ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2023, том 59, № 4, с. 507-515

УДК 547.446.1:547.781.1:547.785.5

ГЕТЕРОЦИКЛЫ НА ОСНОВЕ

БИС(ТРИФТОРМЕТИЛ)ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНОВ,

2-АМИНОЭТАНОЛА И 2-АМИНОФЕНОЛА

В. И. Салоутинa, b, О. Н. Чупахинa, b

^a ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН»,

Россия, 620108 Екатеринбург, ул. С. Ковалевской, 22/20

^b ФГАОУ ВО «Уральский федеральный университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина»,

Россия, 620002 Екатеринбург, ул. Мира, 19

*e-mail: saloutinalv@yandex.ru

Поступила в редакцию 02.06.2022 г.

После доработки 16.02.2023 г.

Принята к публикации 18.02.2023 г.

Осуществлен синтез новых трифторметил-содержащих имидазо-1,4-оксазинов реакцией конденсации

4,5-дигидрокси-4,5-бис(трифторметил)имидазолидин-2-она с 2-аминоэтанолом (2-АЭ) и 2-аминофенолом

(2-АФ). Обнаружен необычный маршрут реакции 1-метил(фенил)-4,5-дигидрокси-4,5-бис(трифторметил)-

имидазолидин-2-онов с 2-АЭ, приводящий к гидроксиэтиламино-замещенным N-метил(фенил)гидан-

тоинам. Реакция указанных N-замещенных имидазолидинов с 2-АФ в аналогичных условиях привела к

образованию продуктов перегруппировки, 5,5-бис(трифторметил)гидантоинов. Молекулярная структура

5-[(2-гидроксиэтил)амино]-3-метил-5-(трифторметил)имидазолидин-2,4-диона изучена методом РСА.

Ключевые слова: перфторбиацетил, имидазолидины, аминоспирты, имидазо-1,4-оксазины, гидантоины, РСА

DOI: 10.31857/S0514749223040092, EDN: ASLNQI

ВВЕДЕНИЕ

Ранее нами был разработан способ получения

4,5-дигидрокси-4,5-бис(трифторметил)имидазо-

4,5-Дигидроксиимидазолидин-2-оны являют-

лидин-2-она 2а и его N-замещенных аналогов на

ся удобными синтонами для получения аннели-

основе перфторбиацетила (ПФБА) 1, мочевины,

рованных гетероциклических соединений путем

N,N'-диалкилмочевин

[10] и N-алкил(арил)мо-

реакции конденсации с мочевинами и их аналога-

чевин [11, 12]. Реакцией ПФБА с тиомочевиной

ми [тиомочевиной, сульфамидами, гуанидинами,

(ТМ) был синтезирован тио-аналог соединения 2а,

(тио)семикарбазидами, KSCN] [1]. N-Гетероциклы

4,5-дигидрокси-4,5-бис(трифторметил)имидазо-

на основе имидазолидин-2-онов, такие как гли-

лидин-2-тион [13]. Показано, что реакция ими-

кольурилы, тиогликольурилы и имидазотриазины,

дазолидин-2-она 2а с мочевиной в диметила-

представляют интерес в качестве биологически

цетамиде (ДМА) приводит к бициклическому

активных соединений [1, 2-4], кроме того, они мо-

продукту конденсации, бис(трифторметил)гли-

гут быть использованы в качестве молекулярных

кольурилу

[10]. N-Алкил(арил)-4,5-дигидрокси-

капсул [5], стабилизаторов полимеров [6, 7], жид-

4,5-бис(трифторметил)имидазолидин-2-оны при

ких кристаллов [8] и флуоресцентных веществ [9].

взаимодействии с мочевиной в аналогичных ус-

Фторсодержащие имидазолидин-2-оны яв-

ловиях дают продукты конденсации другого типа,

ляются менее изученными соединениями, и

1-алкил(арил)-бис(трифторметил)имидазооксазо-

данные об их синтезе и свойствах ограничены.

лы, при этом реакция сопровождается образова-

507

508

САЛОУТИНА и др.

Схема 1

F₃C

ɩɭɬɶ ɚ

CF₃

HN NH

MeOH, H⁺

F₃C

CF₃

ɢɥɢ ɞɢɨɤɫɚɧ

ɤɢɩɹɱɟɧɢɟ

NH₂CONH₂

NH₂

ɬɪɚɧɫ-2a

CF₃

F₃C

HN NH

F₃C

ɩɭɬɶ b

ɰɢɫ,ɬɪɚɧɫ-2a

80:20

ȾɆȺ, 150 160°C

2H₂O

F₃C

нием N-алкил(арил)-5,5-бис(трифторметил)гидан-

конденсации при действии динуклеофилов в кис-

тоинов [11]. Аналогичная реакция симметричных

лой спиртовой среде [1], фторсодержащие имида-

N,N'-диалкилимидазолидин-2-онов с мочевиной

золидины 2a-c (в виде цис-, транс-изомеров) не

приводит к образованию 5-гидрокси-5-трифтор-

дают продуктов конденсации с 2-АЭ и 2-АФ в ана-

метилгидантоинов [10]. Взаимодействие 4,5-ди-

логичных условиях: транс-изомеры 2a-c остаются

гидрокси-4,5-бис(трифторметил)имидазолидин-

неизменными, а цис-изомеры 2a-c изомеризуются

2-тиона с мочевиной в ДМА при повышенной тем-

в соответствующие транс-изомеры. Кипячение

пературе дает, в основном, тиогликольурил, а его

смесей цис-, транс-изомеров имидазолидинов 2a-

реакция с ТМ или NH₄SCN приводит к тиоксоими-

c с 2-АЭ и 2-АФ в диоксане также приводит к изо-

дазотиазолону [13]. Наряду с перечисленными ре-

меризации цис-изомеров в транс-изомеры указан-

акциями, 4,5-дигидрокси-4,5-бис(трифторметил)-

ных соединений (схемы 1-4, путь а).

имидазолидин-2-тион участвует и во взаимодей-

Взаимодействие имидазолидина

2a с

2-АЭ

ствиях другого типа. Так, в работе [14] показано,

удалось осуществить лишь в среде биполярно-

что при действии бикарбоната аминогуанидина

го апротонного растворителя, диметилацета-

на данный имидазолидин-2-тион в среде ДМА об-

мида (ДМА) при 150-160°C, при этом был пол-

разуется

5,6-бис(трифторметил)-1,2,4-триазино-

учен 3a,7a-бис(трифторметил)гексагидроимидазо-

3-амин с выходом 47%, вероятно, как результат

[4,5-b][1,4]оксазин-2(1H)-он 3 (схема 1, путь b).

нуклеофильного замещения тиоуреидного фраг-

мента исходного тиоимидазолидина на фрагмент

Взаимодействие имидазолидина

2а с

2-АФ

динуклеофила.

дает более низкий выход продукта конденсации,

фенилимидазооксазина 4 (схема 2, путь b), из-за

Настоящая работа посвящена изучению взаи-

протекания побочных процессов. При исследо-

модействия имидазилидин-2-она 2a [10] (схемы 1,

вании полученного сырца методами ЯМР ¹H и

2),

1-метил-4,5-дигидрокси-4,5-бис(трифторме-

¹⁹F спектроскопии наряду с имидазооксазином 4

тил)имидазилидин-2-она 2b [11] (схемы 3, 4) и

были обнаружены бензоксазин 5 [15] и гликольу-

1-фенил-4,5-дигидрокси-4,5-бис(трифторметил)-

рил 6 [10] в соотношении 4:5:6 ~ 46:14:10, а так-

имидазилидин-2-она 2c [12] (схемы 3, 4) с 2-АЭ и

же неидентифицированные продукты (~

30%).

2-АФ с целью получения фторсодержащих N,O-

Предполагаемый механизм образования соедине-

гетероциклических соединений, перспективных

ний 4-6 представлен на схеме 2.

для поиска биологически активных веществ.

Образование соединения 5 в реакции может

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

быть объяснено нуклеофильным S_N2 замещением

В отличие от углеводородных 4,5-дигидроксии-

уреидного фрагмента в соединении 2a на фраг-

мидазолидин-2-онов, которые образуют продукты

мент 2-АФ, что приводит к образованию интер-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 4 2023

ГЕТЕРОЦИКЛЫ НА ОСНОВЕ БИС(ТРИФТОРМЕТИЛ)ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНОВ

509

Схема 2

F₃C

ɩɭɬɶ b

2H₂O

CF₃

F₃C

CF₃

DMA,

ɩɭɬɶ c

F₃C

ɰɢɫ,ɬɪɚɧɫ-2a

160 165°C

HN O

80:20

CF₃

NH₂CONH

ɩɭɬɶ ɚ

0H2+ +⁺

ɢɥɢ

ɞɢɨɤɫɚɧ

ɤɢɩɹɱɟɧɢɟ

-H₂O

CF₃

ɬɪɚɧɫ-2a

F₃C

CF₃

ɩɭɬɶ d

NH₂CONH₂

N O

2H₂O

медиата А; последний в результате дегидратации

цис-расположении групп CF₃ [11]. Наличие ана-

дает бензоксазин 5 [15] (схема 2, путь c).

логичных сигналов в спектрах ЯМР ¹⁹F фенили-

мидазооксазина 4 [δ_F -76.81 м.д. (к, ⁵J_FF 12.6 Гц),

Присутствие мочевины в реакционной смеси

-76.28 м.д. (к, ⁵J_FF 12.6 Гц)] позволяют предполо-

наряду с 2-АФ, которая также вступает в реакцию

жить, что группы CF₃ в этом соединении также

с исходным имидазолидином 2a, приводит к обра-

имеют цис-расположение.

зованию гликольурила 6 [10] (схема 2, путь d).

Мы обнаружили, что взаимодействие N-ме-

Состав и структура соединений 3, 4, выделен-

тил(фенил)имидазолидинов 2b, c с 2-АЭ в анало-

ных в чистом виде с помощью колоночной хромато-

гичных условиях приводит к неожиданным про-

графии, были подтверждены ИК-спектроскопией,

дуктам - гидроксиэтиламинозамещенным гидан-

ЯМР ¹H, ¹³C и ¹⁹F спектроскопией и масс-спектро-

метрией высокого разрешения.

тоинам 7b, c. Предполагаемый механизм реакции

представлен на схеме 3.

Сигналы CF₃-групп в спектре ЯМР ¹⁹F соеди-

нения 3 проявляются при δ_F -77.02 и -75.53 м.д.

Как видно из схемы 3 (путь e), первичная атака

в виде квартетов с константой спин-спиново-

свободной электронной пары атома азота группы

го взаимодействия 5JFF 12.9 Гц. Относительно

NH₂ 2-АЭ направлена на атом углерода C⁴ соеди-

большая величина константы дальнего спин-спи-

нений 2b, c, в результате которой происходит кон-

нового взаимодействия атомов фтора ⁵J_FF в зна-

денсация с отщеплением молекулы H₂O и образо-

чительной степени обусловлено вкладом взаимо-

ванием интермедиата B. Последующее элимини-

действия через пространство и свидетельствует о

рование CF₃H приводит к соединениям 7b, c.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 4 2023

510

САЛОУТИНА и др.

Схема 3

H₂N OH

F₃C

CF₃

ɩɭɬɶ e

F₃C

R = Me, Ph

H₂O

RNH₂CONH₂

HN NR

F₃C

CF₃

ȾɆȺ,

150 160°C

HN NR

CF₃H

F₃C

ɰɢɫ,ɬɪɚɧɫ-2b, c

MeOH, H⁺

ɩɭɬɶ f

ɩɭɬɶ ɚ

F₃C

CF₃

ɢɥɢ

HN NR

ɞɢɨɤɫɚɧ

R = Ph

ɤɢɩɹɱɟɧɢɟ

H₂N

F₃C

7b, c

ɬɪɚɧɫ-2b, c

F₃C

HN NPh

R = Me [2b (ɰɢɫ:ɬɪɚɧɫ = 56:44) , 7b], Ph [2c (ɰɢɫ:ɬɪɚɧɫ = 6:94), 7c, 8c].

В отличие от имидазолидина 2b (R = Me), ко-

на 2с, сопровождающейся миграцией группы CF₃

торый селективно образует соединение 7b, имида-

от атома C⁵ к атому C⁴ исходного гетероцикла и

золидин 2c (R = Ph) при нагревании с 2-АЭ дает

элиминированием молекулы H₂O (схема 3, путь f).

Отметим, что аналогичная перегруппировка N-за-

гидантоин 8c наряду с гидроксиэтиламиногидан-

мещенного имидазолидина 2b в гидантоин 8b при

тоином 7c (7c:8c ~ 45:55). Очевидно, образование

кипячении в ДМА, а также при кипячении в ДМА

гидантоина 8с происходит в результате внутри-

в присутствии мочевины была описана нами ранее

молекулярной перегруппировки имидазолиди-

[11].

OH NH

Состав и структура соединений 7b, c, выде-

ленных в чистом виде с помощью колоночной

хроматографии, были подтверждены методами

ИК-спектроскопии, ЯМР ¹H, ¹³C, ¹⁹F спектроско-

пии и масс-спектрометрии высокого разрешения.

Отнесение сигналов ¹H и ¹³C соединения 7c было

легко достигнуто с помощью 2D экспериментов

¹H-¹³C HSQC и HMBC. Например, триплет OH

при 4.73 м.д. (J 5.4 Гц) и дублет дублетов NH при

3.56 м.д. (J 7.4 и 6.0 Гц) можно различить по их

кросс-пикам в спектре HMBC (рис. 1).

ppm

Кроме того, структура гидантоина 7b была из-

Рис. 1. Фрагмент 2D ¹H-¹³C HMBC спектра (500 МГц,

ДМСО-d₆) соединения 7c

учена с помощью рентгеноструктурного анализа

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 4 2023

ГЕТЕРОЦИКЛЫ НА ОСНОВЕ БИС(ТРИФТОРМЕТИЛ)ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНОВ

511

(рис. 2). Согласно данным РСА, соединение 7b

F³

кристаллизовалось в центросимметричной про-

F¹

странственной группе в виде рацемической смеси.

F²

Общая геометрия молекулы (расстояния и углы

C³

O²

связи) близка к ожидаемой. Расстояния между свя-

C⁴

зями C-N¹ сильно асимметричны [N¹-C⁵ 1.358 Å и

N³

N¹-C² 1.489(3) Å], что указывает на слабое сопря-

N¹

C⁵

жение между O²C⁵N¹ и O¹C²N² амидными фраг-

O³

ментами. Гетероциклическая часть является пло-

C⁶

N²

ской, атомы фтора группы CF₃ хорошо локализо-

C¹

C²

ваны. N³-атом имеет треугольно-пирамидальную

O¹

C⁷

конфигурацию и расположен в гош-конформации

по отношению к O³-атому аминоэтанольной ча-

Рис. 2. Молекулярная структура гидантоина 7b в те-

сти. В кристаллах молекулы образуют систему ме-

пловых эллипсоидах уровня вероятности 50%.

жмолекулярных водородных связей (см. таблицу),

которая предотвращает разупорядочение амино-

четании с системой ВЭЖХ Agilent 1260. Растворы

этанольной группы.

образцов в смеси метанол-вода (9:1) вводили либо

непосредственно в масс-спектрометр с помощью

Обработка имидазолидинов 2b, c 2-АФ (ДМА,

шприцевого насоса (расход 180 мкл/час), либо

150-160°C) привела к продуктам перегруппиров-

после хроматографического разделения (колон-

ки, гидантоинам 8b [11] и 8c [12, 16] (схема 4,

ка Agilent RRHD SB-88; 1.8 мкм, 2.1×50 мм, 95%

путь f).

метанола или 95% ацетонитрила при расходе

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

0.3 мЛ/мин; 40°C). Колоночную хроматографию

проводили на силикагеле

(0.063-0.02 мм)

Точки плавления измерены в открытых капил-

(Merck).

лярах на приборе Stuart SMP30. ИК спектры заре-

гистрированы на приборе Perkin Elmer Spectrum

РСА эксперименты проводились на дифрак-

Two в диапазоне 400-4000 см^-1 с помощью при-

тометре Xcalibur

3 по стандартной методике

ставки диффузного отражения (DRA). Значения

[МоK_α-излучение, графитовый монохроматор,

ν_max указаны в см^-1. Спектры ЯМР ¹H, ¹³C и ¹⁹F

ω-сканирование с шагом 1° при T 295(2) K]. Была

записаны на спектрометрах Bruker DRX-400

применена эмпирическая коррекция поглощения.

(400, 100 и 376 МГц соответственно) и Bruker

Используя Olex2 [20], структура была решена с по-

Avance 500 (500, 126 и 470 МГц соответственно)

мощью пакета программ ShelXS прямым методом

в Me₂SO-d₆ относительно внутренних стандартов

и уточнена с помощью пакета уточнения ShelXL

TMS (¹H и ¹³C) и C₆F₆ (¹⁹F). Химические сдвиги

[21] с использованием полноматричного метода

¹⁹F приведены в шкале δ относительно внешнего

наименьших квадратов. Все неводородные атомы

CCl₃F. Масс-спектры высокого разрешения заре-

были уточнены в анизотропном приближении,

гистрированы с помощью квадрупольно-время-

H-атомы связей C-H уточнены в модели «наездни-

пролетного масс-спектрометра сверхвысокого раз-

ка», H-атомы OH- и NH-групп были уточнены не-

решения «Bruker maXis impact» с ионизационным

зависимо в изотропном приближении. Результаты

зондом электрораспыления, установленным в со-

РСА в виде cif-файла были зарегистрированы в

Водородные связи с H∙∙∙A < r(A) + 2.000 Å и <DHA > 110°

D-H

d(D-H)

d(H∙∙∙A)

Угол DHA

d(D…A)

N²-H²

0.77(4)

2.02(4)

172(3)

2.780(3)

O³ [-x+1, -y+1, -z]

O³-H³

0.83(3)

2.04(3)

168(3)

2.863(3)

O¹ [x, y+1, z]

N³-H^3A

0.83(4)

2.34(4)

168(3)

3.160(3)

O² [-x+1, -y+1, -z+1]

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 4 2023

512

САЛОУТИНА и др.

Схема 4

F₃C

ɩɭɬɶ ɚ

ɩɭɬɶ f

ɬɪɚɧɫ-2b, c

2b, c

HN NR

MeOH, H⁺

ȾɆȺ,

ɢɥɢ ɞɢɨɤɫɚɧ

150 160°C

ɤɢɩɹɱɟɧɢɟ

H₂O

8b, 54%

8c, 63%

R = Me [2b (ɰɢɫ:ɬɪɚɧɫ = 56:44), 8b]; Ph [2c (ɰɢɫ:ɬɪɚɧɫ = 6:94), 8c].

Кембриджской структурной базе данных под но-

CF₃, ⁵J_FF 12.9 Гц), -75.53 к (3F, CF₃, ⁵J_FF 12.9 Гц).

мером CCDC 2159184 (7b). Эти данные находятся

Масс-спектры (ВЭЖХ-МС, ESI), m/z: 278.0371.

в свободном доступе и могут быть получены по

C₇H₆F₆N₃O₂. [M - H]^- 278.0370.

адресу www.ccdc.cam.ac.uk. ПФБА 1 и имидазо-

3a,9a-Бис(трифторметил)-3,3a,9,9a-тетра-

лидин-2-оны 2a-c синтезированы с использова-

гидроимидазо[4,5-b][1,4]бензоксазин-2(1H)-он

нием известных методик [22, 10, 11, 13], соответ-

(4). Реакцию 0.2 г (0.79 ммоль) соединения 2а

ственно, другие реагенты коммерчески доступны.

(цис:транс ~ 80:20) и 0.086 г (0.79 ммоль) 2-АФ

Растворители, использованные в работе, очищены

в 2.5 мл ДМА проводили аналогично предыдуще-

и осушены с использованием стандартных проце-

му эксперименту в течение 30 мин при 160-165°C.

дур. Соотношения продуктов реакции определяли

После обработки реакционной массы получили

путем сравнения интегральных интенсивностей

маслянистый осадок, который подвергли разде-

соответствующих сигналов в спектрах ЯМР ¹H и

лению и очистке с помощью колоночной хро-

¹⁹F.

матографии (силикагель, элюент CHCl₃-ацетон,

3a,7a-Бис(трифторметил)гексагидроимида-

10:1). Выход 0.056 г (22%), желтый порошок: т.пл.

зо[4,5-b][1,4]оксазин-2(1Н)-он (3). Смесь 0.2 г

192-193°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3211 ш, 3092 ш

(0.79 ммоль) имидазолидина

2а (цис:транс

(NH), 1734 (C=O), 1505, 1421 (C=C). Спектр ЯМР

80:20) и 0.06 г (0.98 ммоль) 2-АЭ в 2.5 мл ДМА

¹Н (500 МГц), δ, м.д.: 6.78 д.д.д (1H, H⁶, J 7.9, 7.6,

1.4 Гц), 6.90 д.д (1H, H⁵, J 7.9, 1.2 Гц), 6.93 д.д.д

перемешивали в течение 15 мин при 150-160°C,

(1H, H⁷, J 7.8, 7.6, 1.2 Гц), 7.02 д.д (1H, H⁸, J 7.8,

затем реакционную смесь охлаждали до ком-

1.4 Гц), 7.35 с (1H, NH), 8.69 с (1H, NH), 9.02 с

натной температуры и выливали в воду (70 мл).

(1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C (126 МГц), δ, м.д.: 74.4

Полученный раствор обрабатывали Et₂O, экстракт

к (C^9a, ²J_CF 32.3 Гц), 88.9 к (C^3a, ²J_CF 34.5 Гц),

сушили MgSO₄, затем эфир удаляли испарением.

116.1 и 116.3 (C⁸, C⁵), 120.1 (C⁶), 121.2 к (CF₃, ¹J_CF

Полученное бесцветное масло выдерживали в

281.1 Гц), 123.5 (C⁷), 122.7 к (CF₃, ¹J_CF 285.9 Гц),

течение нескольких дней до затвердевания, твер-

129.7 (C^8a), 139.6 (C^4a), 154.1 (C²). Спектр ЯМР

дый продукт очищали методом колоночной хро-

¹⁹F (470 МГц), δ, м.д.: -76.81 к (3F, CF₃, ⁵J_FF

матографии (силикагель, элюент CHCl₃-ацетон,

12.6 Гц), -76.28 к (3F, CF₃, ⁵J_FF 12.6 Гц). Масс-

10:1). Выход 0.075 г (34%), белый порошок: т.пл.

спектры (ВЭЖХ-МС, ESI), m/z:

326.0370.

211-212°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3197 ш, 3107 ш

C₁₁H₆F₆N₃O_2-. [M - H]^- 326.0370.

(NH), 1731 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц), δ,

м.д.: 2.81-2.94 м (2H, NCH₂), 3.61 т (1H, NH⁷, ³J_HH

Взаимодействие имидазолидинов

2b, c

5.2 Гц), 3.78 т (2H, OCH₂, ³J_HH 5.4 Гц), 8.15 с (1H,

2-АЭ. Аналогично предыдущему опыту

NH), 8.35 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C (126 МГц),

0.7 ммоль имидазолидинов 2b (цис:транс ~ 56:44)

δ, м.д.: 36.3 (C6), 60.1 (C5),

73.9 к (C^7a, 2JCF

и 2c (цис:транс ~ 6:94) обрабатывали 0.05 г

31.0 Гц), 84.6 к (C^3a, ²J_CF 32.5 Гц), 122.1 к (CF₃, ¹J_CF

(0.82 ммоль) 2-АЭ в 2 мл ДМА в течение 30 мин

286.6 Гц), 123.2 к (CF₃, ¹J_CF 286.0 Гц), 158.5 (C²).

при 150-160°C. После очистки полученных твер-

Спектр ЯМР ¹⁹F (470 МГц), δ, м.д.: -77.02 к (3F,

дых веществ методом колоночной хроматографии

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 4 2023

ГЕТЕРОЦИКЛЫ НА ОСНОВЕ БИС(ТРИФТОРМЕТИЛ)ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНОВ

513

(силикагель, элюент CHCl₃-ацетон, 10:1) полу-

(470 MГц), δ, м.д.: -78.12 с (CF₃). Масс-спектры

чено 0.074 г гидантоина 7b (выход 42%) в случае

(ВЭЖХ-МС, ESI), m/z: 302.0756. C₁₂H₁₁F₃N₃O_3-.

имидазолидина 2b, а также 0.044 г гидантоина

[M - H]^- 302.0758.

7c (выход 21%), и 0.053 г гидантоина 8c (выход

Взаимодействие имидазолидинов 2b, c 2-АФ.

24.4%) - в случае имидазолидина 2c (силикагель,

Аналогично предыдущему опыту, 0.79 ммоль ими-

элюент CHCl₃-ацетон, 1:1).

дазолидинов 2b (цис:транс ~ 56:44), 2c (цис:транс

5-[(2-Гидроксиэтил)амино]-3-метил-5-(три-

~ 6:94) обрабатывали 0.086 г (0.79 ммоль) 2-АФ в

фторметил)имидазолидин-2,4-дион (7b), белые

2 мл ДМА. После очистки полученных твердых

кристаллы: т.пл. 78-79°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3421

веществ методом колоночной хроматографии

ш, 3339, 3067 ш (NH, OH), 1704 уш (C=О). Спектр

(силикагель, элюент CHCl₃-ацетон, 10:1) получе-

ЯМР ¹Н (400 МГц), δ, м.д.: 2.40-2.47 м (1H, NCH^B),

но 0.105 г гидантоина 8b (выход 53%.) в случае

2.51-2.57 м (1H, NCH^A), 2.91 с (3H, NCH₃), 3.33 т

имидазолидина 2b и 0.15 г гидантоина 8c (выход

(1H, NH перекрывается H₂O, J ≈ 6.0 Гц), 3.39-3.48

61%) - в случае имидазолидина 2c.

м (2H, OCH₂), 4.68 т (1H, OH, ³J_HH 5.4 Гц), 9.42

3-Метил-5,5-бис(трифторметил)имидазо-

с (1H, NH¹). Спектр ЯМР ¹³C (126 МГц), δ, м.д.:

лидин-2,4-дион

(8b), светло-желтый порошок,

24.4 (NCH₃), 43.9 (NCH₂), 60.0 (OCH₂), 76.1 к (С⁵,

т.пл. 160-162°C (разл.). ИК спектр, ν, см^-1: 3343

²J_CF 30.2 Гц), 122.3 к (CF₃, ¹J_CF 285.3 Гц), 155.5

ш, 3214, 3168 ш (NH), 1771, 1725 ш, 1655 (C=O),

(C²), 168.1 (C⁴). Спектр ЯМР ¹⁹F (376 МГц), δ, м.д.:

1566 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц), δ, м.д.: 2.99

-78.20 с (CF₃). Масс-спектры (ВЭЖХ-МС, ESI),

с (3H, CH₃), 10.81 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C

m/z: 240.0599. C₇H₉F₃N₃O_3-. [M - H]^- 240.0601.

(126 МГц), δ, м.д.: 25.58 (CH₃), 65.94 септет (С⁵,

Кристаллы соединения 7b получены медленной

²J_CF 31.0 Гц), 120.18 к (2СF₃, ¹J_CF 286.8 Гц), 155.38

кристаллизацией из смеси: H₂O-ДМА (1:1) при

(C²), 160.72 (C⁴). Спектр ЯМР ¹⁹F (470.5 МГц), δ,

20°C. Кристаллографические данные для соедине-

м.д.: -72.60 с (CF3). Масс-спектры (ВЭЖХ-МС,

ния 7b: C₇H₁₀F₃N₃O₃ (M 241.18 г/моль): триклин-

ESI), m/z: 249.0105. C₆H₃F₆N₂O₂. [M - H]^- 249.0104.

ный, пространственная группа P-1, a 7.6098(11) Å,

3-Фенил-5,5-бис(трифторметил)имидазоли-

b 7.9642(13) Å, c 9.9342(12) Å, α 85,964(12)°, β

дин-2,4-дион (8c). белые кристаллы, т.пл. 110-

69.429(12)°, γ 65.132(15)°, V 509.29(14) Å3, Z 2,

112°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3211 ш, 3146 ш (NH),

μ(MoK_α) 0.156 мм^-1, d_calc 1.573 г/см³, измерено

1745,

1676 (C=O),

1596,

1501 (C=C). Спектр

4659 отражений (7.482° ≤ 2Θ ≤ 61.388°), 2740 неза-

ЯМР ¹Н (400 МГц), δ, м.д.: 7.38-7.42 м (2H_аром),

висимых отражений (R_int 0.0473), которые исполь-

7.50-7.59 м (3H_аром), 11.26 уш.с (1H, NH). Спектр

зовались во всех расчетах. Итоговый R₁ 0.1036,

ЯМР ¹³C (126 МГц), δ, м.д.: 65.94 септет (C⁵, ²J_CF

wR₂ 0.1986 (по всем отражениям), R₁ 0.0614, wR₂

31.1 Гц), 120.18 к (2CF₃, ¹J_CF 286.5 Гц), 126.67 (C^o),

0.1505 [I ≥ 2σ(I)], GooF 1.023, Δρ_ē 0.36/-0.28 εÅ^-3.

129.51 (C^м), 129.54 (C^п), 129.86 (C^и), 154.04 (C²),

5-[(2-Гидроксиэтил)амино]-3-фенил-5-

159.89 (C⁴). Спектр ЯМР ¹⁹F (376.5 МГц), δ, м.д.:

(трифторметил)имидазолидин-2,4-дион (7c), бе-

-72.47 c (2 CF₃). Масс-спектры (ВЭЖХ-МС, ESI),

лый порошок, т.пл. 114-115°C. ИК спектр, ν, см^-1:

m/z: 311.0261. C₁₁H₅F₆N₂O₂. [M - H]^- 311.0261.

3419 ш, 3126 ш (NH, OH), 1720 уш (C=O), 1597,

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1504, 1468 (C=C). Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц), δ,

м.д.: 2.58-2.64 м (1H, NCHB), 2.67-2.73 м (1H,

Осуществлен синтез новых фторсодержащих

NCH^A), 3.44-3.54 м (2H, OCH₂), 3.56 д.д (1H, NH,

бис(трифторметил)имидазо-1,4-оксазинов реакци-

J 7.4, 6.0 Гц), 4.73 т (1H, OH, ³J_HH 5.4 Гц), 7.34 д.д

ей конденсации 4,5-дигидрокси-4,5-бис(трифтор-

(2H, H^о, J 8.4, 1.3 Гц), 7.46 т.т (1H, H^п, J 7.3, 1.3 Гц),

метил)имидазолидин-2-она с 2-АЭ и 2-АФ. При

7.52 д.д (2H, H^м, J 8.4, 7.3 Гц), 9.79 с (1H, NH¹).

взаимодействии монозамещенных

1-метил(фе-

Спектр ЯМР ¹³C (126 МГц), δ, м.д.: 44.1 (NCH₂),

нил)-4,5-дигидрокси-4,5-бис(трифторметил)ими-

60.2 (OCH₂), 76.1 к (C⁵, ²J_CF 30.3 Гц), 122.4 к (СF₃,

дазолидин-2-онов с 2-АЭ в ДМА получены неожи-

¹J_CF 286.2 Гц), 126.7 (2C^o), 128.7 (C^п), 129.2 (2C^м),

данные продукты, гидроксиэтиламино-замещен-

130.9 (C^и), 154.3 (C²), 167.4 (C⁴). Спектр ЯМР ¹⁹F

ные гидантоиы. Реакция 1-метил(фенил)-4,5-ди-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 4 2023

514

САЛОУТИНА и др.

гидрокси-4,5-бис(трифторметил)имидазолидин-2-

nov V.V., Anikina L.V., Vikharev Yu.B., Bushmari-

онов с 2-АФ привела к образованию продуктов

nov I.S., Nelyubina Yu.V. Russ. J. Bioorg. Chem. 2012,

38, 550-557.] doi 10.1134/S106816201205007X

перегруппировки,

5,5-бис(трифторметил)гидан-

тоинов. Синтезированные гетероциклические со-

4. Anikina L.V., Vikharev Yu.B., Baranov V.V., Maly-

shev O.R., Kravchenko A.N. Mendeleev Commun.

единения представляют интерес для поиска новых

2018, 28, 317-319. doi 10.1016/j.mencom.2018.05.030

биологически активных веществ [17-19].

5. Ajami D., Rebek J.Jr. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128,

БЛАГОДАРНОСТИ

5314-5315. doi 10.1021/ja060095q

6. Helwig R., Aumueller A., Neumann P., Trauth H. Пат.

Аналитические исследования проводились с

3530666 (1987). ФРГ. C.A. 1987, 107, 41059x.

использованием оборудования Центра коллектив-

7. Krause A., Aumueller A., Korola E., Trauth. H. Пат.

ного пользования «Спектроскопия и анализ орга-

4303522 (1994). ФРГ. C.A. 1994, 121, 205400n.

нических соединений» Института органического

8. KölbelM.,MengerF.M.Adv.Mater.2001,13,1115-1119.

синтеза Уральского отделения РАН.

doi

10.1002/1521-4095(200107)13:14<1115:AID-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

ADMA1115>3.0.CO;2-Y

9. She N., Gao M., Cao L., Yin G., Wu A. Synlett. 2007,

Работа выполнена при финансовой поддержке

18, 2533-2536. doi 10.1055/s-2007-986671

Министерства образования и науки России в рам-

10. Салоутина Л.В., Запевалов А.Я., Слепухин П.А.,

ках проекта AAAA-A19-119011790132-7.

Кодесс М.И., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. ХГС.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

2014, 50, 1040-1049 [Saloutina L.V., Zapevalov A.Ya.,

Slepukhin P.A., Kodess M.I., Saloutin V.I., Chupa-

Салоутина Людмила Высильевна, ORCID:

khin O.N. Chem. Heterocycl. Compd. 2014, 50, 958-

https://orcid.org/0000-0003-0468-1037

966.] doi 10.1007/s10593-014-1550-z

Кодесс Михаил Исаакович, ORCID: https://

11. Салоутина Л.В., Запевалов А.Я., Слепухин П.А.,

Кодесс М.И., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Изв.

orcid.org/0000-0003-4649-3659

АН. Сер. хим. 2016, 65, 473-478. [Saloutina L.V.,

Ганебных Илья Николаевич, ORCID: https://

Zapevalov A.Ya., Slepukhin P.A., Kodess M.I.,

orcid.org/0000-0002-8487-8448

Saloutin V.I., Chupakhin O.N. Russ. Chem. Bull. 2016,

65, 473-478.] doi 10.1007/s11172-016-1324-0

Слепухин Павел Александрович, ORCID:

12. Saloutina L.V., Zapevalov A.Ya., Kodess M.I., Sle-

https://orcid.org/0000-0001-8132-9905

pukhin P.A., Ganebnykh I.N., Saloutin V.I., Chupa-

Салоутин Виктор Иванович, ORCID: https://

khin O.N. AIP Conf. Proc. 2022. 2390, 020070. doi

orcid.org/0000-0003-1976-7861

10.1063/5.0069427

13. Saloutina L.V., Zapevalov A.Ya., Kodess M.I.,

Чупахин Олег Николаевич, ORCID: https://

Ganebnykh I.N., Saloutin V.I., Chupakhin O.N. J.

orcid.org/0000-0002-1672-2476

Fluorine Chem. 2018, 212, 144-152. doi 10.1016/

j.jfluchem.2018.05.015

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

14. Saloutina L.V., Zapevalov A.Ya., Kodess M.I.,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

Slepukhin P.A., Ganebnykh I.N., Saloutin V.I.,

тересов.

Chupakhin O.N. J. Fluor. Chem. 2019, 227, 109362.

doi 10.1016/j.jfluchem.2019.109362

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

15. Saloutina L.V., Zapevalov A.Ya., Saloutin V.I., Ko-

1. Кравченко А.Н., Баранов В.В., Газиева Г.А. Усп.

dess M.I., Kirichenko V.E., Pervova M.G., Chupa-

хим. 2018, 87, 89-108. [Kravchenko A.N., Baranov

khin O.N. J. Fluorine Chem. 2005, 126, 976-983. doi

V.V., Gazieva G.A. Russ. Chem. Rev. 2018, 87, 89-

10.1016/j.jfluchem.2005.05.001

108.] doi 10.1070/RCR4763

16. Saloutina L.V., Zapevalov A.Ya., Kodess M.I.,

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М:

Slepukhin P.A., Ganebnykh I.N., Saloutin V.I.,

Новая волна. 2010, 44, 89, 447.

Chupakhin O.N. AIP Conf. Proc. 2022, 2390, 020069.

3. Кравченко А.Н., Баранов В.В., Аникина Л.В., Виха-

doi 10.1063/5.0069424

рев Ю.Б., Бушмаринов И.С., Нелюбина Ю.В. Био-

17. Thompson A.M., Bonnet M., Lee H.H., Franzblau S.G.,

орг. хим. 2012, 38, 621-628. [Kravchenko A.N., Bara-

Wan B., Wong G.S., Cooper C.B., Denny W.A. ACS

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 4 2023

ГЕТЕРОЦИКЛЫ НА ОСНОВЕ БИС(ТРИФТОРМЕТИЛ)ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНОВ

515

Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1275-1280. doi 10.1021/

20. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J., Ho-

acsmedchemlett.7b00356

ward J.A.K., Puschmann H. J. Appl. Crystallogr., 2009,

18. Sindhu T.J., Arikkatt Sonia D., Vincent G., Chand-

42, 339-341. doi 10.1107/S0021889808042726

ran M., Bhat A.R., Krishnakumar K. Int. J. Pharm. Sci.

21. Sheldrick G.M. Acta Crystallogr., Sect. A. 2008, 64,

Res. 2013, 4, 134-143.

112-122. doi 10.1107/S0108767307043930

19. Wehner V., Stils H.-U., Osipov V.N., Golubev A.S.,

Sieler J., Burger K. Tetrehedron. 2004, 60, 4295-4302.

22. Krespan C.G., Smart B.E., Howard E.G. J. Am. Chem.

doi 10.1016.tet.2004.03.025

Soc. 1977, 99, 1214-1217. doi 10.1021/ja00446a037

Heterocycles on the Base of Bis(Trifluoromethyl)imidazoli-

din-2-ones, 2-Aminoethanol and 2-aminophenol

L. V. Saloutinaa, *, M. I. Kodessa, b, I. N. Ganebnykh^a, P. A. Slepukhina, b,

V. I. Saloutina, b, and O. N. Chupakhina, b

^a Postovsky Institute of Organic Synthesis of Ural Branch of Russian Academy of Sciences,

ul. S. Kovalevskoi, 22/20, Ekaterinburg, 620108 Russia

^b Ural Federal University named after the first President of Russia B.N. Yeltsin,

ul. Mira, 19, Ekaterinburg, 620002 Russia

*e-mail: saloutinalv@yandex.ru

Received June 2, 2022; revised February 16, 2023; accepted February 18, 2023

Novel trifluoromethyl-containing imidazo-1,4-oxazines have been synthesized through the condensation reaction

of 4,5-dihydroxy-4,5-bis(trifluoromethyl)imidazolidin-2-one with 2-aminoethanol (2-AE) and 2-aminophenol

(2-APh). Unusual route of the reaction of 1-methyl(phenyl)- 4,5-dihydroxy-4,5-bis(trifluoromethyl)imidazoli-

din-2-ones with 2-AE has been found, leading to hydroxyethylamino-substituted hydantoins. The interaction

of the N-substituted imidazolidines with 2-APh under similar conditions led to formation of rearrangement

products, 5,5-bis(trifluoromethyl)hydantoins. The molecular structure of 5-[(2-hydroxyethyl)amino]-3-meth-

yl-5-(trifluoromethyl)imidazolidin-2,4-dione has been studied by X-ray diffraction experiment.

Keywords: perfluorobiacetyl, imidazolidines, aminoalcohols, imidazo-1,4-oxazines, hydantoins, X-ray dif-

fraction

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 4 2023