ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2023, том 59, № 7, с. 910-919

УДК 547.239

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ

МОЧЕВИН, СОДЕРЖАЩИХ АДАМАНТИЛЬНЫЙ

И ПИРИДИНОВЫЙ (ХИНОЛИНОВЫЙ) ФРАГМЕНТЫ

В. В. Бурмистров^b, В. П. Боярскийa, **

^a ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»,

Россия, 199034 Санкт-Петербург, Университетская наб., 7-9

^b ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет» ВолгГТУ,

Россия, 400005 Волгоград, просп. Ленина, 28

*e-mail: aap1947@yandex.ru

**e-mail: v.boiarskii@spbu.ru

Поступила в редакцию 21.06.2022 г.

После доработки 11.07.2022 г.

Принята к публикации 12.07.2022 г.

Реакцией 1,1-диметил-3-(гетарил)мочевин с гидрохлоридами аминов синтезирована серия 1,3-дизаме-

щенных мочевин, содержащих пиридиновую (хинолиновую) и липофильную адамантановую структуры

(13 соединений, выходы 53-94%). Синтезированные соединения отличаются между собой по положению

замещения адамантанового фрагмента, строению алкильного линкера между адамантановым фрагментом

и амидной группой, типом гетероциклического заместителя. Они потенциально являются мишень-ори-

ентированными ингибиторами растворимой эпоксидгидролазы человека (sEH).

Ключевые слова: N-гетарилмочевина, адамантан, скрытые изоцианаты, растворимая эпоксидгидролаза

DOI: 10.31857/S0514749223070054, EDN: HSRVKC

ВВЕДЕНИЕ

паратам, а также в отношении возбудителя сибир-

ской язвы Bacillus anthracis [3]. Отдельно стоит от-

В литературе описан широкий спектр биоло-

метить большое количество исследований по син-

гической активности соединений, содержащих

тезу 1,3-дизамещенных мочевин - ингибиторов

в своей структуре уреидные фрагменты. Напри-

растворимой эпоксидгидролазы человека (sEH,

мер, гликлазид (N-{гексагидроциклопентал[c]пир-

E.C. 3.3.2.10) - фермента арахидонового каскада

рол-2(1H)-илкарбамоил}-4-метилбензенсульфон-

[4-6], участвующего в метаболизме эпоксижирных

амид) - гипогликемическое средство, является

кислот до вицинальных диолов. Ингибирование

потенциальным противовирусным препаратом в

sEH высокоэффективными соединениями класса

отношении РНК-вирусов, таких как SARS-CoV-2

1,3-дизамещенных мочевин позволяет воздейство-

[1, 2]. Такие соединения, как 1-(3-хлор-4-метил-

вать на гипертонические [7], воспалительные [8]

фенил)-3-(4-фенилбутан-2-ил)мочевина, содержа-

и болевые состояния [9]. Введение в структуру

щие в своей структуре галогенсодержащие произ-

1,3-дизамещенных мочевин высоколипофильных

водные бензола, проявляют активность в отноше-

полициклических фрагментов (адамантильно-

нии Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae

го [10, 11], борнильного [12] и других) позволяет

(палочка Фридлендера) - бактерии, относящейся

получать соединения, проявляющие активность в

к классу клебсиелл, штаммы которых бывают пол-

концентрациях ниже 1 нмоль/л. Такой «липофиль-

ностью резистентными к антибактериальным пре-

ный якорь» облегчает транспортировку препарата

910

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН

911

через клеточные мембраны, позволяет эффективно

недостатки существующих ингибиторов, является

преодолевать гематоэнцефалический барьер и уве-

важнейшей актуальной задачей, решение которой

личивает сродство к гидрофобным областям бел-

позволит создать лекарственные средства много-

ковых комплексов [13]. В то же время подобные

функционального терапевтического и профилак-

заместители делают итоговую молекулу малорас-

тического действия в отношения ряда социально

творимой в высокополярных средах (в частности,

значимых заболеваний.

в воде и в водных физиологических средах), что

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

уменьшает её биодоступность и соответственно

В настоящей работе изучено взаимодействие

снижает потенциальный терапевтический эффект.

1,1-диметил-3-(гетарил)мочевин 2a, b с замещен-

Одним из путей устранения данного недостат-

ными адамантиламинами и (адамантан-1-ил)ал-

ка, по нашему предположению, может быть вве-

киламинами 1a-g. При нагревании аминов 1a-g c

дение в молекулу 1,3-дизамещённой мочевины в

мочевинами 2а, b в присутствии каталитических

дополнение к адамантильному фрагменту поляр-

количеств ДМФА при 90°С в течение несколь-

ного гетероциклического заместителя, что позво-

ких часов осуществлен синтез серии 1-адаманта-

лит увеличить гидрофильность молекул. С этой

нил-3-гетарилмочевин 3a-m (схема 1) с выходами

целью мы использовали ранее разработанную

53-95%. Амины 1a-g были предварительно полу-

нами концепцию синтеза различных производных

чены из солянокислых солей аминов адамантана.

2-аминопиридина, основанную на удобном мето-

Предполагаемый механизм реакции, описанный

де получения 1,1-диалкил-3-(пиридин-2-ил)моче-

нами ранее [18], заключается в образовании из

вин и способности выступать в качестве скрытых

1,1-диметил-3-(гетарил)мочевин 2a, b в качестве

изоцианатов [14-19]. Также с целью оптимиза-

интермедиатов гетарилизоцианатов, которые да-

ции структур ингибиторов sEH, относящихся к

лее взаимодействуют с адамантиламинами 1a-g.

указанному хемотипу, нами была проведена це-

ленаправленная модификация липофильной ча-

Структуры полученных соединений подтверж-

дены методами спектроскопии ЯМР ¹H и ¹³C,

сти молекулы при введении в структуру мочевин

различных алифатических заместителей, а также

масс-спектрометрии высокого разрешения (ESI-

заместителей в Ad-группу. В результате были по-

MS), а также методом рентгеноструктурного ана-

лиза. В спектрах ЯМР ¹H соединений 3a-m на-

лучены мочевины с различным положением ме-

ста замещения адамантильного фрагмента - 3a,

блюдаются сильнопольные сигналы адамантиль-

ных и алифатических протонов, сигналы гетероа-

3b, 3h, 3i [Ad₁₍₂₎], (адамантан-1-ил)алкил(фенил)-

роматических протонов и низкопольные сигналы

замещенные мочевины 3c, 3e, 3f, 3g, 3j, 3l, 3m, а

2 протонов мочевинных групп NH, связанных с

также мочевины с 3,5-диметилзамещенным ада-

адамантильным фрагментом (непосредственно

мантильным фрагментом 3d, 3k. Введение до-

или через метиленовую группу) и с гетероарома-

полнительных алкильных групп в липофильную

тическим кольцом (соответственно в области δ_H

часть структуры мочевин может оказать заметное

8.00-8.63 и 8.98-9.85 м.д. для мочевин 3a-g и δ_H

влияние на связывание уреидной группы в актив-

8.12-9.10 и 10.16-10.74 м.д. для мочевин 3h-m).

ном домене sEH и повлиять на их ингибирую-

В алкилмочевинах химический сдвиг протона NH

щую активность. Ранее показано, что отдаление

смещен в область сильного поля по сравнению с

адамантильного фрагмента от уреидной группы

протоном в арилмочевинах. В спектре ЯМР ¹H мо-

на метиленовый мостик приводит к повышению

чевин, содержащих адамантильную и фенильную

ингибирующей активности в отношении sEH в 2-

группы, протон NH, связанный непосредственно

4 раза, а также положительно влияет на водорас-

с адамантильным радикалом, имеет значительно

творимость [5, 11]. Сочетание в одной молекуле

меньший химический сдвиг (5.88 м.д.), а сигнал

гидрофильного фрагмента и каркасного фрагмента

8.24 м.д. соответствует NH протону, связанному с

с регулируемой липофильностью может позволить

ароматическим кольцом [20].

оптимизировать фармакотерапию. Создание ново-

го поколения ингибиторов sEH, которые обладали

Значения δ_Hзависят не только от структуры

бы комплексом требуемых свойств и исключали

молекулы, но и от используемого растворителя.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 7 2023

912

БАЙКОВА и др.

Схема 1

t-BuONa

RNH₂×HCl

RNH₂

CH₂Cl₂, 20°C, 1 ɱ

1a-g

N N

ȾɆɎȺ, 90°C, 4 ɱ

3a-g

3a-g, R = Ad-1-yl (a), Ad-2-yl (b), CH₂Ad-1-yl (c), 3,5-(CH₃)₂-Ad-1-yl (d),

CH(Et)CH₂Ad-1-yl (e), 4-(Ad-1-yl)C₆H₄ (f), CH(Me)Ad-1-yl (g).

1a-g

N N

ȾɆɎȺ, 90°C, 4 ɱ

3h-m

3h-m, R = Ad-1-yl (h), Ad-2-yl (i), CH₂Ad-1-yl (j), 3,5-(CH₃)₂-Ad-1-yl (k),

CH(Et)CH₂Ad-1-yl (l), CH(Me)Ad-1-yl (m).

В ДМСО-d₆ сигналы протонов NH претерпевают

Исследованы физические свойства полученных

сильнопольный сдвиг в сравнении с CDCl₃ (для

соединений 3a-m (табл. 1). Для всех мочевин на-

соединения 3a δ_H 8.09 и 8.94 м.д. [21], а также 8.38

блюдается тенденция к снижению температуры

и 9.06 м.д., соответственно, для соединения 3j δ_H

плавления на 25-82°С при введении между ада-

9.65 и 9.73 м.д., а также 8.98 и 10.28 м.д. соответ-

мантильным фрагментом и группой NH алкиль-

ственно), что может быть связано со значительной

ных групп различной степени длины и развет-

ассоциацией мочевин, вызванной образованием

вления, а также при введении в адамантильную

межмолекулярных водородных связей в CDCl₃

группу метильных групп в узловые положения 3

[22]. В спектрах ЯМР ¹H мочевин 3j, 3i, 3l, 3m на-

и 5. В то же время наблюдается увеличение темпе-

блюдается спин-спиновое взаимодействие между

ратуры плавления при введении между амидным

NH протоном и протонами алкильного мостика

и адамантильным фрагментами 1,4-фениленовой

между амидной и адамантильной группами. Эти

группы и при замене пиридинового фрагмента

изменения вида сигналов слабопольных протонов

на хинолиновый. Температура плавления моче-

NH могут быть связаны с заторможенным враще-

вины 3a ниже на 35°С температуры плавления

нием вокруг связи C-N.

1-(адамантан-1-ил)-3-(фенил-2-ил)мочевины [20].

В спектре ЯМР ¹³C сигнал атома углерода груп-

Коэффициенты липофильности мочевин, содер-

жащих пиридиновый фрагмент, ниже, чем коэф-

пы C=O проявляется в области 153-157 м.д., при-

чем наибольшие значения установлены у соедине-

фициенты липофильности аналогичных соедине-

ний 3c и j, в которых группа NH связана с адаман-

ний, содержащих фенильный фрагмент (табл. 1).

тильным фрагментом через метиленовую группу,

Коэффициенты липофильности соединений 3a-m

а наименьшие значения (153.19 м.д.) - у соедине-

увеличиваются при введении в структуру мочевин

ния 3j, в котором группа NH связана с адамантиль-

алкильных и фениленового мостиков между груп-

ным фрагментом через фенильную группу.

пой NH и адамантильным фрагментом, а также

при замене пиридинового фрагмента на хинолино-

Синтезированные нами соединения отлича-

вый. Коэффициент липофильности logP в системе

ются между собой по ряду структурных пара-

октанол-вода был рассчитан при помощи онлайн

метров: положению замещения адамантанового

сервиса Molinspiration [23].

фрагмента, строению алкильного заместителя

между адамантановым фрагментом и амидной

Для 2 производных пиридина 3a и 3c и 2 про-

группой, типом гетероциклического заместителя.

изводных хинолина 3k и 3m были получены мо-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 7 2023

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН

913

Таблица 1. Коэффициенты липофильности и температура плавления синтезированных соединений 3a-m

Соединение

logP

Т.пл., °С

3.47

204-205

3.32

211-212

3.48

179-180

3.59

132-133

4.74

122-123

5.15

238-240

3.81

207-208

4.72

245-247

4.56

251-252

4.73

224-225

4.84

210-211

5.87

188-189

5.06

231-232

1-Адамантан-1-ил-3-фенилмочевина

4.37

1-Адамантан-2-ил-3-фенилмочевина

4.22

1-[(Адамантан-1-ил)метил]-3-фенилмочевина

4.38

нокристаллы, структуры которых исследовали

Напряжение ионного источника на входе ±4500 В

методом рентгеноструктурного анализа. Во всех

и на выходе из капилляра ±70-150 В. Образцы для

4 случаях молекулы мочевины упакованы в кри-

анализа растворяли в MeОН. Температуры плав-

сталле в виде димеров, связанных межмолеку-

ления определены на приборе Electrothermal IA

лярными N²H²···O=C водородными связями (см.

9300. Рентгеноструктурный анализ выполнен на

рисунок). Кроме того, в каждой структуре наблю-

дифрактометре Rikagu XtaLAB Synergy с исполь-

даются внутримолекулярные водородные связи с

зованием рентгеновского излучения CuKα (λ =

участием атома азота гетероциклического фраг-

0.154184 нм). Решение структур проводили с по-

мента (N³H³···N¹). Геометрические параметры

мощью программы SHELXT (Intrinsic Phasing)

обсуждаемых водородных связей представлены в

[24] и уточняли методом наименьших квадратов

табл. 2.

SHELXL [25], интегрированными в пакет OLEX2

[26]. Кристаллографические данные представле-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ны в табл. 3. Итоговые кристаллографические дан-

Спектры ЯМР ¹H и ¹³С регистрировали на

ные в формате CIF депонированы в Кембриджском

спектрометре Bruker Avance III, рабочая часто-

центре структурных данных и доступны по адре-

та 400.13 (¹Н), 100.61 (¹³C) МГц, при комнатной

су: www.ccdc.cam.ac.uk/retrieving.html

температуре. Химические сдвиги измеряли от-

носительно остаточных сигналов протона и ато-

В работе использовали без дополнительной

ма углерода растворителя: δ_H 7.27 м.д. (CHCl₃),

очистки трет-бутоксид натрия и коммерческие ги-

δ_H 2.50 м.д. (ДМСО-d₆), δ_С 77.0 м.д. (CDCl₃).

дрохлориды аминов фирм Merck и Acros Organics,

Масс-спектры регистрировали на приборе Bruker

хлористый метилен и диметилформамид фирмы

micrOTOF с ионизацией электрораспылением

Вектон. 1,1-Диметил-3-(гетарил)мочевины 2a, b

(ESI), сканирование m/z в диапазоне 50-3000 Да.

получены по методикам [14, 16]. Для хромато-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 7 2023

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН

915

0.25 ммоль соответствующей 1,1-диметил-3-(гет-

δ, м.д.: 0.90 с (6H), 1.16-1.27 м (2H), 1.48-1.31 м

арил)мочевины 2a, b. К реакционной смеси при-

(4H), 1.71-1.85 м (4H), 2.02-1.96 м (2H), 2.19 квин-

бавляли 100 мкл ДМФА, выдерживали 4 ч при

тет (1H, J 3.2 Гц), 6.88-6.82 м (1H), 6.90 д (1H, J

90°С (при получении мочевины 3f - 20 ч). По

8.3 Гц), 7.60-7.53 м (1H), 8.17 д.д (1H, J 5.2, 1.2 Гц),

окончании реакции отгоняли растворитель под ва-

8.40 с (1H), 8.98 с (1H). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.:

куумом. Остаток очищали с помощью колоночной

30.23, 30.26, 32.44, 40.64, 42.87, 48.16, 50.84, 52.68,

хроматографии на силикагеле, используя в каче-

112.02, 116.35, 138.01, 146.00, 153.97, 154.84. Масс-

стве элюента смесь этилацетат-гексан (EtOAc/гек-

спектр (ESI), m/z: 300.2071 [M + H]⁺. C₁₈H₂₅N₃O.

сан, градиент от 50% к чистому EtOAc).

[M + H]⁺ 300.2070.

1-(Адамантан-1-ил)-3-(пиридин-2-ил)моче-

1-[(Адамантан-1-ил)бутан-2-ил]-3-(пиридин-

вина (3a). Синтезирована из 50 мг (0.30 ммоль)

2-ил)мочевина

(3e). Синтезирована из

41 мг

соединения 1a. Выход 68 мг (83%), белый поро-

(0.25 ммоль) соединения 1a. Выход 76 мг (93%),

шок, т.пл. 204-205°С (205-206°С [21]). Спектр

белый порошок, т.пл. 122-123°С. Спектр ЯМР

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.69-1.79 м (6H), 2.10-2.19 м

¹Н, δ, м.д.: 0.96 т (3H, J 7.4 Гц), 1.29-1.37 м (2H),

(9H), 6.81-6.92 м (2H), 7.53-7.62 м (1H), 8.16 д.д

1.54-1.73 м (14H), 1.88-1.96 м (3H), 3.98-4.11 м

(1H, J 5.1, 1.0 Гц), 8.38 м (1H), 9.06 м (1H). Спектр

(1H), 6.79-6.88 м (1H), 6.88-6.98 м (1H), 7.50-7.62

ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 29.61, 36.59, 42.17, 51.04, 112.02,

м (1H), 8.17 д.д (1H, J 5.2, 1.8 Гц), 8.97-9.32 м (2H).

116.27, 138.01, 145.95, 154.06, 154.87. Масс-спектр

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 10.03, 28.73, 30.84, 32.48,

(ESI), m/z: 272.1771 [M + H]⁺. C₁₆H₂₁N₃O. [M + H]⁺

37.07, 42.80, 46.55, 50.01, 112.05, 116.29, 137.92,

272.1757.

145.99, 153.95, 155.53. Масс-спектр (ESI), m/z:

328.2400 [M + H]⁺. C₂₀H₂₉N₃O. [M + H]⁺ 328.2383.

1-(Адамантан-2-ил)-3-(пиридин-2-ил)моче-

вина (3b). Синтезирована из 41 мг (0.25 ммоль) со-

1-[(4-Адамантан-1-ил)фенил]-3-(пиридин-2-

единения 1a. Выход 48 мг (71%), белый порошок,

ил)мочевина

(3f). Синтезирована из

41 мг

т.пл. 211-212°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.66-1.74

(0.25 ммоль) соединения 1a. Выход 59 мг (68%),

м (2H), 1.80 с (2H), 1.91 с (6H), 1.98-2.09 м (4H),

белый порошок, т.пл. 238-240°С (разл.). Спектр

4.13 д (1H, J 7.8 Гц), 6.81-6.92 м (2H), 7.56-7.64 м

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.70-1.88 м (6H), 1.89-2.03 м

(1H), 8.22 д.д (1H, J 5.2, 1.9 Гц), 8.27 с (1H), 9.85 с

(6H), 2.09-2.20 м (3H), 6.85 д (1H, J 8.3 Гц), 6.96

(1H). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 27.28, 27.54, 32.24,

д.д (1H, J 7.3, 5.1 Гц), 7.32-7.41 м (2H), 7.51-7.60 м

32.55, 37.23, 37.77, 53.99, 112.11, 116.43, 138.14,

(2H), 7.63-7.71 м (1H), 8.00 с (1H), 8.28 д.д (1H, J

146.11, 153.94, 155.46. Масс-спектр (ESI), m/z:

5.1, 1.9 Гц), 11.64 с (1H). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.:

272.1740 [M + H]⁺. C₁₆H₂₁N₃O. [M + H]⁺ 272.1757.

29.00, 35.84, 36.83, 43.28, 111.90, 117.16, 120.29,

1-[(Адамантан-1-ил)метил]-3-(пиридин-2-

125.34, 135.78, 138.62, 146.12, 146.77, 152.90,

ил)мочевина

(3c). Синтезирована из

41 мг

153.19. Масс-спектр (ESI), m/z: 348.2061 [M + H]⁺.

(0.25 ммоль) соединения 1a. Выход 47 мг (66%),

C₂₂H₂₅N₃O. [M + H]⁺ 328.2383.

белый порошок, т.пл. 179-180°С. Спектр ЯМР ¹Н,

1-[1-(Адамантан-1-ил)этил]-3-(пиридин-2-

δ, м.д.: 1.57-1.63 м (6H), 1.64-1.79 м (6H), 1.96-

ил)мочевина

(3g). Синтезирована из

41 мг

2.06 м (3H), 3.12 д (2H, J 5.9 Гц), 6.79-6.91 м (2H),

(0.25 ммоль) соединения 1a. Выход 69 мг (93%),

7.56-7.64 м (1H), 8.20 д (1H, J 4.8 Гц), 8.33 с (1H),

белый порошок, т.пл. 207-208°С (разл.). Спектр

9.43 с (1H). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 28.37, 33.82,

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.16 д (3H, J 6.8 Гц), 1.59-1.77

37.07, 40.38, 51.79, 112.16, 116.42, 138.10, 146.00,

м (12H), 2.06-1.97 м (3H), 3.66-3.76 м (1H), 6.93-

153.90, 156.80. Масс-спектр (ESI), m/z: 286.1906

6.83 м (2H), 7.55-7.64 м (1H), 8.20 д.д (1H, J 5.1,

[M + H]⁺. C₁₇H₂₃N₃O. [M + H]⁺ 286.1914.

1.8 Гц), 8.63 с (1H), 9.38 с (1H). Спектр ЯМР ¹³С, δ,

1-(3,5-Диметиладамантан-1-ил)-3-(пиридин-

м.д.: 14.95, 28.48, 36.02, 37.20, 38.63, 54.32, 111.92,

2-ил)мочевина (3d). Синтезирована из 41 мг

116.40, 138.13, 146.08, 153.85, 155.88. Масс-спектр

(0.25 ммоль) соединения 1a. Выход 40 мг (53%),

(ESI), m/z: 300.2071 [M + H]⁺. C₁₈H₂₅N₃O. [M + H]⁺

белый порошок, т.пл. 132-133°С. Спектр ЯМР ¹Н,

300.2070.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 7 2023

916

БАЙКОВА и др.

Таблица 3. Основные кристаллографические данные, параметры рентгеноструктурных экспериментов и уточнения

для соединений 3a, c, k, m

Соединение

Параметр

3a (CJL-495)

3с (CJL-499)

3k (CJL-527)

3m (CJL-530)

271.36

285.38

349.46

Температура, K

100(2)

Размер кристалла, мм

0.24×0.10×0.08

0.30×0.26×0.10

0.12×0.08×0.02

0.16×0.08×0.04

Сингония

моноклинная

Группа симметрии

P2/n

I2/a

P2₁/n

P2₁/c

a, Å

11.5122(2)

9.66810(10)

13.0659(2)

11.6726(2)

b, Å

6.67830(10)

9.19300(10)

7.93270(10)

17.5538(2)

c, Å

18.7959(3)

34.2428(3)

18.1863(3)

9.11350(10)

α, град

β, град

100.701(2)

96.9730(10)

98.9660(10)

92.4640(10)

γ, град

V, Å³

1419.93(4)

3020.95(5)

1861.94(5)

1865.62(4)

ρ_выч, г/см³

1.269

1.255

1.247

1.244

μ, мм^-1

0.641

0.627

0.605

0.604

F(000)

584.0

1232.0

752.0

CuKα

Излучение

(λ 1.54184)

от 8.374

от 5.2

от 7.786

от 7.58

Область сканирования по 2Θ, град

до 159.116

до 159.922

до 159.958

до 159.428

–14 ≤ h ≤ 14

-10 ≤ h ≤ 12

-16 ≤ h ≤ 16

-14 ≤ h ≤ 14

Интервалы индексов

-8 ≤ k ≤ 6

-11 ≤ k ≤ 11

-9 ≤ k ≤ 9

-22 ≤ k ≤ 17

–23 ≤ l ≤ 23

-43 ≤ l ≤ 43

-23 ≤ l ≤ 21

-11 ≤ l ≤ 11

Число измеренных отражений

10592

11942

13751

13599

Число независимых отражений

2976

3172

3879

3894

R_int (R_sigma)

0.0433

(0.0444)

0.0175

(0.0140)

0.0365

(0.0365)

0.0341

(0.0370)

GOOF

1.054

1.034

1.059

1.065

R₁ [(I > 2σ(I)]

0.0428

0.0345

0.0403

0.0440

wR₂ (по всем I)

0.1058

0.0911

0.1008

0.1184

R₁ 0.0511

R₁ 0.0353

R₁ 0.0477

R₁ 0.0493

R (все данные)

wR₂ 0.1100

wR₂ 0.0920

wR₂ 0.1047

wR₂ 0.1232

Δρ_макс/Δρ_мин, eÅ^-3

0.29/-0.24

0.18/-0.26

0.23/-0.26

0.29/-0.23

CCDC

2178508

2178509

2178510

2178511

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 7 2023

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН

917

1-(Адамантан-1-ил)-3-(хинолин-2-ил)моче-

белый порошок, т.пл. 210-211°С. Спектр ЯМР ¹Н,

вина (3h). Синтезирована из 54 мг (0.25 ммоль) со-

δ, м.д.: 0.95 с (6H), 1.19-1.32 м (2H), 1.35-1.53 м

единения 1b. Выход 55 мг (68%), белый порошок,

(4H), 1.83-1.95 м (4H), 2.04-2.11 м (2H), 2.25 п

т.пл. 245-247°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.70-1.89

(1H, J 3.2 Гц), 6.88 д (1H, J 8.8 Гц), 7.37-7.44 м

м (6H), 2.15-2.22 м (3H), 2.21-2.31 м (6H), 6.93 д

(1H), 7.62-7.68 м (1H), 7.68-7.76 м (2H), 8.00 д (1H,

(1H, J 8.8 Гц), 7.40 т (1H, J 7.5 Гц), 7.61-7.68 м (1H),

J 8.8 Гц), 8.12 с (1H), 10.17 с (1H). Спектр ЯМР

7.67-7.79 м (2H), 8.01 д (1H, J 8.8 Гц), 8.53 с (1H),

¹³С, δ, м.д.: 30.29, 30.33, 32.47, 40.64, 42.93, 48.08,

10.23 с (1H). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 29.64, 36.62,

50.87, 52.97, 113.75, 124.22, 124.36, 126.53, 127.54,

42.12, 51.35, 113.53, 124.27, 124.34, 126.56, 127.54,

129.87, 138.03, 145.42, 152.69, 154.90. Масс-спектр

129.94, 138.19, 145.42, 152.53, 154.45. Масс-спектр

(ESI), m/z: 350.2235 [M + H]⁺. C₂₂H₂₇N₃O. [M + H]⁺

(ESI), m/z: 322.1917 [M + H]⁺. C₂₀H₂₃N₃O. [M + H]⁺

350.2227.

322.1914.

1-[(Адамантан-1-ил)бутан-2-ил]-3-(хинолин-

1-(Адамантан-2-ил)-3-(хинолин-2-ил)моче-

2-ил)мочевина

(3l). Синтезирована из

18 мг

вина (3i). Синтезирована из 54 мг (0.25 ммоль)

(0.084 ммоль) соединения 1b. Выход 28 мг (89%),

соединения 1b. Выход 77 мг (95%), белый поро-

белый порошок, т.пл. 188-189°С. Спектр ЯМР ¹Н,

шок, т.пл. 251-252°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

δ, м.д.: 1.03 т (3H, J 7.4 Гц), 1.39-1.52 м (2H), 1.62-

1.77-1.88 м (4H), 1.9-2.01 м (5H), 2.02-2.08 м (1H),

1.73 м (14H), 1.90-2.00 м (3H), 4.08-4.19 м (1H),

2.09-2.16 м (2H), 2.24 д (2H, J 13.1 Гц), 4.22-4.29

7.00 д (1H, J 8.8 Гц), 7.41 т (1H, J 7.5 Гц), 7.63-7.69

м (1H), 6.97 д (1H, J 8.8 Гц), 7.42 т (1H, J 7.5 Гц),

м (1H), 7.72 д (1H, J 8.0 Гц), 7.77 д (1H, J 8.4 Гц),

7.63-7.70 м (1H), 7.70-7.80 м (2H), 8.04 д (1H, J

8.00 д (1H, J 8.8 Гц), 9.10 с (1H), 10.16 д (1H, J

8.8 Гц), 8.73 с (1H), 10.74 д (1H, J 8.4 Гц). Спектр

8.4 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 9.92, 28.73, 30.76,

ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 27.33, 27.61, 32.51, 32.67, 37.23,

32.54, 37.07, 42.91, 46.70, 50.06, 113.98, 124.16,

37.82, 54.19, 113.83, 124.30, 124.47, 126.47, 127.63,

124.46, 126.57, 127.56, 129.86, 137.96, 145.55,

130.04, 138.26, 145.49, 152.67, 155.44. Масс-спектр

152.79, 155.77. Масс-спектр (ESI), m/z: 378.2528

(ESI), m/z: 322.1917 [M + H]⁺. C₂₀H₂₃N₃O. [M + H]⁺

[M + H]⁺. C₂₄H₃₁N₃O. [M + H]⁺ 378.2540.

322.1914.

1-[(Адамантан-1-ил)этил]-3-(хинолин-2-ил)-

1-[(Адамантан-1-ил)метил]-3-(хинолин-2-

мочевина

(3m). Синтезирована из

30 мг

ил)мочевина

(3j). Синтезирована из

54 мг

(0.14 ммоль) соединения 1b. Выход 46 мг (94%),

(0.25 ммоль) соединения 1b. Выход 79 мг (95%),

белый порошок, т.пл. 231-232°С. Спектр ЯМР ¹Н,

белый порошок, т.пл. 224-225°С. Спектр ЯМР ¹Н

δ, м.д.: 1.26 д (3H, J 6.8 Гц), 1.76 п (12H, J 11.3 Гц),

(CDCl₃), δ, м.д.: 1.68-1.82 м (12H), 2.04-2.12 м

2.03-2.12 м (3H), 3.80 д.к (1H, J 9.1, 6.8 Гц), 7.00 д

(3H), 3.23 д (2H, J 5.7 Гц), 7.00 д (1H, J 8.8 Гц),

(1H, J 8.8 Гц), 7.41 т (1H, J 7.5 Гц), 7.63-7.69 м (1H),

7.39-7.45 м (1H), 7.63-7.70 м (1H), 7.73 д (1H, J

7.72 д.д (1H, J 8.1, 1.4 Гц), 7.78 д (1H, J 8.3 Гц), 8.03

8.1 Гц), 7.78 д (1H, J 8.4 Гц), 8.03 д (1H, J 8.8 Гц),

д (1H, J 8.9 Гц), 8.99 с (1H), 10.27 д (1H, J 9.0 Гц).

8.98 с (1H), 10.28 т (1H, J 5.9 Гц). Спектр ЯМР ¹Н

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 15.02, 28.51, 36.03, 37.23,

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.56-1.67 м (9H), 1.67-1.75 м

38.77, 54.73, 113.81, 124.24, 124.45, 126.44, 127.62,

(3H), 1.96-2.02 м (3H), 3.01 д (2H, J 5.7 Гц), 7.25

130.00, 138.19, 145.53, 152.70, 156.07. Масс-спектр

д (1H, J 8.9 Гц), 7.42 д.д.д (1H, J 8.1, 5.9, 2.2 Гц),

(ESI), m/z: 350.2235 [M + H]⁺. C₂₂H₂₇N₃O. [M + H]⁺

7.63-7.73 м (2H), 7.84 д (J 7.9 Гц), 8.21 д (1H, J

350.2227.

8.9 Гц), 9.65 уш.с (1H), 9.73 с (1H). Спектр ЯМР

¹³С, δ, м.д.: 28.42, 33.75, 37.12, 40.55, 52.10, 113.96,

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

124.24, 124.49, 126.47, 127.62, 129.97, 138.16,

Реакцией

1,1-диметил-3-(гетарил)мочевин с

145.49, 152.75, 156.94. Масс-спектр (ESI), m/z:

гидрохлоридами аминов синтезирована серия

336.2074 [M + H]⁺. C₂₁H₂₅N₃O. [M + H]⁺ 336.2070.

1,3-дизамещенных мочевин, содержащих пири-

1-(3,5-Диметиладамантан-1-ил)-3-(хинолин-

диновую (хинолиновую) и липофильную ада-

2-ил)мочевина (3k). Синтезирована из 54 мг

мантановую структуры (13 соединений, выходы

(0.25 ммоль) соединения 1b. Выход 65 мг (74%),

53-94%). Установлено влияние структурных фак-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 7 2023

918

БАЙКОВА и др.

торов синтезированных 1,3-замещенных мочевин

Chem. Lett.

2013,

23,

3732-3737. doi

10.1016/

на температуру плавления и коэффициенты липо-

j.bmcl.2013.05.011

фильности (logP).

6. Hiesinger K., Wagner K.M., Hammock B.D.,

Proschak E., Hwang S.H. Prostaglandins Other

БЛАГОДАРНОСТИ

Lipid Mediat.

2019,

140,

31-39. doi

10.1016/

Работа выполнена с использованием обору-

j.prostaglandins.2018.12.003

дования ресурсных центров СПбГУ «Магнитно-

7. Imig J.D., Zhao X., Zaharis C.Z., Olearczyk J.J.,

резонансные методы исследования» и «Методы

Pollock D.M., Newman J.W., Kim I.-H., Watanabe T.,

анализа состава вещества».

Hammock B.D. Hypertension. 2005, 46, 975-981. doi

10.1161/01.HYP.0000176237.74820.75

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

8. Das Mahapatra A., Choubey R., Datta B. Molecules.

Работа выполнена при финансовой поддерж-

2020, 25, 5488. doi 10.3390/molecules25235488

ке Российского научного фонда (грант № 19-13-

9. Wagner K.M., McReynolds C.B., Schmidt W.K.,

00008).

Hammock B.D. Pharmacol. Ther. 2017, 180, 62-76.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

doi 10.1016/j.pharmthera.2017.06.006

10. Burmistrov V., Morisseau C., Harris T.R., Butov G.,

Байкова Светлана Олеговна, ORCID: https://

Hammock B.D. Bioorg. Chem. 2018, 76, 510-527. doi

orcid.org/0000-0002-7943-7525

10.1016/j.bioorg.2017.12.024

Байков Сергей Валентинович, ORCID: https://

11. Morisseau C., Hammock B.D. Annu. Rev. Pharmacol.

orcid.org/0000-0002-8912-5816

Toxicol.

2013,

53,

37-58. doi

10.1146/annurev-

pharmtox-011112-140244

Петров Александр Анатольевич, ORCID:

https://orcid.org/0000-0001-5316-5122

12. Burmistrov V., Morisseau C., Karlov D., Pitushkin D.,

Vernigora A., Rasskazova E., Butov G. M., Ham-

Бурмистров Владимир Владимирович, ORCID:

mock B.D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2020, 30, 127430.

https://orcid.org/0000-0002-8547-9166

doi 10.1016/j.bmcl.2020.127430

Боярский Вадим Павлович, ORCID: https://

13. Wanka L., Iqbal K., Schreiner P.R. Chem. Rev. 2013,

orcid.org/0000-0002-6038-0872

113, 3516-36142. doi 10.1021/cr100264t

14. Rassadin V.A., Zimin D.P., Raskil’dina G.Z., Iva-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

nov A.Y, Boyarskiy V.P, Zlotskii S.S., Kukush-

Авторы заявляют об отсутствие конфликта ин-

kin V.Y. Green Chem. 2016, 18, 6630-6636. doi

тересов.

10.1039/C6GC02556K

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

15. Geyl K., Baykov S., Tarasenko M., Zelenkov L.E,

Matveevskaya V., Boyarskiy V.P. Tetrahedron Lett.

1. Korkmaz H. SDÜ Tıp Fakültesi Derg. 2021, 28, 171-

2019, 60, 151108. doi 10.1016/j.tetlet.2019.151108

175. doi 10.17343/sdutfd.904540

16. Kasatkina S.O., Geyl K.K., Baykov S.V., Boyars-

2. Schopman J.E., Simon A.C.R., Hoefnagel S.J.M,

kaya I.A., Boyarskiy V.P. Org. Biomol. Chem. 2021,

Hoekstra J.B.L., Scholten R.J.P.M., Holleman F.

19, 6059-6065. doi 10.1039/D1OB00783A

Diabetes Metab. Res. Rev. 2014, 30, 11-22. doi

10.1002/dmrr.2470

17. Baykov S., Mikherdov A., Novikov A., Geyl K.,

Tarasenko M., Gureev M., Boyarskiy V. Molecules.

3. Brown J.R., North E.J., Hurdle J.G., Morisseau C.,

2021, 26, 5672. doi 10.3390/molecules26185672

Scarborough J.S., Sun D., Korduláková J., Scher-

man M.S., Jones V., Grzegorzewicz A., Crew R.M.,

18. Kasatkina S.O., Geyl K.K., Baykov S.V., Novi-

Jackson M., McNeil M.R., Lee R.E. Bioorg. Med. Chem.

kov M.S., Boyarskiy V.P. Adv. Synth. Catal. 2022, 364,

2011, 19, 5585-5595. doi 10.1016/j.bmc.2011.07.034

1295-1304. doi 10.1002/adsc.202101490

4. Dorrance A.M., Rupp N., Pollock D.M., New-

19. Baykova S.O., Geyl K.K., Baykov S.V., Boyars-

man J.W., Hammock B.D., Imig J.D. J. Cardiovasc.

kiy V.P. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 7633. doi 10.3390/

Pharmacol.

2005,

46,

842-848. doi

10.1097/

ijms24087633

01.fjc.0000189600.74157.6d

20. Zhu X., Xu M., Sun J., Guo D., Zhang Y., Zhou S.,

5. Hwang S.H., Wecksler A.T., Zhang G., Morisseau C.,

Wang S. Eur. J. Org. Chem. 2021, 5213-5218. doi

Nguyen L.V., Fu S.H., Hammock B.D. Bioorg. Med.

10.1002/ejoc.202100932

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 7 2023

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН

919

21. North E.J., Scherman M.S., Bruhn D.F., Scarbo-

24. Sheldrick G.M. Acta Crystallogr., Sect. A. 2015, 71,

rough J.S., Maddox M.M., Jones V., Grzegorzewicz A.,

3-8. doi 10.1107/S2053273314026370

Yang L., Hess T., Morisseau C., Jackson M.,

McNeil M.R., Lee R.E. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21,

25. Sheldrick G.M. Acta Crystallogr., Sect. C. 2015, 71,

2587-2599. doi 10.1016/j.bmc.2013.02.028

3-8. doi 10.1107/S2053229614024218

22. Abraham R.J., Griffiths L, Perez M. Magn. Reson.

26. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J., Ho-

Chem. 2014, 52, 395-408. doi 10.1002/mrc.4079

ward J.A.K., Puschmann H. J. Appl. Crystallogr. 2009,

23. Molinspiration Chemoinformatic Software, URL:

https://www.molinspiration.com/

42, 339-341. doi 10.1107/S0021889808042726

Synthesis and Properties of 1,3-Disubstituted Ureas Bearing

Adamantyl and Pyridin(quinolin)yl Moieties

S. O. Baykova^a, S. V. Baykov^a, A. A. Petrova, *, V. V. Bumistrov^b, and V. P. Boyarskiya, **

^a St Petersburg State University, Institute of Chemistry, Universitetskaya nab. 7-9, St. Petersburg, 199034 Russia

^b Volgograd State Technical University, prosp. Lenina, 28, Volgograd, 400005 Russia

*e-mail: aap1947@yandex.ru

**e-mail: v.boiarskii@spbu.ru

Received June 21, 2022; revised July 11, 2022; accepted July 12, 2022

A series of 1,3-disubstituted ureas containing pyridine (quinoline) and lipophilic adamantane moieties was syn-

thesized by the reaction of 1,1-dimethyl-3-(hetaryl)ureas with amine hydrochlorides (13 compounds, 53-94%

yields). The synthesized compounds differ from each other in the substitution position of the adamantane

fragment, the structure of the alkyl linker between the adamantane fragment and the amide group, and the type

of heterocyclic substituent. They are potentially targeted inhibitors of human soluble epoxide hydrolase (sEH).

Keywords: adamantane, N-hetarylureas, masked isocyanates, soluble epoxide hydrolase

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 7 2023