ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2023, том 59, № 4, с. 525-534

УДК 547.895

ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ N-(2-ЦИКЛОАЛК-1-ЕН-1-ИЛ-

6-МЕТИЛФЕНИЛ)-N-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)-

4-МЕТИЛБЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИДОВ

В БЕНЗОКСАЗОЦИНЫ

Уфимский Институт химии - обособленное структурное подразделение

ФГБНУ «Уфимского федерального исследовательского центра РАН»,

Россия, 450054 Уфа, просп. Октября, 71

*e-mail: gataullin@anrb.ru

Поступила в редакцию 16.06.2022 г.

После доработки 24.06.2022 г.

Принята к публикации 26.06.2022 г.

Приведены результаты исследования по синтезу бензоксазоцинов, конденсированных с циклоалкенами.

Взаимодействием соответствующих N-тозил-2-(1-циклоалкен-1-ил)анилинов с 2-бромэтиловым эфиром

уксусной кислоты синтезированы продукты замещения брома на ариламидную группу. Щелочным

гидролизом полученные эфиры превращены в N-(2-циклоалк-1-ен-1-ил-6-метилфенил)-N-(2-гидрокси-

этил)-4-(метилбензол)сульфонамиды. При взаимодействии этих амидов с молекулярным бромом обра-

зуются N-тозилаты бензо[e]циклоалка[g][1,4]оксазоцинов с преимущественной aR*,R*-стереохимией,

которые в растворе медленно превращаются в aS*,R*-атропоизомеры достигая соотношения 2.7:1 в

случае циклогексенильного, и 1.4:1 в случае циклопентенильного гомологов.

Ключевые слова: бензоксазоцин, атропоизомерия, 2-бромэтанол, толуолсульфонамид

DOI: 10.31857/S0514749223040110, EDN: ASZTUO

ВВЕДЕНИЕ

[19, 20], алкилфениловые эфиры [21], антранило-

вую кислоту [22], 2-аминобензиловый спирт [23].

Бензоксазогетероциклы проявляют различные

Лактонизация N-(орто-алкенилфенил)глицинов,

виды биологической активности [1-3], исполь-

N-ацилалкениланилинов или

2-аминохалконов

зуются в качестве добавок к полимерам [4] и по-

[24-27] также приводит к бензоксазоцинам. При-

лучены их комплексы с металлами [5]. Интерес

меняя эти реакции можно синтезировать бензокса-

представляют также арилконденсированные ок-

зоцины с различным расположением атомов азота

сазоцины [6-10], некоторые из которых способны

и кислорода в гетероциклическом фрагменте.

ингибировать биохимические процессы в клет-

ках [11, 12], являются антитромботическими [13],

Как известно [28], в семи- или восьмичленных

анальгетическими агентами или модуляторами

арилконденсированных гетероциклах наличие

процессов нервной системы [14, 15]. Из природно-

элементов стереогенности способствует появле-

го источника - верхней части растения Peristrophe

нию атропоизомерии [29]. Она проявляется в виде

lanceolaria изолирован алкалоид со структурой

равновесной смеси двух аксиальных диастерео-

бензоксазоцин-5-она [16]. Бензоксазоцины обыч-

меров [30-38] или же наблюдается необратимое

но получают, используя в качестве исходных со-

превращение кинетического продукта реакции в

единений фталевую кислоту [17], 2-аминофенолы

термодинамически стабильный пространствен-

[18] и метатезис их N,O-бис-аллил прекурсоров

ный изомер [39].

525

526

ГАТАУЛЛИН

CDCl₃

^4a O

sp²

CH₃

aR*,R ɷɧɚɧɬɢɨɦɟɪ

aS*,R ɷɧɚɧɬɢɨɦɟɪ

Рис. 1. Необратимая изомеризация aR*,R*-изомера в aS*,R*-изомер [39]

В N-арилсульфонил-бензо[e]циклогекса[g]-

лекулярной этерификации с образованием смеси

[1,4]оксазоцин-6-онах, полученных ранее

[39]

бензоксазоцинов P*-4a, b и M*-4a, b, которым, по

взаимодействием N-(2-циклогекс-1-ен-1-ил-6-ме-

аналогии с ранее полученными нами данными [39]

тилфенил)-N-арилсульфонилглицинов с молеку-

приписаны предполагаемые aR*,R*- и aS*,R*-сте-

лярным бромом, при растворении их в CDCl₃ мы

реохимия заместителей (схема 1).

наблюдали последующую необратимую медлен-

Оба гомолога бензоксазоцинов P*-4a, b при

ную аксиальную изомеризацию кинетического

нахождении в CDCl₃ или в другом растворителе

продукта циклизации, имеющего aR*,R*-стерео-

медленно превращаются в аксиальные изомеры с

химию, в термодинамически более стабильный

aS*-стереохимией по оси Ar-N с сохранением R*-

aS*,R*-атропоизомер (рис. 1).

конфигурации при хиральном атоме С^3a в случае

В этом же исследовании как единственный

циколпентенильного 4a, и С^4a в случае циклогек-

аксиальный изомер был получен также цикло-

сенильного 4b производных. Ранее, на основании

пента[g]-конденсированный

(aS*,R*)-гомолог,

данных NOESY ЯМР ¹H экспериментов [39], опи-

который дальнейшим конформационным изме-

раясь также на рентгеноструктурные исследова-

нениям не подвергался. Очевидно, что в случае

ния [24], стабильному 6-оксогомологу [39] бензок-

[39] лактонизация в восьмичленный бензоксазо-

сазоцинов 4a нами была приписана aS*,R*-стере-

гетероцикл происходит за счёт образования новой

охимия. По аналогии с этим, описываемый здесь

HC₄

a3-O-C6p2-связи. С целью выявления роли ги-

значительно преобладающий вначале aR*,R*-кон-

бридизации углеродного атома С⁶ в эфирном звене

формер P*-4a медленно превращается в aS*,R*-

оксазоцинового цикла на существование атропо-

аналог M*-4a.

изомерии и соотношение аксиальных изомеров, в

Химические сдвиги некоторых ароматических,

представленной статье нами исследована реакция

протонов оксазоцинового и карбоциклического

получения аналогичных бензоксазоцинов, в кото-

фрагментов этих изомеров сильно различаются,

рых в простом HC₄

a3-O-C6p3H2 эфирном фраг-

что облегчает при таком медленном аксиальном

менте конфигурация валентных электронов обоих

превращении установление соотношения атропо-

углеродных атомов имеет sp³-гибридизацию.

изомеров M*-4a и P*-4a по изменению интегра-

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

лов пиков этих протонов. Измерением интегралов

Для проведения этих исследований взаимодей-

сигналов протонов в спектре ЯМР ¹H полученной

ствием N-тозил-2-(1-циклопентен-1-ил)- 1a [40] и

сырой реакционной смеси установлено, что изо-

N-тозил-2-(1-циклогексен-1-ил)-6-метиланилинов

меры P*-4a и M*-4a образовались в соотношении

1b [39] с 2-хлорэтилацетатом в присутствии ги-

3:1. Построением кинетической кривой изменения

дроксида калия и бромида триэтилбензиламмония

концентрации веществ в смеси в растворе CDCl₃

(TEBAB) в тетрагидрофуране синтезировали эфи-

установлено, что в её начальном участке происхо-

ры 2a, b. Гидролизом эфиров 2a, b в присутствии

дит быстрое расходование изомера P*-4a. По мере

LiOH в водном тетрагидрофуране (1:3) получали

уменьшения концентрации этого изомера в смеси

спирты 3a, b. При взаимодействии с молекуляр-

наблюдается замедление скорости изомеризации.

ным бромом спирты 3a, b подвергаются внутримо-

Мы предполагаем, что содержание изомера P*-4a

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 4 2023

ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ

527

Схема 1

2'''

(CH₂)

3''

1'''

(CH₂)

3''

1'''

(CH₂)

OAc

2''

LiOH

KOH, TEBAB

1''

THF H₂O, 3:1

6''

1''

OAc

THF, 20°C

20°C, 3 ɱ

24 ɱ

CH₃

1a, b

2a, b

3a, b

(CH₂)

Br₂

aR*

aS*

CH₂Cl₂, NaHCO₃

& ɱ

CH₃

P*-4a, b

M*-4a, b

aR*,R ɷɧɚɧɬɢɨɦɟɪ

aS*,R ɷɧɚɧɬɢɨɦɟɪ

CDCl₃ ɢɥɢ ɞɪɭɝɨɣ ɪɚɫɬɜɨɪɢɬɟɥɶ

ɞɨ ɫɨɨɬɧɨɲɟɧɢɹ

ɤɨɝɞɚ n = 1

ɤɨɝɞɚ n = 2

в смеси было намного выше, а за 6 ч реакции в

нее [39] полученных данных. Как в случае менее

хлористом метилене быстро уменьшилось из-за

стабильных aR*,R*-6-оксогомологов [39] (рис. 1),

изомеризации в минорный аналог M*-4a. Также

так и в спектрах этих бензоксазоцинов 4b, у смеси

было обнаружено, что, возможно, преобладающий

aR*,R*-энантиомеров протоны H¹ и H^4a резониру-

изомер P*-4a хуже растворяется в этаноле, чем

ют в более сильном поле, чем аналогичные сигна-

минорный аналог M*-4a. Это видно из рис. 2, a,

лы aS*,R*-энантиомеров, изображенного на рис. 1,

который снят после кристаллизации реакционной

и M*-4b (схема 1). На рис. 3, a приведен фрагмент

смеси из EtOH, где, с учётом даже кратковремен-

спектра смеси изомеров P*-4b и M*-4b после кри-

ного повышения температуры почти до 80°C, спо-

сталлизации из горячего этанола. Нагревание спо-

собствующей увеличению скорости изомеризации

собствует повышению скорости изомеризации,

P*-4a в M*-4a, соотношение изомеров составляет

и, поэтому, вероятно, при растворении в горячем

спирте значительная часть аксиального изомера

4:1, а не исходные 3:1. После семидневного выдер-

P*-4b успевает превратиться в конформер M*-4b,

живания раствора этой смеси кристаллов в CDCl₃

что приводит к изменению соотношения гетеро-

при комнатной температуре их соотношение ста-

циклов в выпавших кристаллах до 12:1. После 6

новится 2:1 (рис. 2, b). По истечении 20 дней соот-

дней нахождения этой смеси кристаллов в дейте-

ношение изомеров становится 1.4:1 и после этого

рохлороформе соотношение интегралов соответ-

практически не меняется. На рис. 2, с приведён

ствующих пиков меняется на 5:1 (рис. 3, b). После

этот же фрагмент спектра, снятый через 32 дня.

20 дней их соотношение становится ≈ 2.7:1 и

Измерением интегралов протонов в спектре

после этого в данных условиях не меняется. На

ЯМР ¹H неочищенной реакционной смеси, полу-

рис. 3, c приведён фрагмент спектра ЯМР ¹H этой

ченной при взаимодействии спирта 3b с бромом,

смеси, находившейся в CDCl₃ в течение 30 дней.

установлено значительное преобладание изоме-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ра P*-4b (P*-4b:M*-4b ≈ 21:1). Отнесение про-

дуктов реакции к соответствующим аксиальным

Реагенты и растворители были использованы

изомерам осуществлено также на основании ра-

без дополнительной очистки. Препаративное хро-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 4 2023

528

ГАТАУЛЛИН

(a)

7.5

7.0

6.5

6.0

5.5

5.0

4.5

ɦɞ

(b)

7.5

7.0

6.5

6.0

5.5

5.0

4.5

ɦɞ

(c)

7.5

7.0

6.5

6.0

5.5

5.0

4.5

ɦɞ

Рис. 2. Спектр раствора смеси P*-4a и M*-4a в CDCl₃: (а) после кристаллизации полученной реакционной смеси из эта-

нола (соотношение изомеров ≈ 4:1); (b) раствор этой же смеси в CDCl₃ через 7 дней (соотношение изомеров ≈ 2:1); (с)

раствор этой же смеси в CDCl₃ через 32 дня (соотношение изомеров ≈1.4:1)

матографическое разделение продуктов реакции

(CDCl₃) 77.2 м.д. Масс-спектры получены на при-

проводили на силикагеле марки Kieselgel 60 (0.04-

боре LCMS-2010EV (Shimadzu), колонка Luna 5μС

0.063 мм) (Macherey-Nagel GmBH & Co, KG) с

(18) 150×4.6 мм, сорбент октадецилсилан, подвиж-

последующим анализом методом ТСХ на пласти-

ная фаза MeCN-H₂O, 95:5 или MeOH-H₂O, 95:5.

нах Sorbfil (ЗАО «Сорбполимер», г. Краснодар,

Элементный анализ выполнен на приборе CHNS

Россия), проявлением парами йода. Температуры

Elemental Analyzer EURO EA-3000 (HEKAtech

плавления определены на столике Boetius (VEB

GmBH). Содержание галогена определяли колбо-

вым методом Шёнигера с последующим потенци-

Wägetechnik Rapido) и не исправлены. ИК спек-

тры записаны на спектрофотометре с преобразо-

ометрическим титрованием.

вателем Фурье IR Prestige-21 (Shimadzu). Спектры

2-{(2-Циклопент-1-ен-1-ил-6-метилфенил)-

ЯМР ¹H и ¹³C записаны в CDCl₃ на приборе Bruker

[(4-метилфенил)сульфонил]амино}этилацетат

Avance III (Bruker) при 500.13 и 125.13 МГц соот-

(2a). К раствору 0.98 г (3 ммоль) тозилата 1a [40] в

ветственно. Для корректного отнесения сигналов

10 мл тетрагидрофурана добавили 0.34 г (6 ммоль)

в спектрах ЯМР использовались методы гомо- и

тонкоизмельченного KOH и 0.81 г (3 ммоль) броми-

гетероядерной корреляции COSY, HMBC, HSQC и

да триэтилбензиламмония. Суспензию перемеши-

NOESY. Химический сдвиг в м.д. указан относи-

вали 5 мин и добавили 1.00 г (6 ммоль) 2-бромэти-

тельно сигналов растворителя, откалиброванных

лового эфира уксусной кислоты. Перемешивание

для CDCl₃ следующим образом: δ_H (CHCl₃) 7.26, δ_C

продолжили 72 ч. В течение этого времени наблю-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 4 2023

ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ

529

(a)

ɦɞ

(b)

ɦɞ

(c)

ɦɞ

Рис. 3. Спектр раствора смеси P*-4b и M*-4b в CDCl₃: (а) после кристаллизации полученной реакционной смеси из этано-

ла (соотношение изомеров ≈ 12:1); (b) раствор этой же смеси в CDCl₃ через 6 дней (соотношение изомеров ≈ 5:1); (c) через

30 дней (соотношение изомеров ≈2.7:1)

дается постепенное выделение белого осадка. К

J 8.2 Гц), 7.70 д (2Н, Н^2',6', J 8.2 Гц). Спектр ЯМР

реакционной смеси добавили 50 мл хлористого

¹³C, δ, м.д.: 19.62, 20.55, 21.53 (3СH₃), 23.59, 33.65,

метилена и 15 мл воды, перемешивали 1 мин, пе-

37.61 (C^3''', C^4''', C^5'''), 49.49 (С²), 61.74 (С¹), 127.85,

реносили в делительную воронку. Органический

129.25 (C^2',6', C^3',5'), 128.00, 128.25, 130.01, 131.17

слой отделяли, промывали водой (10 мл), сушили

(C^3'', C^4'', C^5'', C^2'''), 135.31, 138.66, 139.31, 140.61,

MgSO₄. После удаления растворителя и хромато-

141.02, 142.74 (C^1', C^4', C^1'', C^2'', C^6'', C^1'''), 169.84

графирования остатка на силикагеле для удале-

(C=O). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 414.1 (100) [M +

ния смолистых веществ (элюент C₆H₆), получили

H]⁺. С₂₃H₂₇NO₄S.

1.03 г (81%) эфира 2a в виде вязкой прозрач-

2-{(2-Циклогекс-1-ен-1-ил-6-метилфенил)-

ной бесцветной массы. R_f 0.2 (С₆H₆). ИК спектр

[(4-метилфенил)сульфонил]амино}этилацетат

(KBr), ν, см^-1: 1735, 1597, 1442, 1344, 1234, 1161,

(2b). Получали аналогично вышеописанному из

1107, 1089, 1049, 977, 908, 815, 785, 715, 680, 659,

1.02 г (3 ммоль) тозилата 1b [39]. Экстрагировали

582, 570, 543. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.83-1.94

60 мл диэтилового эфира, органический слой от-

м, 2.36-2.41 м, 2.46-2.54 м, 2.65-2.71 м (6H,

C^3'''H₂C^4'''H₂C^5'''H₂), 1.87 с (3H, CH₃), 2.05 с (3H,

делили, водный слой экстрагировали 10 мл эфи-

CH₃), 2.45 с (3H, CH₃), 3.67 д.т (1H, H^2A, J 5.8,

ра. Объединённые эфирные фракции промыва-

14.6 Гц), 3.85 д.т (1H, H^2B, J 6.4, 14.6 Гц), 4.02 д.т

ли водой (15 мл), сушили MgSO₄. Растворитель

(1H, H^1A, J 6.4, 11.3 Гц), 4.10 д.т (1H, H^1B, J 5.8,

упаривали в вакууме, остаток хроматографирова-

11.3 Гц), 5.77 c (1H, H^2'''), 7.07 д (2Н, Н^3'', Н^5'', J

ли на колонке с силикагелем (30 г, элюент С₆H₆).

7.0 Гц), 7.15 т (1H, H^4'', J 7.0 Гц), 7.27 д (2Н, Н^3',5',

Выделили 1.01 г (79%) соединения 2b в виде про-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 4 2023

530

ГАТАУЛЛИН

зрачной стекловидной массы. R_f 0.2 (С₆H₆). ИК

вязкой бесцветной прозрачной стекловидной мас-

спектр, ν, см^-1 (KBr): 1747, 1734, 1598, 1494, 1456,

сы. R_f 0.1 (C₆H₆). При медленном улетучивании

1436, 1388, 1367, 1338, 1305, 1286, 1238, 1211, 1155,

хлористого метилена из раствора соединения 3b

1138, 1107, 1089, 1051, 968, 910, 815, 788, 761, 742,

образовались кристаллы на стенках колбы. Т.пл.

709, 696, 659, 601, 586, 574, 545. Спектр ЯМР ¹H,

137-139°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.54-1.65

δ, м.д.: 1.58-1.70 м, 1.92-2.09 м, 2.36-2.40 м (8H,

м, 1.89-1.93 м, 2.04-2.08 м, 2.34-2.40 м (8H,

C^3'''H₂C^4'''H₂C^5'''H₂C^6'''H₂), 1.82 с (3H, CH₃), 2.14 с

C^3'''H₂C^4'''H₂C^5'''H₂C^6'''H₂), 2.12 с (3H, CH₃), 2.46 с

(3H, CH₃), 2.45 с (3H, CH₃), 3.59-3.65 м, 3.85-3.94

(3H, CH₃), 3.56-3.64 м (4H, H^1'A, H^1'B, H^2'A, H^2'B),

м, 4.04-4.09 м (4H, H^1A, H^1B, H^2A, H^2B), 5.57-5.59

5.60 c (1H, H^2'''), 6.97 д (1Н, ArН, J 7.3 Гц), 7.07 д

м (1H, H^2'''), 6.96 д (1Н, ArН, J 7.3 Гц), 7.08 д (1Н,

(1H, ArH, J 7.3 Гц), 7.14 т (1H, ArH, J 7.3 Гц), 7.29

ArН, J 7.3 Гц), 7.14 т (1H, H^4'', J 7.3 Гц), 7.29 д (2Н,

д (2Н, Н^3',5', J 8.2 Гц), 7.76 д (2Н, Н^2',6', J 8.2 Гц).

Н^3',5', J 8.2 Гц), 7.75 д (2Н, Н^2',6', J 8.2 Гц). Спектр

Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 19.95, 21.56 (2СH₃), 21.77,

ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 19.98, 20.47, 21.51 (3СH₃), 21.83,

23.08, 25.23, 30.90 (C^3''', C^4''', C^5''', C^4'''), 53.98 (С^1'),

23.12, 25.21, 30.63 (C^3''', C^4''', C^5''', C^6'''), 49.23 (С²),

60.22 (С^2'), 127.92, 127.95, 128.15, 129.91 (C^3'', C^4'',

61.60 (С¹), 127.87, 129.23 (C2',6', C3',5'), 128.00,

C^5'', C^2'''), 128.21, 129.31 (C^2,6, C^3,5), 136.13, 136.30,

128.01, 128.19, 129.62 (C^3'', C^4'', C^5'', C^2'''), 135.65,

137.83, 138.81, 142.95, 146.22 (C¹, C⁴, C^1'', C^2'', C^6'',

135.97, 138.52, 139.38, 142.69, 145.87 (C^1', C^4', C^1'',

C^1'''). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 386.1 (100) [M +

C^2'', C^6'', C^1'''), 169.80 (C=O). Масс-спектр, m/z (I_отн,

H]⁺. С₂₂H₂₇NO₃S

%): 428.3 (100) [M + H]⁺, 273.2 (40). С₂₄H₂₉NO₄S.

8-Метил-7-[(4-метилфенил)сульфонил]-

N-(2-Циклопент-1-ен-1-ил-6-метилфенил)-

2,3,3a,5,6,7-гексагидробензо[e]циклопента[g]-

N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензолсульфон-

[1,4]оксазоцин в виде смеси aR*,R*- и aS*,R*-ди-

амид (3a). К раствору 0.83 г (2 ммоль) эфира 2a

астереомеров P*-4a и M*-4a в соотношении 4:1.

в 30 мл ТГФ добавляли раствор 0.42 г (10 ммоль)

К раствору 0.37 г (1 ммоль) спирта 3a в 5 мл хло-

LiOH∙H₂O в 10 мл воды и реакционную смесь

ристого метилена прибавили 0.82 г (10 ммоль) ги-

интенсивно перемешивали 3 ч на магнитной ме-

дрокарбоната натрия и при перемешивании на маг-

шалке. Добавляли 10 мл воды, 70 мл хлористого

нитной мешалке в течение 1 мин прибавляли 0.16 г

метилена, перемешивали, органический слой от-

(1 ммоль) Br₂ в 1 мл CCl₄. Каждая прибавленная ка-

деляли, промывали водой (10 мл), сушили MgSO₄.

пля мгновенно обесцвечивается. Перемешивание

Растворитель упаривали в вакууме, продукт очи-

продолжили ещё 6 ч. После этого к реакционной

щали хроматографированием остатка на силикаге-

смеси при перемешивании добавляли воду (10 мл),

ле (3 г, элюент C₆H₆). Выход 0.62 г (83%). Вязкая

продукт экстрагировали хлористым метиленом

бесцветная прозрачная масса. R_f 0.1 (C₆H₆). Спектр

(40 мл). Органический слой промывали водой

ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.84-1.90 м, 2.36-2.40 м, 2.46-2.53

(10 мл), сушили MgSO₄. После удаления раствори-

м, 2.63-2.69 м (6H, C^3'''H₂C^4'''H₂C^5'''H₂), 2.01 с (3H,

теля в вакууме получили 0.37 г (100%) сырой, по

CH₃), 2.45 с (3H, CH₃), 3.50-3.72 м (4H, H^1'A, H^1'B,

спектральным данным практически чистой сме-

H^2'A, H^2'B), 5.86 c (1H, H^2'''), 7.07 т (2Н, Н^3'', Н^5'', J

си продуктов P*-4a и M*-4a в соотношении 3:1 в

7.0 Гц), 7.14 т (1H, H^4'', J 7.0 Гц), 7.27 д (2Н, Н^3',5', J

виде пены. Кристаллизация этой пены из горячего

8.2 Гц), 7.71 д (2Н, Н^2',6', J 8.2 Гц). Спектр ЯМР ¹³C,

этанола (2 мл) дает смесь продуктов P*-4a и M*-4a

δ, м.д.: 19.55, 21.56 (2СH₃), 23.47, 33.69, 37.90 (C^3''',

с выходом 0.28 г (76%) в соотношении 4:1 в виде

C^4''', C^5'''),

54.19 (С^1'), 60.31 (С^2'), 127.91, 128.07,

бесцветных кристаллов с т.пл. 135-138°С (EtOH).

130.23, 131.46 (C^3'', C^4'', C^5'', C^2'''), 128.07, 129.33

Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ_H и δ_H' (0.8H:0.2H'),

(C^2,6, C^3,5), 135.96, 138.16, 138.92, 140.89, 141.18,

м.д.: 1.22-1.35 м, 1.61-1.70 м, 2.01-2.09 м, 2.11-

143.05 (C¹, C⁴, C^1'', C^2'', C^6'', C^1'''). Масс-спектр, m/z

2.21 м, 2.32-2.36 м (4H, H^2A, H'^2A, H^2B, H'^2B, H^3A,

(I_отн, %): 372.1 (100) [M + H]⁺. С₂₁H₂₅NO₃S.

H'^3A, H^3B, H'^3B), 1.79 с (2.4H, CH₃), 2.42 с (0.6H,

N-(2-Циклогекс-1-ен-1-ил-6-метилфенил)-N-

'),

'), 2.45 с (2.4H, CH3), 3.23-

(2-гидроксиэтил)-4-метилбензолсульфонамид

3.29 м (1.2H, H^6A, H'^6A, H'^6B), 3.81-3.87 м (1H,

(3b). Получали аналогично спирту 3a из 0.86 г

H^6B, H'^5A), 4.03 д.т (0.8H, H^5A, J 3.0, 12.3 Гц),

(3 ммоль) эфира 2b. Выход 0.62 г (80%). В виде

4.24-4.23 м (1H, H^5B, H'^5B), 4.49-4.52 м (0.2H,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 4 2023

ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ

531

H'^3a), 5.04-5.07 м (0.8H, H^3a), 5.60 с (0.2H, H'¹),

9-Метил-8-[(4-метилфенил)сульфонил]-

6.27 с (0.8H, H¹), 6.93 д (0.2H, ArH', J 7.0 Гц), 7.08

2,4,4a,6,7,8-гексагидро-3H-дибензо[e,g][1,4]ок-

д (0.8H, ArH, J 7.3 Гц), 7.19-7.26 м (2H, ArH, ArH'),

сазоцин (M*-4b). Смесь изомеров M*-4b и P*-4b

7.42 д (0.8H, ArH, J 7.6 Гц), 7.60 д (1.6H, ArH, J

(50 мг) в CDCl₃, в котором преобладает aR*,R*-сте-

8.2 Гц), 7.74 д (0.4H, ArH', J 8.0 Гц). Спектр ЯМР

реоизомер P*-4b, выдерживали при комнатной

¹³C (CDCl₃), δ_C и δ_C' (0.8C:0.2 C'), м.д.: 17.78, 21.52

температуре 45 сут или нагревали при температу-

(2CH₃), 18.72, 21.49 (2C'H₃), 28.58, 34.08 (C², C³),

ре 60°С 30 ч. Затем в этом же растворителе сни-

30.26, 30.29 (C'², C'³), 52.04 (C′⁶), 54.53 (C⁶), 63.13

мали спектры ЯМР. Растворитель упаривали в

(C'⁵), 70.27 (C⁵), 88.63 (C^3a), 89.58 (C'^3a), 127.34,

вакууме. Аморфная масса в виде белой пены. R_f

129.54 (C^2',6', C^3',5'), 127.86, 127.99 (C'2',6', C'3',5'),

0.2 (C₆H₆). Спектр ЯМР выписан из смеси сте-

127.82, 128.58, 130.37, 130.58 (C¹, C⁹, C¹⁰, C¹¹),

реоизомеров M*-4b:P*-4b в соотношении ≈ 2.6:1

128.41, 128.81, 131.04, 134.94 (C'¹, C'⁹, C'¹⁰, C'¹¹),

вычитанием сигналов изомера P*-4b. Спектр ЯМР

134.81, 138.97, 140.14, 141.23, 142.61, 143.51 (C'^7a,

¹H, δ, м.д.: 1.74-1.78 м, 1.90-1.95 м, 2.10-2.15 м,

C'⁸, C'^11a, C'^11b, C'^1', C'^4'), 135.83, 137.44, 138.26,

(6H, CH₂CH₂CH₂), 1.97 с (3H, CH₃), 2.43 с (3H,

138.29, 143.34, 146.16 (C^7a, C⁸, C^11a, C^11b, C^1', C^4').

CH₃), 3.24 д.т (1H, H^7A, J 8.5, 14.6 Гц), 3.79-3.81

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 370.1 (100) [M + H]⁺,

м (2H, H^6A, H^7B), 4.22 д.т (1H, H^6B, J 1.5, 14.6 Гц),

214.4 (45). С₂₁H₂₃NO₃S.

4.26-4.30 м (1H, H^4a), 5.89 к (1H, H¹, J 2.2 Гц),

7.10 д.д (1H, ArH, J 2.0, 7.4 Гц), 7.25 д (2H, ArH, J

9-Метил-8-[(4-метилфенил)сульфонил]-

8.2 Гц), 7.65 д (2H, ArH, J 8.2 Гц). Спектр ЯМР ¹³C,

2,4,4a,6,7,8-гексагидро-3H-дибензо[e,g][1,4]ок-

δ, м.д.: 18.28, 25.54, 30.90 (С², С³, С⁴), 20.99, 21.52

сазоцин (P*-4b). Получали аналогично смеси изо-

меров P*-4a и M*-4a из 0.39 г (1 ммоль) спирта 3b

(2CH₃), 53.09 (C⁷), 70.57 (C⁶), 81.27 (С^4a), 127.42,

129.44 (С^2',6', С^3',5'), 128.12, 128.41, 128.63, 130.22,

в виде белой пены. Выход 0.38 г (100%) практиче-

ски чистой сырой смеси изомеров P*-4b и M*-4b

(С¹, С¹⁰, С¹¹, С¹²), 137.05, 137.93, 138.71, 141.97,

в соотношении 21:1. Полученную пенообразную

142.12, 143.26 (C^8a, C⁹, С^12a, С^12b, С^1', С^4'). Масс-

массу растворяли в 1 мл горячего этанола, выпав-

спектр, m/z (I_отн, %): 384.1 (75) [M + H]⁺, 228.1

шие после охлаждения кристаллы отфильтровы-

(100) [M - H₃CC₆H₄SO₂]⁺. С₂₂H₂₅NO₃S.

вали. Выход 0.33 г (85%). После кристаллизации

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

соотношение изомеров P*-4b и M*-4b изменилось

При взаимодействии N-(2-циклоалк-1-ен-1-ил-

на 12:1. Бесцветные кристаллы с т.пл. 158-160°C

6-метилфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбен-

(EtOH). ИК спектр (KBr, вазелиновое масло),

золсульфонамидов с молекулярным бромом как и

ν, см^-1: 1597, 1336, 1219, 1155, 1101, 1083, 1066,

1051, 970, 958, 896, 873, 815, 783, 748, 713, 665,

в случае ранее описанных [39] N-арилсульфонил-

N-[6-(1-циклоалкен-1-ил)-2-метилфенил]глици-

651, 594, 563, 542, 501. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.:

1.23-1.29 м, 1.41-1.47 м, 1.58-1.66 м, 1.76-1.84 м,

нов, образуются N-тозилаты гексагидробензо[e]-

1.89-1.94 м (6H, CH₂CH₂CH₂), 2.33 c (3H, CH₃),

циклоалка[g][1,4]оксазоцинов. Первоначально, как

2.41 c (3H, CH3), 3.18-3.22 м (2H, H6A, H7A),

и в ранее описанном

[39] случае образуется

3.68 т (1H, H^4a, J 4.0 Гц), 3.90 д.т (1H, H^7B, J 4.0,

aR*,R*-конформер в качестве преобладающего

13.8 Гц), 4.03 д.д.д (1H, H^6B, J 4.0, 10.0, 14.0 Гц),

продукта реакции, который частично медлен-

5.65 т (1H, H¹, J 3.5 Гц), 6.91 т (1H, ArH, J 4.5 Гц),

но трансформируется в аксиальный изомер с

7.21 д (2H, ArH, J 4.5 Гц), 7.26 д (2H, ArH, J 7.9 Гц),

aS*,R*-стереохимией. Отмечается влияние на со-

7.74 д (2H, ArH, J 7.9 Гц). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.:

отношение aR*,R*- и aS*,R*-аксиальных изомеров

18.02, 25.77, 30.16 (С², С³, С⁴), 18.97 (CH₃), 21.48

вида гибридизации валентных орбиталей углерод-

(CH₃), 51.66 (C⁷), 66.64 (C⁶), 77.96 (С^4a), 127.68,

ного атома C⁵ в случае конденсированного с ци-

129.16 (С^2',6', С^3',5'), 128.20, 128.99, 130.59 (С¹⁰, С¹¹,

клопентеном и C⁶ в случае конденсированного с

С¹²), 131.70 (C¹), 135.16, 137.85, 138.87, 139.52,

циклогексеном оксазоцинового цикла молекулы.

142.71, 146.09 (C^8a, C⁹, С^12a, С^12b, С^1', С^4'). Масс-

Равновесные соотношения синтезированных в

спектр, m/z (I_отн, %): 384.1 (100) [M + H]⁺, 228.1

настоящей статье бензоксазоцинов, где эти атомы

(95) [M - H₃CC₆H₄SO₂]⁺. С₂₂H₂₅NO₃S.

sp³-гибридизованы, и описанных ранее [39] гекса-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 4 2023

532

ГАТАУЛЛИН

гидробензоксазоцинонов с sp²-гибридизованными

ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 550-555. doi 10.1021/

атомами C⁵ (или C⁶) углеродными атомами отлича-

ml400528y

ются. В случае, синтезированных в данной статье,

2. Colarusso S., Conte I., Di Filippo M., Ercolani C.,

конденсированных с циклопентеном бензоксазо-

Mackay A.C., Palumbi M.C., Rico Ferreira M.R.,

Stansfield I., Zaramella S., Narjes F., Habermann J.

цинов в реакционной смеси обнаруживаются как

Synlett. 2011, 1527-1532. doi 10.1055/s-0030-1260790

aR*,R*-, так и aS*,R*-аксиальный изомер, тогда

как в случае [39] бензоксазоцин-5-онового ана-

3. Mitra S., Banerjee T.S., Hota S.K., Bhattacharya D.,

Das S., Chattopadhyay P. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46,

лога был представлен единственный aS*,R*-кон-

1713-1720. doi 10.1016/j.ejmech.2011.02.024

формер. В ранее [39] синтезированных конден-

4. Liu J., Agag T., Ishida H. Polymer. 2010, 51, 5688-

сированных с циклогексеном бензоксазоцин-6-о-

5694. doi 10.1016/j.polymer.2010.08.059

нах, где углеродный атом С⁶ sp²-гибридизован,

5. Попов Л.Д., Зайченко Н.Л., Венидиктова О.В., Ва-

наблюдается необратимая полная изомеризация

лова Т.М., Барачевский В.А., Шиенок А.И., Коль-

aR*,R*-конформера в aS*,R*-аналог независимо

цова Л.С., Левченков С.И., Коган В.А. ЖОХ. 2014.

от природы алкил- или арилсульфонильной груп-

84, 843-847. [Popov L.D., Zaichenko N.L., Venidikto-

пы при атоме азота. Электронная конфигурация

va O.V., Valova T.M., Barachevskii V.A., Shienok A.I.,

при атоме С⁶ в синтезированных в данной статье

Kol’tsova L.S., Levchenkov S.I., Kogan V.A. Russ.

аналогичных бензоксазоцинах имеет sp³-гибриди-

J. Gen. Chem.

2014.

84, 934-938.] doi 10.1134/

зацию. Эти гетероциклы в растворе существуют в

S1070363214050259

виде равновесной смеси изомеров (соотношение

6. Moghaddam F.M., Taheri S., Mirjafary Z., Saeidian H.,

aR*,R*- и aS*,R*-конформеров ≈ 2.7:1).

Kiamehr M., Tafazzoli M. Helv. Chim. Acta. 2011, 94,

142-147. doi 10.1002/hlca.201000144

БЛАГОДАРНОСТИ

7. Шинкевич Е.Ю., Новиков М.С., Хлебников А.Ф.,

Спектральные анализы выполнены на оборудо-

Костиков Р.Р., Kopf J., Magull J. ЖОрХ. 2007,

вании ЦКП «Химия» Уфимского института химии

43, 1071-1084. [Shinkevich E.Yu., Novikov, M.S.,

РАН.

Khlebnikov A.F., Kostikov R.R., Kopf J., Magull J.

Russ. J. Org. Chem. 2007, 43, 1065-1079.] doi 10.1134/

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

S1070428007070214

Работа выполнена в рамках программы «Новые

8. Girgis A.S., Hosni H.M. J. Chem. Res. 2006, 274-276.

подходы и усовершенствование известных стра-

doi 10.3184/030823406776894274

тегий направленного синтеза поли-, би- и моно-

9. Bremner J.B., Browne E.J., Gunawardana I.W.K.

циклических N,N-, N,O-, S,O-содержащих гетеро-

Austral. J. Chem. 1984, 37, 129-141. doi 10.1071/

циклов с выявлением их биологической, антикор-

CH9840129

розионной активностей и разработкой технологии

10. Berg S.S., Toft M.P. Synth. Commun. 1976, 6, 175-183.

практической реализации полученных соедине-

doi 10.1080/00397917608072628

ний с соответствующими свойствами», государ-

11. Dockendorff C., Faloon P.W., Pu J., Yu M., Johns-

ственное задание (номер госрегистрации темы в

ton S., Bennion M., Penman M., Nieland T.J.F., Da-

ЕГИСУ 122031400274-4).

ndapani S., Perez J.R., Munoz B., Palmer M.A.,

Schreiber S.L., Krieger M. Bioorg. Med. Chem. Lett.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

2015, 25, 2100-2105. doi 10.1016/j.bmcl.2015.03.073

Гатауллин Раил Рафкатович, ORCID: https://

12. Miki T., Kori M., Fujishima A., Mabuchi H., Toza-

orcid.org/0000-0003-3269-2729

wa R., Nakamura M., Sugiyama Y., Yukimasa H.

Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 385-400. doi 10.1016/

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

S0968-0896(01)00289-9

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

13. Mishra J.K., Samanta K., Jain M., Dikshit M., Pan-

da G. Bioorg Med. Chem. Lett. 2010, 20, 244-247. doi

тересов.

10.1016/j.bmcl.2009.10.126

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

14. Sanga M., Banach J., Ledvina A., Modi N.B.,

1. Hanessian S., Jennequin T., Boyer N., Babonneau V.,

Mittur A. Xenobiotica. 2016, 46, 1001-1016. doi

Soma U., la Cour C.M., Millan M.J., De Nanteuil G.

10.3109/00498254.2015.1136989

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 4 2023

ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ

533

15. Schaefer G.I., Perez J.R., Duvall J.R., Shamji A.F.,

J. Gen. Chem. 2020, 90, 1255-1284.] doi 10.1134/

Schreiber S.L. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 9675-

S1070363220070130

9680. doi 10.1021/ja400034k

29. Siegel J.S. Synlett. 2018, 29, 2122-2125. doi 10.1055/

16. Prapalert W., Santiarworn D., Liawruangrath S.,

s-0037-1610998

Liawruangrath B., Pyne S. G. Nat. Prod. Commun. 2014,

30. Tanaka R., Makino K., Tabata H., Oshitari T., Natsuga-

9, 1433-1435. doi 10.1177/1934578X1400901008

ri H., Takahashi H. Synthesis. 2021, 53, 4682-4688. doi

17. Jangili P., Das B. Synlett. 2016, 27, 924-928. doi

10.1055/s-0040-1720865

10.1055/s-0035-1561203

31. Tabata H., Tsuji Y., Yoneda T., Tasaka T., Oshitari T.,

18. Baimuratov M. R., Leonova M.V., Klimochkin Y.N.

Takahashi H., Natsugari H. Synlett. 2018, 29, 2141-

Chem. Heterocycl. Compd. 2021, 57, 298-304. doi

2146. doi 10.1055/s-0037-1609868

10.1007/s10593-021-02907-5

32. Tabata H., Yoneda T., Oshitari T., Takahashi H.,

19. Taher A., Aderibigbe B.A., Morgans G.L., Made-

Natsugari H. J. Org. Chem. 2013, 78, 6264-6270. doi

ley L.G., Khanye S.D., der Westhuizen L., Fernan-

10.1021/jo401020y

des M.A., Smith V.J., Michael J.P., Green I.R., van

Otterlo W.A.L. Tetrahedron. 2013, 69, 2038-2047. doi

33. Burke E.W.D., Morris G.A., Vincent M.A., Hillie-

10.1016/j.tet.2012.12.043

ra I.H., Clayden J. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 716-

20. van Otterlo W.A.L., Morgans G.L., Khanye S.D.,

719. doi 10.1039/C1OB06490H

Aderibigbe B.A.A., Michael J.P., Billing D.G.

34. Tabata H., Wada N., Takada Y., Oshitari T., Takaha-

Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9171-9175. doi 10.1016/

shi H., Natsugari H. J. Org. Chem. 2011, 76, 5123-

j.tetlet.2004.10.108

5131. doi 10.1021/jo2008725

21. Lakshmi Ch.S., Rehaman H., Rao A.B. Monatsh.

35. Ishichi Y., Ikeura Y., Natsugari H. Tetrahedron. 2004,

Chem. 2009, 140, 611-613. doi 10.1007/s00706-008-

60, 4481-4490. doi 10.1016/j.tet.2004.01.097

0101-7

36. Albert J.S., Ohnmacht C., Bernstein P.R., Rumsey W.L.,

22. Ibrahim N.M., Yosef H.A.A., Yakout E.-S.M.A., Mah-

Aharony D., Masek B.B., Dembofsky B.T., Koe-

ranM.R.H. Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 2009,

ther G.M., Potts W., Evenden J.L. Tetrahedron. 2004,

184, 1124-1138. doi 10.1080/10426500902855133

60, 4337-4347. doi 10.1016/j.tet.2004.03.054

23. Rujirawanich J., Gallagher T. Org. Lett. 2009, 11,

37. Natsugari H., Ikeura Y., Kamo I., Ishimaru T., Ishi-

5494-5496. doi 10.1021/ol9023453

chi Y., Fujishima A., Tanaka T., Kasahara F., Kawa-

24. Gataullin R.R., Mescheryakova E.S., Sultanov R.M.,

da M., Doi T. J. Med. Chem. 1999, 42, 3982-3993. doi

Fatykhov A.A., Khalilov L.M. Synthesis. 2019, 51,

10.1021/jm990220r

3485-3490. doi 10.1055/s-0039-1689971

38. Tabata H., Akiba K., Lee S., Takahashi H.,

25. Гатауллин Р.Р. ЖОХ. 2021, 91, 1213-1224. [Gataul-

Natsugari H. Org. Lett. 2008, 10, 4871-4874. doi

lin R.R. Russ. J. Gen. Chem. 2021, 91, 1484-1493.] doi

10.1134/S1070363221080090

10.1021/ol801968b

26. Agejas J., Delgado F., Vaquero J.J., Garcıa-Navıo J.L.,

39. Gataullin, R.R. Tetrahedron. 2021, 96, 132388. doi

Lamas C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8025-8027. doi

10.1016/j.tet.2021.132388

10.1016/S0040-4039(02)01974-3

40. Кириллова И.А., Залимова М.А., Мулюкова Р.В.,

27. Gao Y.-Q., Hou Y., Zhu L., Chen J., Li R., Zhang S.-Y.,

Вахитова Ю.В., Хуснитдинов Р.Н., Гатауллин Р.Р.

He Y.-P., Xie W. Chem. Commun. 2020, 56, 6739-6742.

ЖОХ. 2018, 88, 390-396. [Kirillova I.А., Zalimo-

doi 10.1039/D0CC02416C

va М.M., Mulyukova R.V., Vakhitova Yu.V., Khus-

28. Гатауллина А.Р., Гатауллин Р.Р. ЖОХ. 2020, 90,

nitdinov R.N., Gataullin R.R. Rus. J. Gen. Chem. 2018,

1070-1101. [Gataullina A.R., Gataullin R.R. Russ.

88, 418-424.] doi 10.1134/S1070363218030076

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 4 2023