида

2a или

1-(E)-этенил-2-

дигидропиридинов 4 с выходом 47-90% (в основ-

халькогенофосфорил-1,2-дигидропиридинов 8a, b

ном, 70-80%) (схема 1) [45, 47].

(выход 77-80%) при использовании фосфинокси-

Процесс является высоко региоселективным:

да 2e. Относительно низкий выход 1,4-дигидро-

соответствующие 1,2-дигидропиридины не были

пиридинов 7 объясняется образованием побочных

Схема 2

OMe

50-52°C, 5 ч

OMe

MeCN

CO₂Me

4e, 47%

5, ~30%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

1272

ТЕЛЕЖКИН и др.

Схема 3

50°C, 7-15 ч

MeCN

R¹

OR²

R¹

R²O₂C

1a, b

3a, b

6a-c, 60-81%

6, R¹ = H, R² = Me (a), R¹ = H, R² = Et (b), R¹ = R² = Me (c).

Схема 4

RO₂C

CO₂

CO₂R

60-62°C, 3 ч

7a, b, 40-42%

9a, b, ~5-6%

MeCN

3a, b

RO₂C

8a, b, 77-80%

6, 7-9, R = Me (a), Et (b).

соединений 9a, b - аддуктов 4-метилпиридина к

дукты 11a, b с выходами 15-25 и 41-42% соответ-

алкилпропиолатам (схема 4) [48].

ственно (схема 5) [47, 48].

В аналогичных условиях

(50-52°C,

4-5 ч,

Вторичный фосфинселенид 2d при взаимодей-

MeCN) трехкомпонентная реакция винилирова-

ствии с 4-метилпиридином 1e и ацетиленами 3a,

ния/фосфорилирования 4-метилпиридина 1e вто-

b оказался устойчивым к трехкомпонентной реак-

ции: были выделены исключительно аддукты 12a,

ричным фосфинсульфидом 2c и пропиолатами 3a,

b фосфинселенида 2d к пропиолатам 3 с выходом

b сопровождается нуклеофильным моноприсое-

75-80% (схема 6) [47, 48].

динением этого PH-соединения к тройной связи.

В результате были синтезированы 1-(E)-этенил-4-

Для обоснования образования моноаддуктов

тиофосфорил-1,4-дигидропиридины 10a, b и ад-

5, 11, 12, особенно при использовании 4-метил-

Схема 5

50-52°C, 4-5 ч

MeCN

CO₂R

3a, b

10a, b, 15-25%

11a, b, 41-42%

3, 10, 11, R = Me (a), Et (b).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В ПИРИДИНЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1273

Схема 6

50-52°C, 3 ч

CO₂R

MeCN

3a, b

12a, b, 75-80%

3, 12, R = Me (a), Et (b).

Схема 7

R¹

R²

CO₂R³

R²

OR³

пиридина (cхемы 5, 6), следует рассмотреть две

натная температура, 1 ч) E-изомер N-этенил-1,4-

конкурирующие исходные реакции [47]: протони-

дигидропиридина 14 образуется с выходом 17%

рование пиридинов вторичными фосфинхалькоге-

(схема 8). В этих условиях конкурентная двухком-

нидами (схема 7, а) и генерация цвиттер-ионов А

понентная реакция нуклеофильного присоедине-

(схема 7, b).

ния вторичного фосфинселенида 2d к электроно-

дефицитному ацетилену 13a протекает в основном

По-видимому, 4-метилпиридин, как более ос-

с образованием Е-моноаддукта 15.

новный по сравнению с 2- и 3-метилпиридинами

(pK_a 6.05, 5.96, 5.68 соответственно), вместо гене-

Стоит добавить, что аналогичные соединениям

рации цвиттер-ионов А предпочтительно протони-

4, 6-8 и 10 фосфорилированные дигидропириди-

руется более кислыми (по сравнению с фосфинок-

ны часто являются структурными единицами в

сидами 2a, e [50]) вторичными фосфинсульфидом

антигипертензивных препаратах (амлодипин, ни-

2c и селенидом 2d и, следовательно, преобладает

федипин, фелодипин) и перспективных предше-

нуклеофильное присоединение тио- и селенофос-

ственниках лекарственных средств ввиду сходства

финит-анионов к ацетиленам 3. В данном случае

с известными антикоагулянтами [51], а также про-

основным катализатором выступает 4-метилпири-

тивосудорожными [52], противоопухолевыми [53],

дин.

противотуберкулезными [54] и сердечно-сосуди-

На примере диэтилацетилендикарбоксилата

стыми [55] средствами. Обсуждаемые реакции

13a, пиридина 1a и бис(2-фенилэтил)фосфинсе-

также развивают химию цвиттер-ионных аддуктов

ленида 2d показано, что интернальные ацетиле-

пиридина к электронодефицитным ацетиленам -

ны такого типа менее эффективны в трехкомпо-

доступным реакционным блокам для синтеза про-

нентной реакции с пиридинами и вторичными

изводных дигидропиридина [56-63], ранее содер-

фосфинхалькогенидами [49]. Таким образом, при

жащих, как правило,

1,2-дигидропиридиновый

эквимолярном соотношении этих реагентов (ком-

фрагмент.

Схема 8

CO₂Et

20-22°C, 1 ч

MeCN

CO₂Et

EtO₂C

CO₂Et

13a

14, 17%

15, 63%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

1274

ТЕЛЕЖКИН и др.

Схема 9

R²

R¹

R²

70-75°C, 12-30 ч

R³

R²

R¹

MeCN

R³

1a-c, f

2b-d, f

16a, b

17, 42-70%

олигомеры

9 примеров

1, R¹ = H (a), 2-Me (b), 3-Me (c), 2,3,4,5,6-d₅ (f); 2, R² = Ph, X = S (b), R² = Ph(CH₂)₂, X = S (c),

R² = Ph(CH₂)₂, X = Se (d), R² = PhCH(Me)CH₂, X = Se (f);

16, R³ = Ph (a), 2-фурил (b).

1.2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПИРИДИНОВ,

ния протекает через стадию фосфорилирования/

ВТОРИЧНЫХ ФОСФИНХАЛЬКОГЕНИДОВ

винилирования с образованием при комнатной

И АЦИЛАЦЕТИЛЕНОВ

температуре кинетических продуктов 1-ацилви-

нил-2-фосфорил-1,2-дигидропиридинов 18 с вы-

На примере терминальных и интернальных аци-

ходом 72-94% (схема 10) [39].

лацетиленов показано, что электронодефицитные

ацетилены выполняют три катализатороподобных

В этих реакциях стереоселективность, вероят-

функции (поляризация/депротонирование/окисле-

но, является результатом стерического экраниро-

ние) в S_NH реакции пиридинов с фосфинхалькоге-

вания второго положения в Z-конфигурации ад-

нидами [37-39].

дуктов 18 (схема 10), тогда как в Е-конфигурации

этого не происходит.

1.2.1. ТЕРМИНАЛЬНЫЕ АЦИЛАЦЕТИЛЕНЫ

В РЕАКЦИИ С ПИРИДИНАМИ

Хотя выходы дигидропиридинов 18 варьиру-

И ВТОРИЧНЫМИ

ются от хороших до отличных (72-94%), время

ФОСФИНХАЛЬКОГЕНИДАМИ

реакции существенно различается (от 3 до 21 ч),

что свидетельствует о значительном влиянии за-

Ацетилены 16 стимулируют S_NH кросс-сочета-

местителей в пиридиновом кольце на скорость

ние пиридина 1a, метилпиридинов 1b, c и пири-

процесса. Действительно, для 2- и 3-метилпири-

дина-d₅ 1f с вторичными фосфинхалькогенидами

динов процесс происходил быстрее (4 и 3 ч), тог-

2b-d, f (мольное соотношение 1:1:1) при 70-75°C

да как для 3-фторпиридина требовалось больше

(12-30 ч, MeCN), приводящее к 4-халькогенофос-

времени (20-21 ч). Примечательно, что реакци-

форилпиридинам 17 с выходом до 70% (схема 9)

онная способность пердейтеропиридина и недей-

[39].

терированного пиридина примерно одинакова,

На примере дифенилфосфиноксида 2a пока-

что следует из близких выходов соответствую-

зано, что описанная выше реакция кросс-сочета-

щих продуктов (79-85%) и времени реакции (5-

Схема 10

R¹

20-25°C, 3-21 ч

MeCN

R²

1a-c, f, g

16a, b

18, 72-94%

11 примеров

1, R¹ = H (a), 2-Me (b), 3-Me (c), 2,3,4,5,6-d₅ (f), 3-F (g); 16, R² = Ph (a), 2-фурил (b).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В ПИРИДИНЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1275

Схема 11

≠

R¹

50-55°C, 5-8.5 ч

MeCN

R²

Ph H

R²

1a-c, f

16a, b

18a, b, e-i

19a-g, 52-65%

19, R¹ = H, R² = Ph (a), R¹ = H, R² = 2-фурил (b), R¹ = 2,3,4,5,6-d₅, R² = Ph (c),

R¹ = 2,3,4,5,6-d₅, R² = 2-фурил (d), R¹ = 2-Me, R² = Ph (e),

R¹ = 3-Me, R² = Ph (f), R¹ = 3-Me, R² = 2-фурил (g).

5.5 ч). Следовательно, на этой стадии не проис-

ноксида 2a и ацетиленов 16a, b в тех же условиях

ходит разрыва/образования связей C-D. Более

(схема 11) [39].

донорные заместители у атома фосфора, как в

Фторпиридиновые производные 18j, k оказа-

фосфиноксиде (PhCH₂CH₂)₂P(O)H, препятствуют

лись невосприимчивы к такому переносу, подвер-

фосфорилированию [39], что согласуется с мень-

гаясь обратной ароматизации в 3-фторпиридин

шей PH-кислотностью этого фосфиноксида [50].

при более высокой температуре (70-75°С) или при

Для продуктов, полученных из метилпири-

обработке внешними окислителями (хлоранил и

динов 1b, c происходит частичный 2→4 перенос

DDQ). Это объясняется [39] с точки зрения вза-

фосфорильных групп [39] с образованием смеси

имодействия ионных пар, включающего разрыв

2- 18 и 4-региоизомеров 19 дигидропиридинов в

связи С-Р и обмен между катионом пиридиния А

соотношении ≈ 3-6:1. Перегруппировка заверша-

и анионом фосфиноксида (схема 12). Анионные

лась при нагревании 1,2-дигидроаддуктов 18a, b,

частицы фосфиноксида мигрируют в положение 4

e-i (50-55°C, 5-8.5 ч) с образованием 1,4-дигидро-

с образованием более термодинамически стабиль-

аддуктов

- E-ацилвинил-4-фосфорилпиридинов

ного 1,4-региоизомера 19. Ожидаемо, диссоци-

19a-g [39]. Эти продукты синтезированы также

ация протекает тем легче, чем более устойчивы

непосредственно из пиридинов 1a-c, f, фосфи-

образующиеся ионы (или ионоподобные части-

Схема 12

R²

R¹

50-55°C

R²

R¹

R²

R¹

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

1276

ТЕЛЕЖКИН и др.

Схема 13

R²

R¹

R²

20-25°C, 1.5-8 ч

R²

MeCN

R³

R²

R³

1a-c, f

1b-d, f

16a, b

20, 56-77%

12 примеров

X = S, Se.

цы). Следовательно, наименее устойчивый катион

случае фосфинсульфидов и селенидов или по-

3-фторпиридиния (или катионоподобный интер-

ложение 2 интермедиата Г, когда используются

медиат) из-за электроноакцепторного действия

менее стерически загруженные фосфиноксиды, с

атома фтора должен образовываться в меньшей

образованием конечных продуктов 4, 7, 10, 19, 20

концентрации, из-за чего фторсодержащий 1,2-ди-

или 6, 8, 18 соответственно (схема 14) [39, 45-49].

аддукт не подвергается перегруппировке.

Соединения 4 способны отщеплять винилкетоны

(в виде олигомеров) с образованием 4-халькогено-

Более высокая термодинамическая стабиль-

фосфорилпиридинов 17 (схема 14) [39].

ность 1-Е-бензоилвинил-4-дифенилфосфорил-1,4-

дигидропиридина 19a (на 4.0 и 3.4 ккал/моль эн-

Следует отметить, что известные процессы с

тальпии в растворе MeCN и газовой фазе соответ-

участием цвиттер-ионных частиц являются ре-

ственно или на 5.0 и 4.8 ккал/моль свободной энер-

зультатом присоединения пиридина к электро-

гии Гиббса в растворе MeCN и газовой фазе со-

фильным ацетиленам и последующего захвата

ответственно) по сравнению с соответствующим

этих интермедиатов [58] электрофилами (активи-

рованная углерод-углеродная двойная или трой-

1,2-дигидропиридином 18a подтверждена кванто-

во-химическими расчетами [B2PLYP/6-311+G**//

ная связь [59], карбонильная [60] или изоцианат-

ная группы [61], кислые CH- [62], NH- [63] или

B3LYP/6-31+G*+IEF-PCM (B3LYP/6-31+G*)] [39].

PH-[56, 57] функции) и приводят исключительно

Вторичные фосфинсульфиды 2b, c и бис(2-фе-

к 1,2-дигидропиридинам. Это означает, что атака

нилалкил)фосфинселениды 2d, f реагируют с пи-

Р-центрированного аниона (схема 14) направлена

ридинами 1 в присутствии ацилацетиленов 16 при

на альфа-положение пиридинового кольца.

комнатной температуре (1.5-8 ч, MeCN) с непо-

В случае пиридина 1а, вторичных фосфинселе-

средственным образованием 1,4-дигидроаддуктов,

нидов 2d, g и терминального ацилацетилена 16a

1-E-ацилвинил-4-тио(селено)фосфорил-1,4-диги-

фосфорилирования не наблюдается [39]. Вместо

дропиридинов 20, с выходом 56-77% (схема 13)

этого образуются моно- 21 или диаддукты 22 фос-

[39].

финселенида к ацилацетилену (схема 15).

Данный вариант фосфорилирования, индуци-

Предполагается [39], что 3-фторпиридин гене-

руемого терминальными ацетиленами 3, 16, по-ви-

рирует исходные цвиттер-ионы А (схема 14) в ни-

димому, включает генерацию промежуточного ди-

чтожно малой концентрации, которой недостаточ-

поля А (схема 14) [45]. Далее реакция, вероятно,

но для дальнейшего фосфорилирования. В целом

протекает через интермедиат Б, стабилизирован-

эти результаты согласуются с описанным выше

ный за счет внутримолекулярного взаимодействия

механизмом псевдоионных пар, который предпо-

между карбанионным центром и положительно за-

лагает более быстрый перенос более стабильных

ряженным атомом азота. Перенос протона от фос-

халькогенофосфорильных анионов.

финхалькогенидов к карбанионной части цвит-

тер-иона Б приводит к катиону N-винилпиридиния.

Вся приведенная выше информация свидетель-

Образующийся при этом фосфорцентрированный

ствует о двух функциях терминальных ацетиленов

анион атакует положение 4 интермедиата Д в

в S_NH фосфорилировании пиридинов вторичными

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В ПИРИДИНЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1277

Схема 14

R¹

COR²

R²

COR²

3, 16

R³

R¹

R³

COR²

X = O

X = S, Se

R³

R¹

R³

R¹

R³

R³ = Ph

R³

COR²

R²OC

6, 8, 18

4, 7, 10, 19, 20

R² = Ph,

2-фурил

R³

R¹

R²

R³

(олигомеры)

фосфинхалькогенидами:

(1) реполяризация пи-

позволило получить ключевые промежуточные

ридинового кольца, придающая ему катионопо-

соединения - 2- и 4-фосфорилированные ацилви-

добный характер (схема 14), и (2) образование

нилпиридины 18-20 (схемы 10, 11, 13). Третья

Р-центрированных анионов путем депротонирова-

функция этих электронодефицитных ацетиле-

ния соответствующих нуклеофилов (схема 14). Это

нов - выступать в качестве внутренних окисли-

Схема 15

20-25°C, 1-7 ч

R H

MeCN

2d, g

16a

R = Ph (60%, 1 ч)

R = Ph(CH₂)₂

(72%, 7 ч)

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

1278

ТЕЛЕЖКИН и др.

Схема 16

R²

R¹

R²

70-75°C, 5.5-70 ч

R²

MeCN

R²

R³

(или без растворителя)

1a, c

2a-f, h-k

23a-d

17, 37-77%

24a-d

14 примеров

1, R¹ = H (a), Me (c); 2, R² = Ph, X = O (a), R² = Ph, X = S (b), R² = Ph(CH₂)₂, X = S (c),

R² = Ph(CH₂)₂, X = Se (d), R² = Ph(CH₂)₂, X = O (e), R² = PhCH(Me)CH₂, X = Se (f),

R² = 4-ClC₆H₄(CH₂)₂, X = O (h), R² = PhCH(Me)CH₂, X = O (i),

R² = 4-ClC₆H₄(CH₂)₂, X = S (j), R² = PhCH(Me)CH₂, X = S (k);

23, 24, R³ = Me (a), Et (b), Ph (c), 2-фурил (d).

телей - легко проявляется при высокой темпера-

конечных продуктов (фосфорилированные пири-

туре.

дины 17 и сопряженные функционализированные

этены 24) по сравнению с интермедиатами Б↔В.

1.2.2. ИНТЕРНАЛЬНЫЕ АЦИЛАЦЕТИЛЕНЫ

В РЕАКЦИЯХ С ПИРИДИНАМИ

В пользу механизма свидетельствует обнаруже-

И ВТОРИЧНЫМИ

ние промежуточных дигидропиридинов 19, 20 при

ФОСФИНХАЛЬКОГЕНИДАМИ

взаимодействии пиридинов 1 с терминальными

ацилацетиленами 16 (без фенильного заместителя

Оригинальное кросс-сочетание между пири-

во втором положении) и фосфинхалькогенидами 2

динами 1a, c и вторичными фосфинхалькогени-

(схемы 11 и 13).

дами 2a-f, h-k (S_NH реакция) также реализуется

под действием ацилфенилацетиленов 23a-d [37,

Примечательно также, что с терминальны-

38]. Процесс протекает при нагревании (70-75°C,

ми электронодефицитными ацетиленами 3,

MeCN [37] или без растворителя [38]) с образова-

реакцию удается остановить на стадии обра-

нием 4-халькогенофосфорилпиридинов 17 с вы-

зования кинетических N-винилированных/C²-

ходом до 77%, а также продуктов стереоселектив-

фосфорилированных интермедиатов. Между тем,

ного восстановления интернальных ацетиленов

с интернальными ацетиленами 23 фосфорилиро-

23 до соответствующих функционализированных

вание приводит к ароматизации [37, 38]. Данный

этенов 24a-d E-конфигурации (схема 16).

факт объясняется [37]: (1) стерическим отталки-

ванием между пиридиновым водородом в положе-

Реакция включает обратимое образование

1,3-диполя А посредством нуклеофильной ата-

нии 6 и ароматическим заместителем интерналь-

ного ацетилена; (2) образованием бензилподоб-

ки пиридинового азота на электронодефицитную

тройную связь (схема 17) [37].

ного катионного интермедиата; (3) образованием

стабильных халконов 24. Поэтому, как показано

Интермедиат A принимает протон от фосфин-

выше, в определенных случаях на трехкомпо-

халькогенидов 2 с образованием P-центрирован-

нентную реакцию можно повлиять (остановить на

ного аниона, который региоселективно атакует

кинетической стадии) с помощью терминальных

четвертое положение пиридинового кольца с об-

электронодефицитных ацетиленов [39, 45-48].

разованием дигидропиридина Б. Его ароматиза-

ция происходит посредством стереоселективного

Реакция пиридина-d₅ с фосфинсульфидом 2c

отщепления E-ацилфенилэтенов 24 от изомери-

и ацетиленом 23c позволяет получить меченый

зованного интермедиата Б↔В. Элиминирование

продукт кросс-сочетания 4-[бис(2-фенилэтил)тио-

включает перенос гидрид-аниона из положения 2

фосфорил]пиридин-d₄ с выходом 42% (50 ч) [37].

дигидропиридина на возникающий карбокатион.

Низкий выход и более длительное время реакции

Движущей силой отщепления, вероятно, является

по сравнению с недейтерированным пиридином

более высокая термодинамическая стабильность

(71%, 35 ч), вероятно, связаны с кинетическим изо-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В ПИРИДИНЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1279

Схема 17

R¹

O R³

1 + 23

R¹

R²

O R³

R²

P X

R²

O R³

R²

17 + 24

топным эффектом дейтерия. Примечательно, что

форилпиридины могут быть восстановлены до

3-фторпиридин оказался неспособным к описан-

соответствующих фосфинов 26, востребованных

ному кросс-сочетанию, очевидно, из-за его более

лигандов для новых каталитически активных ме-

низкой основности/нуклеофильности, связанной с

таллокомплексов (схема 19) [37].

электроноакцепторным эффектом атома фтора.

1.2.3. 3-ФЕНИЛ-2-ПРОПИННИТРИЛ

Наблюдаемые умеренные выходы продуктов

В РЕАКЦИЯХ С ПИРИДИНАМИ

И ВТОРИЧНЫМИ

кросс-сочетания с фосфинселенидами 2d, f (37-

ФОСФИНХАЛЬКОГЕНИДАМИ

40%) по сравнению с выходами с фосфиноксида-

ми и сульфидами (55-71%) [37] обусловлены по-

Другой электронодефицитный интернальный

бочным селенилированием исходных ацетиленов

ацетилен,

3-фенил-2-пропиннитрил

27, также

23 до дивинилселенидов 25 (схема 18).

индуцирует фосфорилирование пиридинов (ком-

натная температура, MeCN, 20-72 ч) фосфинок-

Необычный перенос селена от вторичных фос-

сидами 2a, e с регио- и стереоселективным обра-

финселенидов

2d, f на электронодефицитную

зованием (Z)-N-(2-циано-1-фенил)этенил-4-фос-

тройную связь происходит с участием следовых

форил-1,4-дигидропиридинов 28a, b, ключевых

количеств воды и может происходить также в

интермедиатов S_NH реакции, с выходами 87% и

водной среде (70-72°C, 3 ч) [64, 65].

52% [40]. Образование 1,2-дигидропиридина 29 с

На примере 4-[бис(2-фенилэтил)селенофосфо-

выходом 10% наблюдается только с фосфинокси-

рил]пиридина 17i показано, что халькогенофос-

дом 2e (схема 20).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

1280

ТЕЛЕЖКИН и др.

Схема 18

R²

δ-

R²

HOH

O OH

R¹

P H

δ+

R¹

R²

23a-d

2d, f

R²

SeH O

R²

R¹

R²

O Ph Ph O

R²

R¹

R²

25a-d

23, 25, R¹ = Me (a), Et (b), Ph (c), 2-фурил (d).

Интересно, что 1,2-дигидропиридин 29 ока-

Предполагается, что это S_NH фосфорилирование

зался стабильным: ожидаемый 2→4-перенос [39]

тоже происходит по механизму, показанному на

фосфорильного заместителя не происходит даже

Схеме 14, т.е. через обратимое образование цвит-

при более высокой температуре (70-75°С).

тер-ионов A-Б, промежуточных катионов В-Д и

фосфорцентрированных анионов [45]. Последние

Кипячение (80-85°C, 96 ч) пиридина 1a, 3-фе-

нил-2-пропинитрила 27 и фосфиноксидов 2a, e в

присоединяются либо к положению 4 пиридиново-

ацетонитриле приводит к региоселективному S_NH

го кольца интермедиата Д в случае фосфиноксида

фосфорилированию пиридина до 4-фосфорилпи-

2a, либо к положению 2 интермедиата Г в случае

ридинов 17a, b с выходом 30-35% и олигомерам

менее стерически загруженного фосфиноксида 2e

3-фенил-2-пропеннитрила (схема 21) [40].

с образованием конечных продуктов 28a, b и 29.

Схема 19

Na/толуол,

кипячение, 1 ч

−Na₂Se

17i

26, 95%

Схема 20

20-25°C, 20-72 ч

+ Ph

MeCN

R H

2a, e

28a, R = Ph (20 ч, 87%)

29, 10%

28b, R = Ph(CH₂)₂ (72 ч, 52%)

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В ПИРИДИНЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1281

Схема 21

80-85°C, 96 ч

+ Ph

MeCN

2a, e

17a, R = Ph (35%)

следы

17b, R = Ph(CH₂)₂ (30%)

олигомеры

Схема 22

CO₂Et

Al₂O₃

CO₂Et

20-80°C, 20 мин

30a-c

31a-c, 25-82%

30, 31, R = Et (a), i-Pr (b), C₁₆H₃₃ (c).

Наконец, дигидропиридин при нагревании высво-

пропиолатов 3 останавливается на образовании

бождает фенилпропеннитрил в виде олигомеров,

промежуточных

1,2- и

1,4-дигидропиридинов.

что приводит к S_NH продуктам 17.

Так, с бис(2,2,2-трифторэтил)- или бис(2,2,3,3-те-

1.3. ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ ПИРИДИНОВ

трафторпропил)-Н-фосфонатами

32a, b трех-

Н-ФОСФОНАТАМИ В ПРИСУТСТВИИ

компонентная реакция протекает при комнатной

ЭЛЕКТРОНОДЕФИЦИТНЫХ АЦЕТИЛЕНОВ

температуре со стерео- и региоселективным об-

разованием

(E)-N-алкоксикарбонилэтенил-1,2-

Ранее [56] было показано, что взаимодействие

пиридина 1а, этилпропиолата 3b и диалкил-Н-фос-

дигидропиридинов

33a-c с выходом

65-75%

фонатов 30а-с в присутствии Al₂O₃ в качестве ка-

(схема 24) [66].

тализатора приводит к образованию 1,2-дигидро-

1,2-Дигидропиридины 33a-c стабильны в твер-

пиридинфосфонатов 31a-c (схема 22).

дом состоянии, однако в растворе CDCl₃ они тер-

Результат реакции зависит от заместителей в

модинамически неустойчивы и превращаются в

пиридиновом кольце. Так, с 2,6-лутидином реак-

соответствующие

1,4-дигидропиридины

34a-c

ция не идет совсем, тогда как в случае 4-димети-

(схема 25) [66].

ламинопиридина 1h (DMAP) получен бис-аддукт

Реакция 2-метилпиридина 1b с алкилпропиола-

1,2-дигидропиридинфосфоната

31d, образую-

тами 3a, b и фосфонатами 32a, b требует нагрева-

щийся в результате присоединения двух этилпро-

ния (50-52°C) и сразу приводит к 1,4-дигидропи-

пиолатных фрагментов к пиридинивому кольцу

ридинам 35a-d с выходом 65-80% (схема 26) [66].

(схема 23) [56].

S_NH фосфорилирование пиридина 1a бис(фтор-

Проведение процесса при комнатной темпе-

алкил)-H-фосфонатами 32 в присутствии алкил-

ратуре занимает больше времени (20 ч вместо 4-

Схема 23

CO₂Et

NMe

Me₂N

C₁₆H₃₃O

Al₂O₃

CO₂Et

20°C, 20 мин

OC₁₆H₃₃

C₁₆H₃₃O

EtO₂C

OC₁₆H₃₃

30c

31d, 70%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

1282

ТЕЛЕЖКИН и др.

Схема 24

CO₂R²

R¹O

20-22°C

R¹O

1-1.5 ч

R¹O

OR²

R¹O

32a, b

3a, b

33a-c, 65-75%

32, R¹ = CF₃CH₂ (a), H(CF₂)₂CH₂ (b); 33, R¹ = CF₃CH₂, R² = Me (a),

R¹ = H(CF₂)₂CH₂, R² = Me (b), R¹ = H(CF₂)₂CH₂, R² = Et (c).

Схема 25

R¹O

OR¹

20-22°C

P OR¹

CDCl₃

R²O₂C

OR¹

R²O₂C

33a-c

34a-c

4.5 ч) и позволяет зафиксировать соответствую-

акции с терминальными электронодефицитными

щие фосфонилированные 1,2-дигидропиридины

ацетиленами (алкилпропиолатами 3a, b или аци-

в небольших концентрациях, что указывает на то,

лацетиленами 16a, b) и бис(фторалкил)-H-фосфо-

что последние являются кинетическими продукта-

натами 32a, b. Реакция протекает в мягких услови-

ми реакции [66].

ях (20-22°C, 1-8.5 ч, без растворителя) с образо-

3-Фторпиридин 1g проявляет достаточную ре-

ванием фосфонилированных 1,2-дигидропириди-

акционную способность в трехкомпонентной ре-

нов 36a-g с хорошими выходами (схема 27) [67].

Схема 26

R¹O

50-52°C

4-4.5 ч

R¹O

R¹O H

OR²

OR¹

CO₂R2

32a, b

3a, b

35a-d, 65-80%

35, R¹ = CF₃CH₂, R² = Me (a), R¹ = H(CF₂)₂CH₂, R² = Me (b),

R¹ = CF₃CH₂, R² = Et (c), R¹ = H(CF₂)₂CH₂, R² = Et (d).

Схема 27

O R²

¹O

20-22°C

R¹O

1-8.5 ч

R²

R¹O H

R¹O

3a, b,

32a, b

36a-g, 53-69%

16a, b

36, R¹ = CF₃CH₂, R² = Ph (a), R¹ = H(CF₂)₂CH₂, R² = Ph (b), R¹ = H(CF₂)₂CH₂, R² = 2-фурил (c),

R¹ = CF₃CH₂, R² = MeO (d), R¹ = H(CF₂)₂CH₂, R² = MeO (e), R¹ = CF₃CH₂, R² = EtO (f),

R¹ = H(CF₂)₂CH₂, R² = EtO (g).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В ПИРИДИНЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1283

Схема 28

R¹

R²O

70-75°C, 3.5-4.5 ч

без растворителя

R²O

1a, c

32a, b

23c

37a-c, 43-51%

24c, до 45%

37, R¹ = H, R² = CF₃CH₂ (a); R¹ = H, R² = H(CF₂)₂CH₂ (b); R¹ = Me, R² = H(CF₂)₂CH₂ (c).

Схема 29

CF₃CH₂O

70-75°C, 7 ч

24c

CF₃CH₂O

без растворителя

CF₃CH₂O

32a

23c

38, 45%

Интернальный ацилацетилен, бензоилфенила-

пиридин-2-ил)фосфоната

38 с выходом

45%

цетилен 23с, промотирует S_NH фосфонилирование

(схема 29) [68].

пиридинов 1a, c бис(фторалкил)-H-фосфонатами

Наряду с целевой S_NH реакцией зафиксировано

32a, b при нагревании (70-75°C, 3.5-4.5 ч) без

диспропорционирование исходных бис(фторал-

растворителя, что позволяет региоселективно по-

кил)-H-фосфонатов 32a, b под действием основа-

лучить 4-пиридинилфосфонаты 37a-c (выход 43-

ния (в данном случае пиридина 1a), приводящее к

51%) [68]. Из реакционной смеси выделен также

соответствующим трис(полифторалкил)фосфитам

бензоилфенилэтен 24c (результат восстановления

и солям моно(полифторалкил)фосфористой кис-

ацетилена 23c) с выходом до 45% (схема 28). При

лоты с пиридином (схема 30).

комнатной температуре данная реакция не реали-

Взаимодействие пиридина 1a, бис(2,2,2-три-

зуется.

фторэтил)фосфоната 32a и фенилцианоацетиле-

В случае 3-фторпиридина 1g реакция меняет

на 27 (комнатная температура, 5 ч) приводит [68]

свою регионаправленность. Так, кросс-сочетание

к регио- и стереоселективному образованию со-

между пиридином 1g и бис(2,2,2-трифторэтил)-

ответствующего фосфорилированного

1,4-диги-

фосфонатом 32а в присутствии ацетилена 23c

дропиридина 39 (схема 31), т.е. к кинетическому

протекает по положению 6 пиридинового кольца

продукту типа Б (схема 17). Препаративный выход

с образованием бис(2,2,2-трифторэтил)(5-фтор-

функционального дигидропиридина 39 составляет

Схема 30

R_fO

O OR_f

RfO

P OR_f

RfO H

R_fO

Схема 31

CF₃CH₂O

20-25°C, 5 ч

CF₃CH₂O

без растворителя

CF₃CH₂O H

32a

39, 88%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

1284

ТЕЛЕЖКИН и др.

88%, при этом побочных продуктов диспропорци-

ионных интермедиатов типа А и приводит к уве-

онирования исходного РН-нуклеофила в реакци-

личению их концентрации в реакционной смеси.

онной смеси не зафиксировано.

В результате трехкомпонентная реакция легко и

практически количественно реализуется уже при

1,4-Дигидропиридин 39 не подвергается аро-

комнатной температуре (схема 31).

матизации даже при длительном нагревании

(80-85°C, 48 ч). Наблюдаемое кросс-сочетание (с

Таким образом, результаты, представленные в

выходом 35%) в случае пары дифенилфосфинок-

разделах 1.1-1.3, свидетельствуют о том, что реак-

сид/фенилцианоацетилен (схема 21) [40], по-ви-

ции пиридинов с P-нуклеофилами (фосфинхалько-

димому, обусловлено повышенной населенностью

гениды, H-фосфонаты), инициируемые электроно-

1,2-дигидротаутомера, что может быть следствием

дефицитными ацетиленами, открывают удобный

более сильного сопряжения двойной связи С³=С⁴ с

доступ к востребованным фосфорилированным

карбонильной группой дифенилфосфиноксидного

пиридинам, целевым S_NH продуктам, и (или) глубо-

заместителя. В случае бис(полифторалкил)фос-

ко функционализированным дигидропиридинам,

фонатного заместителя такое сопряжение должно

важным интермедиатам S_NH фосфорилирования.

быть ослаблено за счет конкурентного р-π-взаимо-

Все вышеизложенное позволяет обобщить

действия с атомами кислорода полифторалкокси-

представление о трех функциях электронодефи-

групп.

цитных ацетиленов в S_NH реакции пиридинов с

Предложенная схема S_NH реакции (схема 14)

P-нуклеофилами. Они включают: (1) реполяриза-

позволяет объяснить различную регионаправлен-

цию пиридинового кольца, (2) образование фос-

ность процесса, т.е. образование 4-пиридинилфос-

форцентрированных анионов за счет депротони-

фонатов 37 при использовании пиридинов 1a, c

рования P-H связи и (3) окисление дигидропири-

(схема 28) и 6-пиридинилфосфоната 38 в случае

динового кольца.

3-фторпиридина 1g (схема 29). По-видимому, это

2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХИНОЛИНОВ

связано с дестабилизацией положительного заря-

И ИЗОХИНОЛИНОВ

да в положении 2 или 4 промежуточного катиона

С ФОСФОРСОДЕРЖАЩИМИ

пиридиния за счет электроноакцепторного эф-

НУКЛЕОФИЛАМИ В ПРИСУТСТВИИ

фекта атома фтора и, как следствие, снижением

ЭЛЕКТРОНОДЕФИЦИТНЫХ АЦЕТИЛЕНОВ

заселенности этих резонансных форм. Фосфор-

2.1. АЦИЛАЦЕТИЛЕНЫ В РЕАКЦИЯХ

центрированный анион атакует положение 6 карб-

С (ИЗО)ХИНОЛИНАМИ И ВТОРИЧНЫМИ

катиона Г, приводя к промежуточному 1,2-ди-

ФОСФИНХАЛЬКОГЕНИДАМИ

гидропиридину и далее к соединению 38. Кроме

того, атом фтора, вероятно, также препятствует

Хинолины

40a-d реагируют с вторичными

протеканию известной [39] 2→4-изомеризации

фосфиноксидами 2a, e, i и терминальными ацил-

промежуточного фосфорилированного 1,2-диги-

ацетиленами 16a, b при комнатной температуре

дропиридина в соответствующий 1,4-региоизо-

(4.5-17 ч), образуя (E)-N-ацилвинил-2-фосфорил-

мер. В то же время, для пиридинов 1a, c данное

дигидрохинолины 41 с выходом 60-80% (схема 32)

препятствие отсутствует и процесс реализуется по

[69]. В этом случае реализуется первая стадия S_NH

ожидаемой схеме [37, 38, 40] с образованием 4-пи-

фосфорилирования (восстановительное введение

ридинилфосфонатов 37 (схема 28).

фосфиноксидов 2a, e, i в гетероциклическое ядро).

Схемы 14 и 17 позволяют также объяснить раз-

В этих условиях, как ни странно, региоселек-

личную реакционную способность бензоилфени-

тивно образуются только 1,2-аддукты ацилаце-

лацетилена и фенилцианоацетилена в изучаемых

тиленов и фосфиноксидов к хинолинам с полной

реакциях кросс-сочетания между пиридинами и

стереоселективностью по еноновому фрагменту.

бис(полифторалкил)фосфонатами. Тройная связь

Все это вместе с гораздо более мягкими услови-

фенилцианоацетилена более электрофильна, чем

ями отличает данную реакцию от аналогичной с

в бензоилфенилацетилене, что облегчает обра-

пиридинами [39]. Таким образом, поскольку реак-

зование первичных 1,3(4)-диполярных цвиттер-

ция останавливается на образовании дигидроин-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В ПИРИДИНЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1285

Схема 32

R¹

R³

R²

R¹

R³

20-25°C, 4.5-17 ч

R³

MeCN

R³

R⁴

R²

40a-d

2a, e, i

16a, b

41, 60-80%

9 примеров

2, R³ = Ph (a), Ph(CH₂)₂ (e), PhCH(Me)CH₂ (i); 16, R⁴ = Ph (a), 2-фурил (b);

40, R¹ = R² = H (a), R¹ = Me, R² = H (b), R¹ = H, R² = Me (c), R¹ = H, R² = OMe (d).

Схема 33

70-75°C, 50 ч

+ Ph

MeCN

40a

23с

42, ~25%

43a, ~20%

термедиатов, здесь имеет место «отложенная» S_NH

видно, образуется без участия ацилацетилена 23с

реакция.

[69].

Наибольшая продолжительность процес-

Изохинолины 44a-d вступают в трехкомпо-

са

(17 ч) наблюдается для самого объемно-

нентное взаимодействие с вторичными фос-

го нуклеофила (фосфиноксид

2i). Решающая

финоксидами 2a, e, h и ацилацетиленами 16a,

b быстрее (3-12 ч) и обеспечивают лучшие вы-

роль стерического фактора в этой реакции под-

ходы (65-91%) (E)-N-ацилвинил-1-фосфорилди-

тверждается тем, что для интернального аци-

гидроизохинолинов 45 по сравнению с хинолина-

лацетилена, бензоилфенилацетилена

23c, ре-

ми (схема 34) [69].

акция протекает при 70-75°C в течение 50 ч с

образованием ожидаемого N-бензоилвинил-2-

Наиболее медленное фосфорилирование (10,

дифенилфосфорилдигидрохинолина 42 и неожи-

12 ч) наблюдалось для 4-бром- и 5-нитроизохино-

данного 2,4-бис(дифенилфосфорил)тетрагидрохи-

линов 44c, d, особенно при использовании более

нолина 43a (схема 33), причем последний, оче-

объемного бис(2-фенилэтил)фосфиноксида

2e,

Схема 34

R³

R²

R¹

R³

R²

R⁴

20-25°C, 3-12 ч

R¹

R⁵

MeCN

R⁴

R4 P O

R⁴

44a-d

2a, e, h

16a, b

45, 65-91%

11 примеров

44, R¹ = R² = R³ = H (a), R¹ = Me, R² = R³ = H (b), R¹ = R³ = H, R² = Br (c), R¹ = R² = H, R³ = NO₂ (d).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

1286

ТЕЛЕЖКИН и др.

Схема 35

20-25°C, 3-4 ч

P S

MeCN

44a

2с

16a, b

46a, b, 40-51%

47a, b, 35-45%

16, 46, 47, R = Ph (a), 2-фурил (b).

что подтверждает значительный вклад основности

изохинолинов с отщеплением фосфиноксида 2е,

атома азота и стерического экранирования фос-

который связывается хинонами. Такое же пре-

форцентрированного аниона в результат реакции.

вращение наблюдается для дигидроизохинолина

Очевидно, процесс ускоряется при увеличении ос-

48а под действием t-BuOK в ТГФ. Комбинация

новности изохинолина и уменьшении стерических

t-BuOK и DDQ позволяет добиться положитель-

ограничений со стороны фосфиноксида.

ного результата по завершению S_NH реакции: в

реакционной смеси наряду с исходным соеди-

Использование в этой реакции бис(2-фенил-

нением 48а обнаружен ожидаемый ароматиче-

этил)фосфинсульфида 2c приводит к нарушению

ский бис(2-фенилэтил)фосфорилизохинолин

ее хемоселективности: наряду с ожидаемыми

(схема 37).

N-ацилвинил-1-фосфорилированными дигидрои-

Считается [69], что фосфорилирование иници-

зохинолинами 46a, b в заметных количествах об-

ируется ацилацетиленами, образующими с хино-

разуются аддукты 47a, b этого фосфинхалькогени-

линами (изохинолинами) 1,3(4)-диполярный ин-

да к ацилацетиленам (схема 35) [69].

термедиат А. Затем происходит перенос водорода

Ключевое влияние стерического фактора на тан-

от фосфинхалькогенидов к карбанионному цен-

демное винилирование/фосфорилирование изо-

тру интермедиата А и образующийся в результа-

хинолина особенно проявляется в реакции с ин-

те карбокатионный интермедиат Б присоединяет

тернальными ацетиленами 23c, d. Даже при бо-

фосфорцентрированный анион в положение 2 хи-

лее высокой температуре (70-75°С) процесс идет

нолинового фрагмента с образованием конечных

примерно в десять раз медленнее с потерей сте-

продуктов (схема 38).

реоселективности. Реакционная смесь содержит

Данный механизм согласуется с тем экспери-

70-75% Z-изомера 48, который является кинетиче-

ментальным фактом, что реакция с изохиноли-

ским продуктом реакции (схема 36).

нами протекает легче, чем с хинолинами. Более

Распространенные окислители (хлоранил или

высокая основность изохинолина по сравнению с

DDQ) индуцируют [69] ретроароматизацию до

хинолином (рK_а 5.46 и 4.93 соответственно) обе-

Схема 36

O R²

R¹

70-75°C, 45-72 ч

+ Ph

MeCN

R¹

R²

R1 P X

R¹

44a

2с, e, j

23c, d

48a-e, 51-66%

48, R¹ = Ph(CH₂)₂, X = O, R² = Ph (a), R¹ = Ph(CH₂)₂, X = O, R² = 2-фурил (b),

R¹ = Ph(CH₂)₂, X = S, R² = Ph (c), R¹ = Ph(CH₂)₂, X = S, R² = 2-фурил (d),

R¹ = 4-ClC₆H₄(CH₂)₂, X = S, R² = 2-фурил (e).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В ПИРИДИНЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1287

Схема 37

O Ph

t-BuOK/DDQ, ТГФ

48a

20-25°C, 2 ч

48a

49:48a (3:1)

спечивает большую концентрацию интермедиа-

Квантово-химические расчеты

[69] (HF/6-

та А (схема 38). Наличие электроноакцепторных

311G**//B3LYP/6-311G**) показывают, что поло-

заместителей в изохинолиновом кольце замедля-

жения 2 как в пиридиновых, так и в хинолиновых

цвиттер-ионах заряжены положительно, а положе-

ет реакцию (схема 34). Кроме того, в случае более

ния 4 почти нейтральны. При этом локализация

объемного фосфиноксида 2e и интернальных аци-

НСМО в четвертом положении пиридина выше,

лацетиленов 23c, d реакция идет значительно хуже

чем у хинолина, а альфа-положения имеют значи-

из-за стерических затруднений для образования

тельно более низкую локализацию НСМО. Отсюда

интермедиатов A и Б. Следовательно, образование

следует, что фосфорилирование пиридинов, акти-

E-изомеров (с терминальными ацилацетиленами)

вированных ацилацетиленами, контролируется

и кинетических Z-изомеров (в случае интерналь-

орбитальным фактором, тогда как аналогичная

ных ацетиленов) является ожидаемым результатом

реакция в случае хинолинов или изохинолинов за-

стерических предпосылок. Региоселективность

висит от распределения заряда. Данная теоретиче-

реакции объясняется ожидаемым наличием бо-

ская оценка помогает понять различное поведение

лее сильного положительного заряда в α-положе-

пиридинов и хинолинов (изохинолинов) при S_NH

нии относительно атома азота при условии, что

фосфорилировании: полное замещение для пер-

процесс контролируется зарядовым фактором

вых и остановленное на стадии дигидроинтерме-

[69].

диатов для последних.

Схема 38

O Ph

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

1288

ТЕЛЕЖКИН и др.

Схема 39

R¹

70-72°C, 7-19 ч

R¹

MeCN

R¹

OR²

R²O

40a

2a, e

3a, b

50a-d, 35-75%

50, R¹ = Ph, R² = Me (a), R¹ = Ph, R² = Et (b), R¹ = Ph(CH₂)₂, R² = Me (c), R¹ = Ph(CH₂)₂, R² = Et (d).

2.2. ТРЕХКОМПОНЕНТНЫЕ РЕАКЦИИ

тельно 1,2-дигидроизомеры с Е-конфигурацией

МЕЖДУ ХИНОЛИНАМИ

двойной связи.

ИЛИ ИЗОХИНОЛИНАМИ, P-НУКЛЕОФИЛАМИ

Аналогичное фосфорилирование изохинолина

И АЦЕТИЛЕНКАРБОКСИЛАТАМИ

44a вторичными фосфиноксидами 2a, e в присут-

Алкилпропиолаты 3a, b запускают S_NH фос-

ствии диэтилацетилендикарбоксилата 13a регио-

форилирование (70-72°C, 7-19 ч) хинолина 40a

и стереоселективно приводит к (E)-N-этенил-1,2-

вторичными фосфиноксидами 2, которое, как и ре-

дигидроизохинолинам 52a, b (схема 41) [70].

акция с ацилацетиленами, останавливается на ста-

В работе [57] сообщается о трехкомпонентной

дии образования промежуточных дигидрохиноли-

реакции между хинолином 40a, диалкил-H-фос-

нов 50a-d с алкилпропиолатными заместителями

фонатами 30a, b, d и ацетилендикарбоксилатами

у атома азота (схема 39) [70].

13a, b, в результате которой образуются фосфони-

лированные 1,2-дигидрохинолины 53 (схема 42).

С изохинолином реакция протекает более эф-

Реакция стереоселективна: конечные продукты в

фективно: 1,2-дигидроизохинолины 51a-f образу-

основном имеют Е-конфигурацию.

ются за 1.5-3 ч с выходом 82-93% (схема 40) [70].

В обоих случаях (схемы 39, 40) реакция является

Авторы также показали [57], что изохинолин

регио- и стереоселективной: получены исключи-

44a реагирует с H-фосфонатами 30a, b, d и ацети-

Схема 40

R¹

70-72°C, 1.5-3 ч

OR²

MeCN

R¹

OR²

R1 P X

R¹

44a

2a, c, e

3a, b

51a-f, 82-93%

51, R¹ = Ph, X = O, R² = Me (a), R¹ = Ph, X = O, R² = Et (b),

R¹ = Ph(CH₂)₂, X = O, R² = Me (c), R¹ = Ph(CH₂)₂, X = O, R² = Et (d),

R¹ = Ph(CH₂)₂, X = S, R² = Me (e), R¹ = Ph(CH₂)₂, X = S, R² = Et (f).

Схема 41

R O

70-72°C, 1.5 ч

CO₂Et

MeCN

EtO

OEt

P O

CO₂Et

44a

2a, e

13a

52a, b, 60-74%

52, R = Ph (a), Ph(CH₂)₂ (b).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В ПИРИДИНЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1289

Схема 42

R¹O

R¹O O

20-22°C

R¹O

R²O₂C

4 ч

R¹O

R²O

OR²

R²O₂C

40a

30a, b, d

13a, b

53, 52-58%

5 примеров

13, R² = Et (a), Me (b); 30, R¹ = Et (a), i-Pr (b), Me (d).

Схема 43

R¹O O

20-22°C

CO₂R

4 ч

R¹O

R²O

OR²

R¹O

P O

CO₂R2

OR¹

44a

30a, b, d

13a-c

54, 52-61%

7 примеров

13, R² = Et (a), Me (b), t-Bu (c); 30, R¹ = Et (a), i-Pr (b), Me (d).

лендикарбоксилатами 13a-c в отсутствие раство-

ной связи ацетилена с образованием диаддукта 59

рителя при комнатной температуре с образовани-

(схема 46) [72].

ем 1,2-дигидроизохинолин-1-илфосфонатов 54 с

Таким образом, трехкомпонентные реакции

хорошими выходами (схема 43).

между хинолинами или изохинолинами, фосфин-

халькогенидами или Н-фосфонатами и электро-

Реакция изохинолина 44a и электрофильных

нодефицитными ацетиленами открывают легкий

ацетиленов 3a, b и 13a-c в присутствии дифе-

доступ к представителям нового класса глубоко

нил-H-фосфоната 30e легко (комнатная темпера-

функционализированных азотсодержащих гетеро-

тура, 2 ч) протекает с образованием соответству-

циклов, которые являются перспективными строи-

ющих 1,2-дигидроизохинолинфосфонатов 55a, b

тельными блоками для разработки лекарств и пе-

или 56a-c с выходом 68-90% (схема 44, 45) [71].

редовых материалов.

Реакция хинина 57 с дифенилфосфиноксидом

3. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХИНОЛИНОВ

2а в присутствии фуроилацетилена 16b (20-25°C,

И ИЗОХИНОЛИНОВ

6 ч, MeCN) не приводит к С-фосфорилированию

С ФОСФОРСОДЕРЖАЩИМИ

хинолинового ядра. Вместо этого происходит ви-

НУКЛЕОФИЛАМИ БЕЗ УЧАСТИЯ

нилирование гидроксилсодержащего заместите-

ЭЛЕКТРОНОДЕФИЦИТНЫХ АЦЕТИЛЕНОВ

ля с образованием продукта 58 и параллельное

Недавно [73, 74] было показано, что промоти-

двойное присоединение фосфиноксида к трой-

рующую роль электронодефицитных ацетиленов

Схема 44

PhO O

20-22°C

CO₂R

2 ч

PhO

P O

OPh

44a

30e

3a, b

55a, b, 70-89%

3, 55, R = Me (a), Et (b).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

1290

ТЕЛЕЖКИН и др.

Схема 45

PhO O

20-22°C

CO₂R

2 ч

PhO

P O

CO₂R

OPh

44a

30e

13a-c

56a-c, 68-90%

13, 56, R¹ = Et (a), Me (b), t-Bu (c).

Схема 46

16b

MeO

20-25°C, 6 ч

MeCN

Ph P

MeO

58, 50%

59, 30%

по отношению к хинолиновому ядру в S_N

^H реак-

наряду с 4-фосфорилхинолинами 61a-c (для фос-

циях могут играть и сами P-нуклеофилы посред-

финоксида 2a) и 2,4-бисфосфорилхинолинов 60d-

ством обратимого протонирования пиридинового

f (для фосфиноксида 2e) (схема 47).

атома азота.

Интермедиаты этой уникальной S_NH реакции,

Действительно, реакция хинолинов 40a-c с

бисфосфорилтетрагидрохинолины 43, зафиксиро-

вторичными фосфиноксидами 2a, e без электроно-

ваны (ЯМР) при нагревании хинолинов с фосфи-

дефицитных ацетиленов с последующей обработ-

ноксидами без внешних окислителей [73]. Данные

кой реакционной смеси хлоранилом [73] приводит

интермедиаты достаточно стабильны и могут быть

к образованию 2,4-бисфосфорилхинолинов 60a-c

выделены с отличными выходами (схема 48).

Схема 47

R²

R¹

R²

1. 70-75°C, 20-48 ч

R²

2. хлоранил, 70-75°C,

R²

8-24 ч, толуол

R¹

40a-c

2a, e

60a-f, до 77%

61a-с, 40-45%

60, R¹ = H, R² = Ph (a), R¹ = Me, R² = Ph (b), R¹ = OMe, R² = Ph (c),

R¹ = H, R² = Ph(CH₂)₂ (d), R¹ = Me, R² = Ph(CH₂)₂ (e), R¹ = OMe, R² = Ph(CH₂)₂ (f);

61, R¹ = H (a), Me (b), OMe (c), R² = Ph.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В ПИРИДИНЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1291

Схема 48

R¹

R⁴

R²

R¹

R⁴

70-75°C, 20-48 ч

R⁴

MeCN

R⁴

(или без растворителя)

R³

R²

40a-g

2a, e

43, 70-96%

10 примеров

2, R⁴ = Ph (a), R⁴ = Ph(CH₂)₂ (e); 40, R¹ = R² = R³ = H (a), R¹ = Me, R² = R³ = H (b),

R¹ = R³ = H, R² = Me (c), R¹ = R³ = H, R² = OMe (d), R¹ = R³ = H, R² = Cl (e),

R¹ = R² = H, R³ = NH₂ (f), R¹ = R² = H, R³ = OH (g).

Заместители в хинолиновом кольце незна-

дукты,

1,3-бисфосфорилтетрагидроизохинолины

чительно влияют на время реакции (20-26 ч для

62a-e, с практически количественными выходами

фосфиноксида 2a и 46-48 ч для фосфиноксида 2e)

(схема 49).

и выходы тетрагидрохинолинов 43 (81-96% для

Бисфосфорилтетрагидроизохинолины

62a-e

фосфиноксида 2a и 70-76% для фосфиноксида 2e).

при окислении хлоранилом отщепляют исходные

Более низкая реакционная способность бис(2-фе-

вторичные фосфиноксиды 2 с образованием ис-

нилэтил)фосфиноксида 2e предположительно свя-

ходных изохинолинов 44a, e (схема 50) [73].

зана с пространственным влиянием объемных за-

Вышеупомянутое двойное фосфорилирова-

местителей.

ние изохинолинового кольца также реализуется

Ожидаемые моноаддукты выделить не удалось,

[73] при использовании в качестве нуклеофилов

что свидетельствует об их большей реакционной

H-фосфонатов, например бис(2,2,3,3-тетрафтор-

способности по сравнению с исходными хиноли-

пропил)фосфоната 32b. Выход ожидаемого бис-

нами. Это объясняется [73] потерей ароматично-

фосфонилированного изохинолина 63 составляет

сти хинолинового ядра после его первого фосфо-

65% (схема 51).

рилирования и повышением реакционной способ-

Предполагается [73], что реакция начинается

ности оставшейся двойной связи, которая также

(схема 52) с обратимого протонирования хиноли-

становится более электрофильной за счет влияния

на 40 Р-Н связью фосфиноксидов 2 с образовани-

фосфорильного заместителя.

ем ионной пары А и затем моноаддукта Б, который

далее фосфорилируется до наиболее стабильных

Изохинолины 44a, e при взаимодействии с

диаддуктов 43.

фосфиноксидами 2a, e, h проявляют гораздо бо-

лее высокую активность [73, 74] по сравнению с

Дифенилфосфиноксид 2a, будучи более кис-

хинолинами, также образуя исключительно диад-

лым по сравнению с бис(2-фенилэтил)фосфинок-

Схема 49

R¹

R²

R¹

R²

70-75°C, 10-15 ч

MeCN

R²

(или без растворителя)

R²

44a, e

2a, e, h

62a-e, 85-95%

62, R¹ = H, R² = Ph (a), R¹ = NH₂, R² = Ph (b), R¹ = H, R² = Ph(CH₂)₂ (c),

R¹ = NH₂, R² = Ph(CH₂)₂ (d), R¹ = H, R² = 4-ClC₆H₄(CH₂)₂ (e).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

1292

ТЕЛЕЖКИН и др.

Схема 50

R¹

R²

хлоранил

R¹

70-75°C, 10 ч

R²

толуол

R²

62a-e

44a, e

2a, e, h

Схема 51

H(CF₂)₂CH₂O OCH₂(CF₂)₂H

H(CF₂)₂CH₂O

70-75°C, 8 ч

без растворителя

H(CF₂)₂CH₂O

OCH₂(CF₂)₂H

44a

32b

63, 65%

сидом 2e, легче протонирует хинолины, что в со-

сто полной S_NH реакции происходит легкое присо-

ответствии с описанным механизмом (схема 52)

единение вторичных фосфинхалькогенидов 2 к по-

ускоряет реакцию.

ложениям 9 и 10 акридина 64 с образованием 9-ха-

лькогенофосфорил-9,10-дигидроакридинов

65a-

4. S_NH ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ АКРИДИНОВ

h (схема 53) [75, 76]. Удивительно, но эта реакция

И ФЕНАНТРИДИНОВ

не требует присутствия электронодефицитных

Авторами [75, 76] была предпринята попытка

ацетиленов.

перенести рассмотренное выше (см. раздел 1.2)

кросс-сочетание пиридинов с вторичными фос-

Характер заместителей и природа халькогена

финхалькогенидами

[37] в присутствии элек-

в фосфинхалькогенидах существенно влияют на

тронодефицитных ацетиленов на акридины.

выходы дигидроакридинов и продолжительность

Неожиданно оказалось, что в данном случае вме-

процесса. Так, наиболее реакционноспособными

Схема 52

R²

R¹

R⁴

R³

R⁴

R¹

R²

R¹

R⁴

R³

R⁴

R³

R²

R³

R²

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В ПИРИДИНЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1293

Схема 53

R P

70-75°C, 1-30 ч

R H

MeCN

(или без растворителя)

2a, c, d, e,

65a-h, 61-94%

h, i, j, k

65, R = Ph, X = O (a), R = Ph(CH₂)₂, X = O (b), R = 4-ClC₆H₄(CH₂)₂, X = O (c),

R = PhCH(Me)CH₂, X = O (d), R = Ph(CH₂)₂, X = S (e), R = 4-ClC₆H₄(CH₂)₂, X = S (f),

R = PhCH(Me)CH₂, X = S (g), R = Ph(CH₂)₂, X = Se (h).

Схема 54

70-80°C, 2-7 ч

без растворителя

30a, d-g

66a-e, 91-96%

66, R = Me (a), Et (b), н-Pr (с), Ph (d), CH₂Ph (e).

оказались селениды, за ними следуют сульфиды и

восстановление исходного акридина с присоеди-

оксиды (схема 53, 65h, e, b). Данный факт позво-

нением отщепляющихся фосфинсульфидов к аци-

ляет предположить, что протон ускоряет процесс

лацетиленам [75].

присоединения, так как селениды являются наибо-

Ожидаемую S_NH реакцию можно осуществить

лее кислыми в этом ряду [50].

[75] путем окисления дигидроакридинов 65a-d

Также показано, что реакция применима к ди-

хлоранилом до ароматических продуктов - 9-фос-

алкил- и диарил-Н-фосфонатам 30 (схема 54) [75,

форилакридинов 67a-d. Выходы последних до-

77].

стигают 95% (схема 55). В эту реакцию вступают

только производные фосфиноксидов, тогда как

Промежуточные дигидроакридины 65, 66 не

серо- и селенсодержащие аналоги дают сложные

подвергаются окислению (ароматизации) электро-

смеси соединений.

нодефицитными ацетиленами, такими как бензо-

илфенилацетилен. В случае дигидроакридинов с

Устойчивость акридина к одностадийной S_NH

тиофосфорильными заместителями происходит

реакции в присутствии электронодефицитных

Схема 55

R P

хлоранил

P O

80-85°C, 5-12 ч

толуол

65a-d

67a-d, 80-95%

65, 67, R = Ph (a), Ph(CH₂)₂ (b), 4-ClC₆H₄(CH₂)₂ (c), PhCH(Me)CH₂ (d).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

1294

ТЕЛЕЖКИН и др.

Схема 56

R H

ацетиленов связана с экранированием атома азо-

ных цвиттер-ионов. Трехкомпонентные аддукты

та соседними протонами бензольных колец, что

с метанолом или нитрометаном образуются с вы-

препятствует доступу ацетиленов и образованию

ходами 81% [78] и 1-8% [79] соответственно. По-

цвиттер-ионов. Между тем [75] протон фосфин-

видимому, в этих реакциях ацетилены становятся

халькогенида выступает в роли конкурентного

конкурентными по отношению к протонам из-за

электрофила и легко атакует неподеленную элек-

более низкой кислотности метанола или нитро-

тронную пару акридинового азота. Образующийся

метана по сравнению с фосфинхалькогенидами 2

при этом аммонийподобный интермедиат запуска-

(pK_a 29.9 для MeOH и 17.2 для MeNO₂).

ет присоединение фосфинхалькогенидов 2 к акри-

Анодная дегидроароматизация

9-халькогено-

дину (схема 56). Халькогенофосфорильный анион,

фосфорилзамещенных

9,10-дигидроакридинов

образующийся при диссоциации этого промежу-

является более экологически приемлемой по срав-

точного соединения, атакует положение 9 с обра-

нению с химическим окислением. В случае ди-

зованием конечных аддуктов 65.

гидроакридинов 65b, c, 66a, b, d, e ароматизация

протекает [77] с сохранением фосфорсодержащих

О ключевой роли протона в этом механиз-

заместителей и образованием фосфорилирован-

ме свидетельствуют опыты (схема 53), показы-

ных ароматических акридинов 67b, c, 68a-d с вы-

вающие, что эффективность реакции (выходы

сокими выходами (81-89%) (схема 57). Однако для

продуктов и продолжительность процесса) по-

исходных дигидроакридинов 65e, f, h с тио- и се-

вышается для более кислых фосфинхалькогени-

ленофосфорильными заместителями наблюдает-

дов. Углеродный аналог акридина, антрацен, не

ся разложение с разрывом связи углерод-фосфор

способный протонироваться в указанных выше

(схема 57).

условиях, не присоединяет фосфинсульфид 2c.

Важность стерических требований для атаки вто-

Циклическая вольтамперометрия показывает

ричных фосфинхалькогенидов положения 9, выте-

[77] различия в поведении дигидроакридинов 65,

кающая из предложенного механизма (схема 56),

66. Фосфорильные производные 65b, c, 66a, b, d, e

подтверждается и экспериментальными результа-

(X = O) дают необратимый пик двухэлектронного

тами. Действительно, более высокие выходы и бо-

окисления, тогда как в случае серо- и селенсодер-

лее короткое время реакции наблюдаются [75] для

жащих соединений 65e, f, h (X = S, Se) на вольтам-

менее объемных дифенилфосфинхалькогенидов и

перограмме присутствуют два одноэлектронных

наоборот (схема 53).

пика окисления. Из квантово-химических расче-

тов ВЗМО следует, что рост населенности ВЗМО

Примечательно, что для предположительно ме-

соответствует уменьшению значений E_peak [77].

нее стерически требовательных и более электро-

фильных ацетиленкарбоксилатов в некоторых слу-

Изомер акридина, фенантридин 69, реагиру-

чаях возможна нуклеофильная атака акридинового

ет с терминальными ацилацетиленами 16a, b и

азота по тройной связи с образованием карбанион-

вторичными фосфиноксидами 2a, e в мягких ус-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В ПИРИДИНЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1295

Схема 57

R R

X = S, Se

X = O

R R

анод

-2e^-

65, 66

67b, 88% (87%)^a

67c, 88% (90%)^a

68a-d, 81-89%

^а Выходы при химическом окислении

ловиях (MeCN, 20-25°C, 48-72 ч) со стереоселек-

так и их различной кислотностью [50]. Так, две

тивным образованием фосфорилированных (Е)-

электроноакцепторные фенильные группы при

N-ацилвинил-6-диорганилфосфорил-5,6-дигид-

атоме фосфора фосфиноксида 2a повышают его

рофенантридинов

70a-d с выходом до

88%

РН-кислотность по сравнению с оксидом 2e, име-

(схема 58) [80].

ющим фенилэтильные заместители.

Дальнейшее нагревание реакционной смеси

В случае бис(2-фенилэтил)фосфинсульфида 2c,

при 70-75°C в течение 48 ч в отличие от анало-

помимо трехкомпонентной реакции винилирова-

гичного опыта с пиридинами [37] или акридином

ния/фосфорилирования фенантридина, реализует-

[75] не приводит к отщеплению алкена и окисли-

ся также двухкомпонентное присоединение этого

тельной ароматизации дигидрофенантридинов 70

сульфида к ацилацетилену 16a [80]. Причиной это-

в соответствующие 6-фосфорилфенантридины -

го, очевидно, является повышенная нуклеофиль-

продукты S_NH реакции. Это связано, по-видимому,

ность фосфинсульфида 2с по сравнению с фосфи-

с наличием в положении 6 фенантридинового цик-

ноксидами 2a, e.

ла электроноакцепторной фосфорильной группы,

которая препятствует отщеплению из этого поло-

Логично, что фенантридин 69 вообще не реа-

жения гидрид-иона, необходимому для успешного

гирует с еще более нуклеофильным бис(2-фенил-

завершения процесса (схема 17) [37].

этил)фосфинселенидом 2d в присутствии бензо-

илацетилена 16a: вместо ожидаемой трехкомпо-

Различная реакционная способность вторич-

ных фосфиноксидов 2a и e (время реакции в пер-

нентной реакции протекает стереоселективное

вом случае составляет 48 ч, а во втором - 72 ч),

присоединение фосфинселенида к тройной связи

по-видимому, обусловлена как стерическими при-

ацилацетилена с образованием моноаддукта 71

чинами (молекула 2e значительно более объемна),

Е-конфигурации (схема 59) [80].

Схема 58

R¹

20-25°C, 48-72 ч

MeCN

R¹

R²

R¹

O R²

2a, e

16a, b

70a-d, 61-88%

70, R¹ = Ph, R² = Ph (a), R¹ = Ph, R² = 2-фурил (b),

R¹ = Ph(CH₂)₂, R² = Ph (c), R¹ = Ph(CH₂)₂, R² = 2-фурил (d).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

1296

ТЕЛЕЖКИН и др.

Схема 59

20-25°C, 24 ч

MeCN

16a

71, 78%

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

такие фосфорилированные дигидроазины пред-

ставляют собой даже более высокую ценность,

В данном обзоре систематизированы и обоб-

чем соответствующие ароматические фосфорили-

щены современные данные о нуклеофильном за-

рованные соединения. Можно ожидать, что дан-

мещении водорода в пиридиновом ядре (S_NH ре-

ный подход к инициированию нового типа S_NH ре-

акция) P-нуклеофилами (фосфинхалькогениды,

акций может быть распространен и на другие три-

H-фосфонаты) при содействии электронодефи-

ады гетероцикл/нуклеофил/электрофильный аце-

цитных ацетиленов. В этих S_NH реакциях нового

тилен. Ключевыми требованиями к успешности

типа электронодефицитные ацетилены выполня-

такого расширения являются: (1) существенные

ют три функции, запуская процесс и являясь его

различия между нуклеофильностью гетероциклов

движущей силой. Первая функция таких ацети-

и электрофильностью ацетиленов; (2) умеренная

ленов заключается в активации пиридинового

нуклеофильность нуклеофилов, недостаточная

кольца за счет обратимого образования 1,3(4)-ди-

для их присоединения к электрофильным ацети-

полярных донорно-акцепторных комплексов с

ленам (двухкомпонентной реакции); (3) нуклео-

пиридиноидами, которые частично переносят

фильность анионов, образующихся после отрыва

свою электронную плотность на антисвязываю-

протона от нейтральных молекул нуклеофилов,

щую орбиталь тройной связи с реполяризацией

должна быть подходящей для присоединения к ге-

всей системы. Прежде нуклеофильный (основ-

тероциклическому кольцу, активированному аце-

ный) пиридиновый фрагмент становится электро-

тиленами; и (4) для завершения ароматизации ди-

фильным, а ацетиленовая часть комплекса при-

гидроинтермедиаты должны легко высвобождать

обретает винилкарбанионный характер. Вторая

восстановленный до винильной группы ацетилен.

функция заключается в отрыве протонов от P-H

связей с образованием N-виниламмонийподобных

БЛАГОДАРНОСТИ

катионов и, соответственно, P-центрированных

Авторы выражают благодарность сотрудникам

анионов, которые далее рекомбинируются в

Байкальского аналитического центра коллектив-

N-винилфосфорилированные дигидропиридинои-

ного пользования СО РАН за предоставленное

ды. Третья функция заключается в ароматизации

оборудование.

дигидропиридиноидных интермедиатов путем

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

внутреннего окислительно-восстановительного

отщепления винильных фрагментов в виде функ-

Работа выполнена при поддержке Минис-

ционализированных алкенов Е-конфигурации или

терства науки и высшего образования Российской

их олигомеров. В ряде случаев такое S_NH фосфо-

Федерации (номер гос. регистрации 121021000199-

рилирование пиридиноидов может останавливать-

6).

ся на стадии образования дигидроинтермедиатов,

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

как правило 2- или 4-изомеров, имеющих E- или

Тележкин Антон Алексеевич, ORCID: https://

Z-конфигурацию функционализированных ви-

orcid.org/0000-0001-6220-0700

нильных заместителей в зависимости от структу-

ры пиридиноидов и природы P-нуклеофилов. С

Волков Павел Анатольевич, ORCID: https://

синтетической и фармацевтической точки зрения

orcid.org/0000-0001-7985-8226

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В ПИРИДИНЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1297

Храпова Ксения Олеговна, ORCID: https://

14.

Alcarazo M., Suárez R.M., Goddard R., Fürstner A.

orcid.org/0000-0003-0040-8877

Chem. Eur. J. 2010, 16, 9746-9749. doi 10.1002/

chem.201001779

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

15.

Wassenaar J., Detz R.J., de Boer S.Y., Lutz M.,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

van Maarseveen J.H., Hiemstra H., Reek J.N.H.

J. Org. Chem. 2015, 80, 3634-3642. doi 10.1021/

тересов.

acs.joc.5b00438

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

16.

Makosza M., Wojciechowski K. Chem. Rev. 2004, 104,

Lam K.H., Gambari R., Chun M., Yuen W., Kan C.W.,

2631-2666. doi 10.1021/cr020086+

Chan P., Xu L., Tang W., Chui C.H., Cheng G.Y.M.

17.

Gulevskaya A.V., Pozharskii A.F. Adv. Heterocycl.

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2266-2269. doi

Chem.

2007,

93,

57-115. doi

10.1016/S0065-

10.1016/j.bmcl.2009.02.091

2725(06)93002-5

Reddy G.S., Rao K.U.M., Sudha S.S., Reddy N.B.,

18.

Charushin V.N., Chupakhin O.N. Mendeleev Commun.

Sundar C.S., Raju C.N., Reddy C.S. Org. Commun.

2007, 17, 249-254. doi 10.1016/j.mencom.2007.09.001

2013, 6, 41-46.

19.

Metal Free C-H Functionalization of Aromatics. In

Dziuganowska Z.A., Ślepokura K., Volle J.-N., Vi-

Top. Heterocycl. Chem. Eds. V.N. Charushin, O.N.

rieux D., Pirat J.-L., Kafarski P. J. Org. Chem. 2016,

Chupakhin. Cham: Springer Int. Publ. 2014, 37, 1-283.

81, 4947-4954. doi 10.1021/acs.joc.6b00220

doi 10.1007/978-3-319-07019-3

Gama N.H., Elkhadir A.Y.F., Gordhan B.G., Ka-

20.

Chupakhin O.N., Charushin V.N. Tetrahedron Lett.

na B.D., Darkwa J., Meyer D. Biometals. 2016, 29,

2016, 57, 2665-2672. doi 10.1016/j.tetlet.2016.04.084

637-650. doi 10.1007/s10534-016-9940-6

21.

Chupakhin O.N., Charushin V.N. Pure Appl. Chem.

Fereidoonnezhad M., Niazi M., Ahmadipour Z.,

2017, 89, 1195-1208. doi 10.1515/pac-2017-0108

Mirzaee T., Faghih Z., Faghih Z., Shahsavari H.R. Eur.

22.

Makosza M. Chem. Eur. J. 2020, 26, 15346-15353. doi

J. Inorg. Chem. 2017, 2017, 2247-2254. doi 10.1002/

10.1002/chem.202003770

ejic.201601521

23.

Chupakhin O.N., Shchepochkin A.V., Charushin V.N.

Ssemaganda A., Low L.M., Verhoeft K.R., Wambu-

Adv. Heterocycl. Chem. 2020, 131, 1-47. doi 10.1016/

zi M., Kawoozo B., Nabasumba S.B., Mpendo J.,

bs.aihch.2019.11.002

Bagaya B.S., Kiwanuka N., Stanisic D.I. Metallomics.

24.

Akulov A.A., Varaksin M.V., Mampuys P., Charushin

2018, 10, 444-454. doi 10.1039/C7MT00311K

V.N., Chupakhin O.N., Maes B.U.W. Org. Biomol.

Kuchar J., Rust J., Lehmann C.W., Mohr F. Inorg.

Chem. 2021, 19, 297-312. doi 10.1039/D0OB01580F

Chem.

2020,

59,

10557-10568. doi

10.1021/

25.

Makosza M., Jawdosiuk M. J. Chem. Soc. D. 1970,

acs.inorgchem.0c00982

648-649. doi 10.1039/C29700000648

Khin C., Hashmi A.S.K., Rominger F. Eur. J.

26.

Makosza M., Golinski J. Angew. Chem. Int. Ed. 1982,

Inorg. Chem. 2010, 2010, 1063-1069. doi 10.1002/

21, 451-452. doi 10.1002/anie.198204511

ejic.200900964

27.

Makosza M., Paszewski M., Sulikowski D. Synlett.

Kumar P., Singh A.K., Pandey R., Pandey D.S.

2008, 2008, 2938-2940. doi 10.1055/s-0028-1087354

J. Organomet. Chem. 2011, 696, 3454-3464. doi

28.

Makosza M., Sulikowski D. J. Org. Chem. 2009, 74,

10.1016/j.jorganchem.2011.06.031

3827-3832. doi 10.1021/jo900204e

10.

Yang Y., Gurnham J., Liu B., Duchateau R., Gambarot-

29.

Чупахин О.Н., Трофимов В.А., Пушкарева З.В.

ta S., Korobkov I. Organometallics. 2014, 33, 5749-

ХГС. 1969, 5, 954-955. [Chupakhin O.N., Trofi-

5757. doi 10.1021/om5003683

mov V.A., Pushkareva Z.V. Chem. Heterocycl. Compd.

11.

Ren W., Sun F., Chu J., Shi Y. Org. Lett. 2020, 22,

1969, 5, 713.] doi 10.1007/BF00957405

1868-1873. doi 10.1021/acs.orglett.0c00168

30.

Трофимов В.А., Чупахин О.Н., Пушкарева З.В., Ру-

12.

Zhang T., Qin Y., Wu D., Zhou R., Yi X., Liu C. Synth.

синов В.Л. ХГС. 1971, 7, 112-114. [Trofimov V.A.,

Commun. 2005, 35, 1889-1895. doi 10.1081/SCC-

Chupakhin O.N., Pushkareva Z.V., Rusinov V.L. Chem.

200064921

Heterocycl. Compd. 1971, 7, 104-106.] doi 10.1007/

13.

Denton R.M., An J., Adeniran B., Blake A.J., Lewis W.,

BF00477961

Poulton A.M. J. Org. Chem. 2011, 76, 6749-6767. doi

31.

Чупахин О.Н., Постовский И.Я. Усп. хим. 1976,

10.1021/jo201085r

45,

908-937.

[Chupakhin O.N., Postovskii I.Ya.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

1298

ТЕЛЕЖКИН и др.

Russ. Chem. Rev. 1976, 45, 454-468.] doi 10.1070/

44.

Гусарова Н.К., Трофимов Б.А. Усп. хим. 2020, 89,

RC1976v045n05ABEH002670

225-249. [Gusarova N.K., Trofimov B.A. Russ. Chem.

Rev. 2020, 89, 225-249.] doi 10.1070/RCR4903

32.

Чупахин О.Н., Щепочкин А.В., Чарушин В.Н.,

Майорова А.В., Куликова Т.В., Шуняев К.Ю., Еня-

45.

Gusarova N.K., Volkov P.A., Ivanova N.I., Arbuzo-

шин А.Н., Слепухин П.А., Суворова А.И. ХГС.

va S.N., Khrapova K.O., Albanov A.I., Smirnov V.I.,

2019, 55, 956-963. [Chupakhin O.N., Shchepoch-

Borodina T.N., Trofimov B.A. Tetrahedron Lett. 2015,

kin A.V., Charushin V.N., Maiorova A.V., Kuliko-

56, 4804-4806. doi 10.1016/j.tetlet.2015.06.062

va T.V., Shunyaev K.Yu., Enyashin A.N., Slepu-

46.

Гусарова Н.К., Волков П.А., Иванова Н.И., Храпо-

khin P.A., Suvorova A.I. Chem. Heterocycl. Compd.

ва К.О., Албанов А.И., Трофимов Б.А. ЖОХ. 2016,

2019, 55, 956-963.] doi 10.1007/s10593-019-02562-x

86, 538-541. [Gusarova N.K., Volkov P.A., Ivanova

N.I., Khrapova K.O., Albanov A.I., Trofimov B.A.

33.

Motoyoshiya J., Tsuboi S., Kokin K., Takaguchi Y.,

Russ. J. Gen. Chem. 2016, 86, 731-734.] doi 10.1134/

Hayashi S., Aoyama H. Heterocycl. Commun. 1998, 4,

S1070363216030373

25-30. doi 10.1515/HC.1998.4.1.25

47.

Gusarova N.K., Volkov P.A., Ivanova N.I., Khrapova

34.

Motoyoshiya J., Ikeda T., Tsuboi S., Kusaura T.,

K.O., Telezhkin A.A., Albanov A.I., Trofimov B.A.

Takeuchi Y., Hayashi S., Yoshioka S., Takaguchi Y.,

Mendeleev Commun. 2017, 27, 553-555. doi 10.1016/j.

Aoyama H. J. Org. Chem. 2003, 68, 5950-5955. doi

mencom.2017.11.004

10.1021/jo030046l

48.

Волков П.А., Тележкин А.А., Иванова Н.И., Хра-

35.

De Blieck A., Masschelein K.G.R., Dhaene F.,

пова К.О., Албанов А.И., Гусарова Н.К., Трофимов

Rozycka-Sokolowska E., Marciniak B., Drabowicz J.,

Б.А. ЖОХ. 2018, 88, 769-775. [Volkov P.A., Telezhkin

Stevens C.V. Chem. Commun. 2010, 46, 258-260. doi

A.A., Ivanova N.I., Khrapova K.O., Albanov A.I.,

10.1039/B906808B

Gusarova N.K., Trofimov B.A. Russ. J. Gen. Chem.

36.

De Blieck A., Catak S., Debrouwer W., Drabowicz J.,

2018, 88, 912-918.] doi 10.1134/S1070363218050122

Hemelsoet K., Verstraelen T., Waroquier M., Van

49.

Волков П.А., Иванова Н.И., Храпова К.О., Ал-

Speybroeck V., Stevens C.V. Eur. J. Org. Chem. 2013,

банов А.И., Арбузова С.Н., Гусарова Н.К., Тро-

2013, 1058-1067. doi 10.1002/ejoc.201201437

фимов Б.А. ЖОХ. 2015, 85, 1391-1394. [Volkov

37.

Trofimov B.A., Volkov P.A., Khrapova K.O., Telezh-

P.A., Ivanova N.I., Khrapova K.O., Albanov A.I.,

kin A.A., Ivanova N.I., Albanov A.I., Gusarova N.K.,

Arbuzova S.N., Gusarova N.K., Trofimov B.A. Russ.

Chupakhin O.N. Chem. Commun. 2018, 54, 3371-

J. Gen. Chem. 2015, 85, 1978-1981.] doi 10.1134/

3374. doi 10.1039/C8CC01155A

S1070363215080319

50.

Semenzin D., Etemad-Moghadam G., Albouy D.,

38.

Volkov P.A., Ivanova N.I., Khrapova K.O., Telezh-

Diallo O., Koenig M. J. Org. Chem. 1997, 62, 2414-

kin A.A., Borodina T.N., Gusarova N.K., Trofimov

2422. doi 10.1021/jo9622441

B.A. Mendeleev Commun. 2018, 28, 582-583. doi

51.

Kumar R.S., Idhayadhulla A., Nasser A.J.A., Selvin J.

10.1016/j.mencom.2018.11.005

Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 804-810. doi 10.1016/j.

39.

Volkov P.A., Telezhkin A.A., Khrapova K.O., Ivano-

ejmech.2010.12.006

va N.I., Albanov A.I., Gusarova N.K., Trofimov B.A.

52.

Prasanthi G., Prasad K.V.S.R.G., Bharathi K. Eur.

New J. Chem. 2021, 45, 6206-6219. doi 10.1039/

J. Med. Chem. 2014, 73, 97-104. doi 10.1016/j.

D1NJ00245G

ejmech.2013.12.001

40.

Volkov P.A., Gusarova N.K., Khrapova K.O., Telezh-

53.

Abbas H.-A.S., El Sayed W.A., Fathy N.M. Eur.

kin A.A., Albanov A.I., Vasilevskiy S.F., Trofimov B.А.

J. Med. Chem. 2010, 45, 973-982. doi 10.1016/j.

Mendeleev Commun. 2021, 31, 670-672. doi 10.1016/

ejmech.2009.11.039

j.mencom.2021.09.026

54.

Fassihi A., Azadpour Z., Delbari N., Saghaie L.,

41.

Трофимов Б.А., Арбузова С.Н., Гусарова Н.К. Усп.

Memarian H.R., Sabet R., Alborzi A., Miri R.,

хим. 1999, 68, 240-253. [Trofimov B.A., Arbuzo-

Pourabbas B., Mardaneh J. Eur. J. Med. Chem. 2009,

va S.N., Gusarova N.K. Russ. Chem. Rev. 1999, 68,

44, 3253-3258. doi 10.1016/j.ejmech.2009.03.027

215-227.] doi 10.1070/RC1999v068n03ABEH000464

55.

Salazar T., Gonzalez A., Bandyopadhyay D. J.

42.

Trofimov B.A., Gusarova N.K. Mendeleev Commun.

Anal. Pharm. Res. 2017, 5, 00148. doi 10.15406/

2009, 19, 295-302. doi 10.1016/j.mencom.2009.11.001

japlr.2017.05.00148

43.

Gusarova N.K., Arbuzova S.N., Trofimov B.A. Pure

56.

Albouy D., Laspéras M., Etemad-Moghadam G.,

Appl. Chem. 2012, 84, 439-459. doi 10.1351/PAC-

Koenig M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2311-2314. doi

CON-11-07-11

10.1016/S0040-4039(99)00189-6

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В ПИРИДИНЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1299

57.

Shaabani A., Sarvary A., Mousavi-Faraz S., Ng S.W.

70.

Gusarova N.K., Volkov P.A., Ivanova N.I., Khrapo-

Monatsh. Chem. 2012, 143, 1061-1065. doi 10.1007/

va K.O., Albanov A.I., Afonin A.V., Borodina T.N.,

s00706-011-0686-0

Trofimov B.A. Tetrahedron Lett. 2016, 57, 3776-3780.

58.

Trofimov B.A., Andriyankova L.V., Shaikhudinova S.I.,

doi 10.1016/j.tetlet.2016.07.024

Kazantseva T.I., Mal’kina A.G., Zhivet’ev S.A., Afo-

71.

Yavari I., Mirzaei A., Moradi L. Synth. Commun. 2010,

nin A.V. Synthesis 2002, 2002, 853-855. doi 10.1055/

40, 2407-2414. doi 10.1080/00397910903249598

s-2002-28516

72.

Волков П.А., Тележкин А.А., Иванова Н.И., Хра-

59.

Shaabani A., Rezayan A.H., Sarvary A., Khavasi H.R.

пова К.О., Албанов А.И., Гусарова Н.К., Трофи-

Tetrahedron Lett. 2008, 49, 1469-1472. doi 10.1016/

мов Б.А. ЖОрХ. 2019, 55, 1938-1941. [Volkov P.A.,

j.tetlet.2008.01.006

Telezhkin A.A., Ivanova N.I., Khrapova K.O.,

Albanov A.I., Gusarova N.K., Trofimov B.A. Russ.

60.

Asghari S., Habibi A.K. Tetrahedron. 2012, 68, 8890-

J. Org. Chem. 2019, 55, 1971-1974.] doi 10.1134/

8898. doi 10.1016/j.tet.2012.08.038

S1070428019120285

61.

Adib M., Yavari H., Mollahosseini M. Tetrahedron Lett.

73.

Trofimov B.A., Volkov P.A., Telezhkin A.A., Khrapo-

2004, 45, 1803-1805. doi 10.1016/j.tetlet.2003.12.082

va K.O., Ivanova N.I., Albanov A.I., Gusarova N.K.

62.

Rezayan A.H., Sabahi H., Rahmati A., Maleki A.,

J. Org. Chem. 2020, 85, 4927-4936. doi 10.1021/

Kheirjou S. Monatsh. Chem. 2013, 144, 1051-1055.

acs.joc.0c00084

doi 10.1007/s00706-012-0919-x

74.

Волков П.А., Гусарова Н.К., Тележкин А.А., Хра-

63.

Charati F.R., Hossaini Z., Hosseini-Tabatabaei M.R.

пова К.О., Иванова Н.И., Албанов А.И., Вакульс-

J. Heterocycl. Chem. 2012, 49, 154-160. doi 10.1002/

кая Т.И., Хуцишвили С.С., Трофимов Б.А. Изв. АН.

jhet.738

Сер. хим. 2020, 1102-1105. [Volkov P.A., Gusaro-

64.

Волков П.А., Тележкин А.А., Храпова К.О., Ивано-

va N.K., Telezhkin A.A., Khrapova K.O., Ivano-

ва Н.И., Албанов А.И., Апарцин К.А., Гусарова

va N.I., Albanov A.I., Vakul’skaya T.I., Khutsishvi-

Н.К., Трофимов Б.А. ЖОХ. 2017, 87, 2091-2093.

li S.S., Trofimov B.A. Russ. Chem. Bull. 2020, 69,

[Volkov P.A., Telezhkin A.A., Khrapova K.O., Ivano-

1102-1105.] doi 10.1007/s11172-020-2874-8

va N.I., Albanov A.I., Apartsin K.A., Gusarova N.K.,

75.

Volkov P.A., Khrapova K.O., Telezhkin A.A., Ivano-

Trofimov B.A. Russ. J. Gen. Chem. 2017, 87, 2902-

va N.I., Albanov A.I., Gusarova N.K., Trofimov B.A.

2903.] doi 10.1134/S1070363217120271

Org. Lett.

2018,

20,

7388-7391. doi

10.1021/

65.

Volkov P.A., Gusarova N.K., Khrapova K.O., Telezh-

acs.orglett.8b03061

kin A.A., Ivanova N.I., Albanov A.I., Trofimov B.A.

76.

Волков П.А., Тележкин А.А., Иванова Н.И., Храпо-

J. Organomet. Chem. 2018, 867, 79-85. doi 10.1016/

ва К.О., Гусарова Н.К., Трофимов Б.А. ЖОХ. 2019,

j.jorganchem.2017.09.031

89, 475-478. [Volkov P.A., Telezhkin A.A., Ivano-

66.

Arbuzova S.N., Gusarova N.K., Kazantseva T.I.,

va N.I., Khrapova K.O., Gusarova N.K., Trofimov B.A.

Verkhoturova S.I., Albanov A.I., Afonin A.V., Trofi-

Russ. J. Gen. Chem. 2019, 89, 543-545.] doi 10.1134/

mov B.A. Tetrahedron Lett. 2016, 57, 3515-3517. doi

S1070363219030290

10.1016/j.tetlet.2016.06.105

77.

Shchepochkin A.V., Chupakhin O.N., Demina N.S.,

67.

Arbuzova S.N., Gusarova N.K., Kazantseva T.I.,

Averkov M.A., Shimanovskaya T.Yu., Slepukhin P.A.,

Verkhoturova S.I., Albanov A.I., Trofimov B.A.

Volkov P.A., Telezhkin A.A., Trofimov B.A., Charu-

J. Fluor. Chem. 2018, 210, 137-141. doi 10.1016/

shin V.N. Synthesis. 2021, 53, 3791-3798. doi 10.1055/

j.jfluchem.2018.03.013

a-1521-3166

68.

Волков П.А., Храпова К.О., Тележкин А.А., Ал-

78.

Acheson R.M., Burstall M.L. J. Chem. Soc. 1954,

банов А.И., Апарцин К.А., Трофимов Б.А. ЖОХ.

1954, 3240-3245. doi 10.1039/JR9540003240

2022, 92, 1471-1479. [Volkov P.A., Khrapova K.O.,

79.

Acheson R.M., Woollard J. J. Chem. Soc., Perkin Trans.

Telezhkin A.A., Albanov A.I., Apartsin K.A., Trofi-

1. 1975, 1975, 438-446. doi 10.1039/P19750000438

mov B.A. Russ. J. Gen. Chem. 2022, 92, 1712-1719.]

80.

Волков П.А., Храпова К.О., Тележкин А.А., Алба-

doi 10.1134/S1070363222090134

нов А.И., Трофимов Б.А. Изв. АН. Сер. хим. 2023,

69.

Trofimov B.A., Volkov P.A., Khrapova K.O., Telezh-

72, 955-959. [Volkov P.A., Khrapova K.O., Telezh-

kin A.A., Ivanova N.I., Albanov A.I., Gusarova N.K.,

kin A.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. Russ. Chem.

Belogolova A.M., Trofimov A.B. J. Org. Chem. 2019,

Bull. 2023, 72, 955-959.] doi 10.1007/s11172-023-

84, 6244-6257. doi 10.1021/acs.joc.9b00519

3859-5

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023

1300

ТЕЛЕЖКИН и др.

Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Pyridine

and its Derivatives by Organophosphorus Nucleophiles

in the Presence of Electron-Deficient Acetylenes

A. A. Telezhkin, P. A. Volkov*, and K. O. Khrapova

A.E. Favorskii Irkutsk institute of chemistry SB RAS, ul. Favorskogo, 1, Irkutsk, 664033 Russia

*e-mail: volkov_p_a@irioch.irk.ru

Received July 31, 2023; revised August 6, 2023; accepted August 8, 2023

The review considers publications on a new easy functionalization of pyridinoids (pyridines, quinolines, iso-

quinolines, acridine, phenanthridine) by the electron-deficient acetylene (esters of acetylenecarboxylic acids,

acylacetylenes, cyanoacetylenes)/P-nucleophile (phosphine chalcogenides, H-phosphonates) system. Particular

attention is paid to the S_NH reaction of regioselective cross-coupling of pyridines with secondary phosphine

chalcogenides, initiated by acylacetylenes and leading to the formation of 4-chalcogenophosphorylpyridines. In

these processes, acetylenes act as trimodal adjuvants by (1) activating the pyridine ring towards P-nucleophiles,

(2) deprotonating the P-H bond, and (3) facilitating the nucleophilic addition of the P-centered anion to the

heterocyclic fragment, followed by the release of selectively reduced (to E-alkenes) acetylenes.

Keywords: electron-deficient acetylenes, P-nucleophiles, pyridines, quinolines, isoquinolines, acridine, phenan-

thridine, S_NH reaction

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 10 2023