ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2023, том 59, № 8, с. 1041-1049

УДК 547.724

СИНТЕЗ И ГЕМОСТАТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

ЗАМЕЩЕННЫХ 5-ОКСО-1-ЦИАНО-3-{(3-ЦИАНО-

4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО}-

ПЕНТА-1,3-ДИЕН-2-ОЛЯТОВ КАЛИЯ

Д. А. Шипиловских^c, Н. А. Пулина^b, С. А. Шипиловскихa, d, *

^a ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»,

Россия, 614990 Пермь, ул. Букирева, 15

^b ФГБОУ «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России,

Россия, 614990 Пермь, ул. Полевая, 2

^c ФГАОУ ВО «Пермский национальный исследовательский политехнический университет»,

Россия, 614990 Пермь, Комсомольский просп., 29

^d ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский университет ИТМО», физико-технический мегафакультет,

Россия, 197101 Санкт-Петербург, Кронверкский просп., 49

*e-mail: s.shipilovskikh@metalab.ifmo.ru

Поступила в редакцию 07.07.2022 г.

После доработки 18.07.2022 г.

Принята к публикации 19.07.2022 г.

Реакцией раскрытия цикла 2-{[2-оксофуран-3(2H)-илиден]амино}-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тио-

фен-3-карбонитрилов под действием различных нитрилов и t-BuOK синтезированы новые замещенные

5-оксо-1-циано-3-{(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино}пента-1,3-диен-2-олятов

калия. Структура полученных соединений подтверждена методами спектроскопии ЯМР ¹Н, ¹³С и эле-

ментного анализа. Обнаружены вещества с выраженной гемостатической активностью.

Ключевые слова: тиофены Гевальда, 2,4-диоксобутановые кислоты, 3-(тиофен-2-ил)имино-3Н-фуран-

2-оны, гемостатическая активность

DOI: 10.31857/S0514749223080050, EDN: JPKJVT

ВВЕДЕНИЕ

ских эффектов одного лекарственного препарата

и уменьшает побочное влияние на организм чело-

С каждым годом лекарственные препараты

века. Синтез новых соединений для дальнейшего

приобретают все большую распространенность,

применения в качестве лекарственных средств

отсутствие контроля за их продажей и применени-

становится приоритетным направлением исследо-

ем приводит к появлению резистентности и мно-

ваний в современной органической химии [10-13].

жественной лекарственной устойчивости [1-4].

Одной из главных проблем современного дизайна

Поэтому создание новых методов синтеза биоло-

гически активных веществ с низкой токсичностью

лекарственных препаратов в настоящее время яв-

является одной из важнейших задач медицинской

ляется отбор универсальных структур (скаффол-

и фармацевтической химии [5-9]. Развитие мето-

дов), с помощью которых будет возможно преоб-

дов синтеза позволяет получать новые лекарствен-

разовывать соединения как в самом начале на эта-

ные средства селективного действия, что приво-

пе синтеза скелета, так и в дальнейшем процессе

дит к уменьшению дополнительных биологиче-

модификации структуры [14-15].

1041

1042

ЛИПИН и др.

Одними из перспективных универсальных сое-

а также ряда производных 3-имино(тиофен-2-ил)-

динений могут стать производные 3-имино(гидра-

3H-фуран-2-онов, включающих в свою структуру

зоно)-3Н-фуран-2-онов, благодаря их доступно-

такой фармакофорный фрагмент, как аминотио-

сти [16-20] и высокой реакционной способности.

фен Гевальда [43-46]. Проведенные исследования

Такие универсальные скаффолды позволяют по-

показали, что полученные вещества обладают вы-

лучать на своей основе как ациклические [21-23],

раженной анальгетической [47], противовоспали-

так и гетероциклические [24-27] соединения, за-

тельной [48-50], противомикробной активностью

частую сохраняя в структуре конечных продук-

[51], а также фотолюминесцентными свойствами

тов биологически важный фрагмент - 2,4-диоксо-

[52]. В данной работе нами расширена область при-

бутановую кислоту, интерес к которой в области

менения замещенных

5-оксо-1-циано-3-{(3-циа-

медицинской химии остается на высоком уровне

но-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)ами-

[28-36]. Кроме этого, введение в структуру скаф-

но}пента-1,3-диен-2-олятов калия и изучена их ге-

фолдов фармакофорных фрагментов типа амино-

мостатическая активность.

тиофена Гевальда, встречающихся в большом ко-

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

личестве в природных и биологически активных

Ранее показано, что

3-тиенилимино-3Н-фу-

[37-40] соединениях, позволяет предположить

ран-2-он дециклизуется при взаимодействии

широкий спектр потенциальной биологической

с этиловым эфиром цианоуксусной кислоты в

активности полученных соединений.

присутствии t-BuOK с образованием 1,6-диоксо-

В связи с вышесказанным объединение в струк-

6-фенил-2-циано-2-этокси-4-[{(3-этоксикарбо-

туре замещенных 3-(тиофен-2-ил)имино-3Н-фу-

нил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил}ами-

ран-2-онов нескольких заданных фармакофорных

но]гекса-2,4-диен-3-олята калия [53]. В настоящей

фрагментов подталкивает к более детальному из-

работе нами продолжены исследования в этой об-

учению таких соединений как с точки зрения ре-

ласти и изучено взаимодействие с производными

акционной способности, так и с точки зрения био-

цианоуксусной кислоты.

логической активности. Синтез 3-(тиофен-2-ил)-

Исходные 3-тиенилимино-3Н-фуран-2-оны 2a-

имино-3Н-фуран-2-онов представляет собой вну-

d получены по методике [54] внутримолекуляр-

тримолекулярную циклизацию под действием

ной циклизацией соответствующих

4-арил-4-

ангидридов алифатических кислот, данный метод

оксо-2-тиениламинобут-2-еноевых кислот 1a-d в

синтеза обладает препаративной простотой и вы-

среде уксусного ангидрида (схема 1).

соким выходом продукта.

Соединения 2a-d - кристаллические вещества

Ранее нами был предложен простой метод син-

красного цвета, полученные с выходами 76-89%,

хорошо растворимые в ДМСО.

теза производных 3-гидразоно-3H-фуран-2-онов

внутримолекулярной циклизацией замещенных

В растворе CDCl₃ спектры ЯМР ¹Н соедине-

2-гидразоно-4-оксобут-2-еновых кислот [41, 42],

ний 1a-d характеризуются наличием синглета

Схема 1

(EtCO)₂O, 140°C

O O

1a-d

2a-d

1, R = Et (a), Cl (b), F (c), Me (d); 2, R = Et (a), Cl (b), F (c), Me (d).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 8 2023

СИНТЕЗ И ГЕМОСТАТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1043

Схема 2

X-CH₂CN, 60°C

NH O

2a-d

t-BuOK

3a-j

2, R = Et (a), Cl (b), F (c), Me (d); 3, R = Et, X = CN (a), COOEt (b), CONH₂ (c), R = Cl, X = CN (d),

COOEt (e), R = F, X = CN (f), COOEt (g), CONH₂ (h), R = Me, X = CN (i), X = CONH₂ (j).

протона NH-группы при 8.94-9.09 м.д. и синглета

сигнала углерода С³ при 174.4-181.8 м.д., сигнала

группы CH при 6.89-6.97 м.д.

винильного углерода С⁵ при 92.6-96.2 м.д.

По данным спектров ЯМР ¹Н соединений 2a-d

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

в растворе ДМСО-d₆ сигналы протонов амино-

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны на прибо-

группы, которые характерны для соединений 1a-

ре Bruker Avance III (США) (рабочая частота 400

d, отсутствуют. Синглет протона C⁴Н гетероцикла

и 100 МГц) в растворе ДМСO-d₆, внутренний

записан в области 7.12-7.34 м.д.

стандарт - остаточный сигнал от дейтерораство-

Взаимодействие

3-тиенилимино-3Н-фуран-2-

рителя. Элементный анализ проводили на прибо-

онов 2a-d с производными цианоуксуной кис-

ре Leco CHNS-932 (США). Химическую чистоту

лоты катализируется t-BuOK в среде безводного

соединений и протекание реакций контролиро-

диоксана с образованием замещенных 5-оксо-1-

вали методом ТСХ на пластинах Sorbfil (Россия)

циано-3-{(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]-

в системе эфир-бензол-ацетон, 10:9:1, детекти-

тиофен-2-ил)амино}пента-1,3-диен-2-олятов ка-

рование проводили в УФ свете и парами йода.

лия 3a-j (схема 2). В результате изученного вза-

Температуру плавления определяли на приборе

имодействия установлено, что атака направлена

SMP40 (Великобритания).

на атом углерода лактонного карбонила соедине-

ний 2a-d и приводит к продуктам дециклизации

Исходные замещенные 4-арил-4-оксо-2-тиени-

фуранового цикла. Образовавшаяся калиевая соль

ламинобут-2-еноевые кислоты 1a-d и замещен-

очень стабильна, что препятствует дальнейшей

ные 3-тиенилимино-3Н-фуран-2-онов 2a-d были

внутримолекулярной циклизации.

получены по описанному ранее методу [54], физи-

Соединения

3a-j

- кристаллические веще-

ко-химические характеристики соединений 1a-d,

ства желтого или оранжевого цвета, полученные

2a-d совпадают с описанными ранее.

с выходами 71-93%, хорошо растворимые в воде

Замещенные

5-оксо-1-циано-3-{(3-циано-

и ДМСО, малорастворимые в ацетонитриле и не

4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино}-

растворимые в алканах.

пента-1,3-диен-2-олятов калия

3a-j (общая

По данным спектров ЯМР

¹Н в растворе

методика). К раствору 0.0005 моль соединений

ДМСО-d₆ соединения 3a-j характеризуются на-

2a-d (a: 0.190 г; b: 0.193 г; c: 0.185 г; d: 0.183 г) в

личием синглета протона NH-группы при 13.30-

мл безводного диоксана прибавляли

14.10 м.д., вовлеченной в ВВС (внутримолеку-

0.0005 моль соответствующего производного ци-

лярная водородная связь), и синглета протона

аноуксусной кислоты (малонодинитрил: 0.033 г;

СН-группы при 5.89-6.48 м.д.

этилцианоацетат:

0.057 г; цианоацетамид:

Спектры ЯМР ¹³С соединений 3a-j, записан-

0.042 г), к полученной смеси прибавляли

ные в растворе ДМСО-d₆, характеризуются нали-

0.0005 моль t-BuOK (0.056 г), затем раствор нагре-

чием сигнала углерода С⁶ при 187.2-190.8 м.д.,

вали до 50°С и выдерживали в течение 60 мин, вы-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 8 2023

1044

ЛИПИН и др.

павший осадок отфильтровывали и перекристал-

24.2, 28.6, 79.9, 94.8, 95.8, 114.4, 123.3, 128.0, 128.2,

лизовывали.

128.3, 128.5, 129.3, 132.0, 136.3, 149.0, 150.4, 158.9,

168.8, 177.8, 190.0. Найдено, %: C 59.48; H 4.36;

1,1-Дициано-3-{(3-циано-4,5,6,7-тетрагидро-

N 11.55; S 6.61. C₂₄H₂₁KN₄O₃S. Вычислено,%: C

бензо[b]тиофен-2-ил)амино}-5-(4-этилфенил)-

59.48; H 4.37; N 11.56; S 6.62.

5-оксопента-1,3-диен-2-олят калия (3a). Выход

0.17 г (73%), оранжевые кристаллы, т.пл. 249-

1,1-Дициано-3-{(3-циано-4,5,6,7-тетрагидро-

250°С, т.дегр. 235°С (дихлорметан). Спектр ЯМР

бензо[b]тиофен-2-ил)амино}-5-(4-хлорфенил)-

¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.17 т (3H, СН₃,

5-оксопента-1,3-диен-2-олят калия (3d). Выход

J 7.6 Гц), 1.73-1.77 м (4H, СН₂), 2.50-2.57 м (2H,

0.18 г (78%), оранжевые кристаллы, т.пл. 281-

СН₂), 2.63-2.68 м (4H, 2СН₂), 6.22 с (1Н, СН),

282°С, т.дегр. 270°С (дихлорметан). Спектр ЯМР

7.25-7.29 м (2H_аром), 7.53-7.58 м (2H_аром), 13.40 с

¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.71-1.77 м (4H,

(1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C (101 МГц, ДМСО-d₆),

СН₂), 2.37-2.42 м (2H, СН₂), 2.57-2.61 м (2H, СН₂),

δ, м.д.: 15.5, 22.0, 23.0, 24.2, 24.6, 28.6, 66.8, 95.9,

6.19 с (1Н, СН), 7.47-7.51 м (2H_аром), 7.61-7.65

114.1, 118.6, 127.7, 128.3, 128.3, 129.3, 133.0, 134.0,

м (2H_аром), 13.32 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C

137.0, 148.3, 148.8, 176.2, 176.2, 190.1. Найдено, %:

(101 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 22.0, 23.0, 24.2,

C 61.77; H 4.10; N 12.00; S 6.88. C₂₄H₁₉KN₄O₂S.

24.6, 95.3, 109.4, 112.2, 114.0, 118.5, 128.6, 129.0,

Вычислено, %: C 61.78; H 4.10; N 12.01; S 6.87.

130.0, 131.2, 133.1, 137.4, 137.9, 148.8, 176.0, 189.4.

Найдено, %: C 55.88; H 3.00; N 11.84; S 6.77.

2-Циано-4-{(3-циано-4,5,6,7-тетрагидро-

C₂₂H₁₄ClKN₄O₂S. Вычислено, %: C 55.87; H 2.98;

бензо[b]тиофен-2-ил)амино}-1-этокси-6-(4-

N 11.85; S 6.78.

этилфенил)-1,6-диоксогекса-2,4-диен-3-олят

калия (3b). Выход 0,21 г (81%), желтые кристал-

2-Циано-4-{(3-циано-4,5,6,7-тетрагидро-

лы, т.пл. 287-288°С, т.дегр. 192°С (дихлорметан).

бензо[b]тиофен-2-ил)амино}-1-этокси-6-(4-

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.05

хлорфенил)-1,6-диоксогекса-2,4-диен-3-олят

т (3H, СН₃, J 7.1 Гц), 1.21 т (3H, СН₃, J 7.6 Гц),

калия (3e). Выход 0.20 г (78%), желтые кристал-

1.75-1.79 м (4H, СН₂), 2.48-2.52 м (2H, СН₂), 2.58-

лы, т.пл. 314.5-315°С, т.дегр. 206°С (дихлорметан).

2.62 м (2H, СН₂), 2.66-2.70 м (2H, СН₂, J 7.6 Гц),

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.05

3.86-3.90 м (2H, СН₂, J 7.1 Гц), 5.89 с (1Н, СН),

т (3H, СН₃, J 7.1 Гц), 1.75-1.78 м (4H, СН₂), 2.49-

7.29-7.34 м (2H_аром), 7.83-7.87 м (2H_аром), 14.10 с

2.53 м (2H, СН₂), 2.58-2.62 м (2H, СН₂), 3.86-3.90

(1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C (101 МГц, ДМСО-d₆),

м (2H, СН₂, J 7.1 Гц), 5.92 с (1Н, СН), 7.51-7.53

δ, м.д.: 14.8, 15.6, 22.1, 23.1, 24.1, 24.2, 28.5, 58.3,

м (2H_аром), 7.95-7.97 м (2H_аром), 14.06 с (1H, NH).

92.8, 95.6, 105.3, 114.5, 121.3, 127.7, 128.4, 128.5,

Спектр ЯМР ¹³C (101 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.:

128.8, 129.0, 132.0, 136.3, 148.5, 150.9, 162.4, 167.2,

14.8, 22.0, 23.1, 24.1, 24.2, 58.4, 75.4, 75.8, 92.7,

167.2, 181.8, 188.6. Найдено, %: C 60.81; H 4.72;

96.2, 114.4, 121.2, 129.1, 129.4, 129.6, 132.1, 137.0,

N 8.16; S 6.24. C₂₆H₂₄KN₃O₄S. Вычислено, %: C

137.4, 150.5, 163.1, 167.2, 181.5, 187.2. Найдено, %:

60.80; H 4.71; N 8.18; S 6.24.

C 55.43; H 3.69; N 8.09; S 6.17. C₂₄H₁₉ClKN₃O₄S.

Вычислено, %: C 55.43; H 3.68; N 8.08; S 6.17.

1-Амино-2-циано-4-{(3-циано-4,5,6,7-тетра-

гидробензо[b]тиофен-2-ил)амино}-6-(4-этил-

1,1-Дициано-3-{(3-циано-4,5,6,7-тетрагидро-

фенил)-1,6-диоксогекса-2,4-диен-3-олят калия

бензо[b]тиофен-2-ил)амино}-5-(4-фторфенил)-

(3c). Выход 0,18 г (73%), желтые кристаллы, т.пл.

5-оксопента-1,3-диен-2-олят калия (3f). Выход

240,5-242°С, т.дегр. 184°С (дихлорметан). Спектр

0.16 г (71%), желтые кристаллы, т.пл. 419.5-

ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.22 т (3H,

421°С, т.дегр. 230°С (дихлорметан). Спектр ЯМР

СН₃, J 7.6 Гц), 1.75-1.79 м (4H, СН₂), 2.50-2.54

¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.74-1.79 м (4H,

м (2H, СН₂), 2.55-2.59 м (2H, СН₂), 2.67-2.72 м

2СН₂), 2.49-2.54 м (2H, СН₂), 2.57-2.61 м (2H,

(2H, СН₂, J 7.6 Гц), 6.16 с (1H, СH), 6.31 с (1H,

СН₂), 6.23 с (1Н, СН), 7.21-7.26 м (2H_аром), 7.70-

NH), 7.32-7.36 м (2H_аром), 7.89-7.93 м (2H_аром),

7.75 м (2H_аром), 13.26 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C

8.44 с (1H, NH), 13.77 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C

(101 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 22.0, 23.0, 24.2, 24.6,

(101 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 15.6, 22.1, 23.1, 24.1,

66.8, 95.4, 114.1, 115.7, 115.8, 115.9, 116.0, 118.5,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 8 2023

СИНТЕЗ И ГЕМОСТАТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1045

130.9, 131.0, 133.0, 134.2, 135.9, 148.7, 163.6, 166.1,

21.5, 22.0, 23.0, 24.2, 24.6, 68.8, 95.9, 109.3, 110.7,

176.1, 189.0. Найдено, %: C 57.86; H 3.09; N 12.29;

114.1, 118.6, 127.5, 128.3, 129.0, 129.2, 129.5, 129.6,

S 7.02. C₂₂H₁₄FKN₄O₂S. Вычислено, %: C 57.88; H

133.0, 136.7, 142.8, 148.3, 176.2, 190.0. Найдено, %:

3.09; N 12.27; S 7.02.

C 61.06; H 3.76; N 12.37; S 7.10. C₂₃H₁₇KN₄O₂S.

Вычислено, %: C 61.04; H 3.79; N 12.38; S 7.09.

2-Циано-4-{(3-циано-4,5,6,7-тетрагидро-

бензо[b]тиофен-2-ил)амино}-1-этокси-6-(4-

1-Амино-2-циано-4-((3-циано-4,5,6,7-тетра-

фторфенил)-1,6-диоксогекса-2,4-диен-3-олят

гидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-1,6-диоксо-

калия (3g). Выход 0.21 г (85%), желтые кристал-

6-(п-толил)гекса-2,4-диен-3-олят калия

(3j).

лы, т.пл. 298.5-300°С, т.дегр. 180°(дихлорметан).

Выход 0,20 г (87%), оранжевые кристаллы, т.пл.

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.06

235.5-237°С, т.дегр. 190°С (дихлорметан). Спектр

т (3H, СН₃, J 7.1 Гц), 1.73-1.79 м (4H, 2СН₂), 2.59-

ЯМР ¹H (400 Мц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.75-1.79 м

2.63 м (4H, 2СН₂), 3.86-3.89 м (2H, СН₂, J 7.1 Гц),

(4Н, 2СН₂), 2.38 с (3Н, СН₃), 2.49-2.53 м (2Н, СН₂),

6.48 с (1Н, СН), 7.40-7.45 м (2H_аром), 7.78-7.81

2.57-2.61 м (2Н, СН₂), 6.16 с (1Н, СН), 6.33 с (1Н,

м (2H_аром), 14.00 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C

NH), 7.30-7.33 м (2Н_аром), 7.85-7.89 м (2Н_аром),

(101 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 14.8, 22.0, 23.1, 24.2,

8.43 с (1Н, NН), 13.77 с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³C

24.6, 56.5, 92.6, 105.4, 110.4, 113.3, 116.0, 116.5,

(101 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д .: 22.0, 23.1, 24.1, 24.2,

121.3, 130.4, 131.2, 132.0, 134.1, 137.0, 144.5,

56.3, 79.7, 95.7, 100.1, 112.9, 114.5, 120.9, 123.1,

150.6, 157.0, 160.4, 161.3, 162.7, 167.7, 181.6,

129.0, 129.0, 129.2, 130.2, 131.9, 133.3, 150.6, 157.8,

187.6. Найдено, %: C 57.22; H 3.79; N 8.36; S 6.38.

158.1, 168.9, 178.0, 190.8. Найдено, %: C 58.69; H

C₂₄H₁₉FKN₃O₄S. Вычислено, %: C 57.24; H 3.80; N

4.08; N 11.94; S 6.80. C₂₃H₁₉KN₄O₃S. Вычислено,

8.34; S 6.37.

%: C 58.70; H 4.07; N 11.91; S 6.81.

1-Амино-2-циано-4-{(3-циано-4,5,6,7-тетра-

Биологическая активность соединений 3a-h.

гидробензо[b]тиофен-2-ил)амино}-6-(4-фтор-

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соедине-

фенил)-1,6-диоксогекса-2,4-диен-3-олят калия

ний 3a-h определяли по методу Г.Н. Першина

(3h). Выход 0.18 г (75%), желтые кристаллы, т.пл.

[55]. Соединения 3a-h вводили внутрибрюшин-

442-443.5°С, т.дегр. 180°С (дихлорметан). Спектр

но белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в

ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.73-1.78

2%-ной крахмальной слизи и наблюдали за пове-

м (4H, 2СН₂), 2.39-2.43 м (2H, СН₂), 2.57-2.61

дением и гибелью животных в течение 10 сут. Для

м (2H, СН₂), 6.27 с (1H, СH), 6.32 с (1H, NH),

исследуемых соединений 3a-h ЛД₅₀ составляет

7.22-7.26 м (2H_аром), 7.71-7.75 м (2H_аром), 8.42

> 1500 мг/кг. Согласно классификации токсич-

с (1H, NH), 13.73 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C

ности препаратов соединения 3a-h относятся к

(101 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 22.1, 23.0, 24.3, 24.5,

V классу практически нетоксичных препаратов

88.9, 94.6, 108.5, 114.5, 115.7, 115.9, 116.0, 130.8,

[56].

130.9, 132.6, 133.2, 136.4, 147.2, 150.1, 166.5, 168.2,

Влияние соединений на время свертыва-

174.4, 188.7. Найдено, %: C 55.67; H 3.42; N 11.82;

ния крови. Исследования проведены с помощью

S 6.74. C₂₂H₁₆FKN₄O₃S. Вычислено, %: C 55.68; H

коагулометра

«АПГ4-02-П». Для исследования

3.40; N 11.81; S 6.76.

использовали цитратную (3.8%) кровь (9:1) кро-

(Z)-1,1-Дициано-3-{(3-циано-4,5,6,7-тетра-

ликов. Для определения активности в кювету

гидробензо[b]тиофен-2-ил)амино}-5-оксо-5-(п-

помещали 50 мкл крови и прибавляли 50 мкл

толил)пента-1,3-диен-2-олят калия (3i). Выход

0.2%-ного раствора исследуемого соединения. Все

0.19 г (84%), оранжевые кристаллы, т.пл. 246-

соединения исследовали в одинаковой концентра-

247°С, т.дегр. 200°С (дихлорметан). Спектр ЯМР

ции. Для контроля вместо вещества прибавляли

¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.73-1.78 м (4Н,

50 мкл изотонического раствора хлорида натрия. В

2СН₂), 2.36 с (3Н, СН₃), 2.36-2.39 м (2Н, СН₂),

качестве препарата сравнения прибавляли 50 мкл

2.56-2.60 м (2Н, СН₂), 6.24 с (1Н, NH), 7.22-7.26

раствора этамзилата в концентрации 0.2% и гепа-

м (2Н_аром), 7.53-7.57 м (2Н_аром), 13.75 с (1Н, NН).

рина в концентрации 1 ЕД/мл крови. Затем пробы

Спектр ЯМР ¹³C (101 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.:

инкубировали в течение 60 с. Прибавляли 50 мкл

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 8 2023

1046

ЛИПИН и др.

Антикоагулянтная активность исследуемых соединений 3a-h

Время свертывания, с

Соединение

Изменение свертываемости, %

р по сравнению с контролем

контроль

опыт

142.9±3.11

156.0±1.95

-9.2

< 0.02

136.1±3.77

153.8±5.81

-13.0

< 0.05

150.5±2.70

173.1±3.75

-15.0

< 0.001

117.4±3.24

121.3±3.95

-3.3

> 0.05

123.4±3.37

137.1±3.38

-11.1

< 0.02

129.6±1.09

222.6±6.91

-71.8

< 0.001

122.8±1.60

140.9±3.83

-14.7

< 0.01

133.8±2.20

146.2±3.63

-9.3

< 0.02

Этамзилат

300.08±9.59

251.7±9.55

+16.3

< 0.01

Гепарин

145.7±9.64

618.3±55.88

-324.4

< 0.001

1%-ного раствора хлорида кальция и приступали

Козлов Данил Анатольевич, ORCID: https://

к измерению. Результаты приведены в таблице.

orcid.org/0009-0000-1711-1442

Статистическую обработку экспериментального

Пархома Ксения Юрьевна, ORCID: https://

материала проводили с использованием критериев

orcid.org/0009-0001-3401-4844

достоверности Стьюдента. Эффект считали досто-

верным при р < 0.05 [57].

Шипиловских Дарья Александровна, ORCID:

https://orcid.org/0000-0001-6086-4300

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пулина Наталья Алексеевна, ORCID: https://

Установлено, что все синтезированные веще-

orcid.org/0000-0002-0435-0484

ства проявляют антикоагулянтную активность.

Соединение 3f, включающее в свой состав про-

Шипиловских Сергей Александрович, ORCID:

изводное

2,4-диоксо-4-(4-фторфенил)бутановой

https://orcid.org/0000-0002-8917-2583

кислоты, оказалось наиболее активным на уровне

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

препаратов используемых в медицинской практи-

ке. Минимальным влиянием на свертываемость

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

крови обладало соединение 3d. Проведенные ис-

тересов.

следования свидетельствуют о перспективности

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

продолжения исследований с целью поиска бо-

лее активных соединений в ряду замещенных 5-

1. Wong V.W.Y., Huang Y., Wei W.I., Wong S.Y.S.,

Kwok K.O. Antimicrob. Resist. Infect. Control. 2022,

оксо-1-циано-3-{(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробен-

11. doi 10.1186/s13756-021-01044-0

зо[b]тиофен-2-ил)амино}пента-1,3-диен-2-олятов

2. Ma Y., Frutos-Beltrá E., Kang D., Pannecouque C.,

калия.

De Clercq E., Menéndez-Arias L., Liu X., Zhan P.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Chem. Soc. Rev. 2021, 50, 4514-4540. doi 10.1039/

d0cs01084g

Исследования выполнены при финансовой под-

держке Пермского научно-образовательного цен-

3. Maoyu X., Jun H., Liyang Y., Xiguan C., Xuyu Z.,

тра «Рациональное недропользование», 2023 г.

Yingying S. Front. Immunol. 2021, 12, 1664-3224. doi

10.3389/fimmu.2021.799428

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

4. Lei C., Yuqin Z., Weiju W., Gaoxiong W., Shuai-

Липин Дмитрий Владимирович, ORCID: https://

shuai Z., Hongwei C. Front. Bioeng. Biotechnol. 2021,

orcid.org/0000-0003-2746-1395

9, 2296-4185. doi 10.3389/fbioe.2021.798882

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 8 2023

СИНТЕЗ И ГЕМОСТАТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1047

Huang L., Yang J., Wang T., Gao J., Xu D.

ских С.А. ЖОрХ. 2022, 58, 1354-1365. [Lipin D.V.,

J. Nanobiotechnol. 2022, 20. doi 10.1186/s12951-022-

Denisova E.I., Shipilovskikh D.A., Chashchina S.V.,

01257-4

Makhmudov R.R., Igidov N.M., Shipilovskikh S.A.

Zhao R., Fu J., Zhu L., Chen Y., Liu B. J. Hematol.

Russ. J. Org. Chem. 2022, 58, 1759-1768.]

Oncol. 2022, 15. doi 10.1186/s13045-022-01230-6

21.

Горбунова И.А., Оконешникова Е.А., Махмудов Р.Р.,

Bouz G., Doležal M. Pharmaceuticals. 2021, 14, 1312.

Шипиловских Д.А., Шадрин В.М., Силайчев П.С.,

doi 10.3390/ph14121312

Шипиловских С.А. Изв. АН. Сер. хим. 2023, 72,

1905-1912. [Gorbunova I.A., Okoneshnikova E.A.,

Samy K.E., Gampe C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2022,

Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A., Shadrin V.M.,

62. doi 10.1016/j.bmcl.2022.128627

Silaichev P.S., Shipilovskikh S.A. Russ. Chem. Bull.

Mouchlis V.D., Serra A., Muratov E.N., Lima M.NN,

2023, 72, 1905-1912.] doi 1066-5285/23/7208-1

Brooks W.H. Adv. Drug Des. SCIRP. 2021, 159.

22.

Huang F., Liu Z., Wang Q., Lou J., Yu Z. Org. Lett.

10.

Ciemny M., Kurcinski M., Kamel K., Kolinski A.,

2017, 19, 3660-3663. doi 10.1021/acs.orglett.7b01668

Alam N., Schueler-Furman O., Kmiecik S. Drug.

23.

Игидов С.Н., Турышев А.Ю., Махмудов Р.Р., Шипи-

Discov. Today. 2018, 23, 1530-1537. doi 10.1016/

ловских Д.А., Дмитриев М.В., Зверева О.В., Сила-

j.drudis.2018.05.006

йчев П.С., Игидов Н.М., Шипиловских С.А. ЖОХ.

11.

Qureshi R., Zou B., Alam T., Wu J., Lee V., Yan H.

2023, 93, 253-262. [Igidov S.N., Turyshev A.Yu.,

IEEE/ACM Trans. Comput. Biol. Bioinform. 2022. doi

Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A., Dmitriev M.V.,

10.1109/TCBB.2022.3141697

Zvereva O.V., Silaichev P.S., Igidov N.M., Shipi-

12.

Bai Q., Liu S., Tian Y., Xu T., Jesús Banegas-Luna A.,

lovskikh S.A. Russ. J. Gen. Chem. 2023, 93, 253-262.]

Pérez-Sánchez H., Huang J., Liu H., Yao X. WIREs

doi 10.1134/S1070363223020044

Comput. Mol. Sci. 2021, 1581. doi 10.1002/wcms.1581

24.

Boichuk S., Galembikova A., Syuzov K., Dunaev P.,

13.

Sehrish B., Abdul H., Mariya A.R., Shafia I., Jamshed I.

Bikinieva F., Aukhadieva A., Zykova S., Igidov N.,

Curr. Med. Chem. 2021, 28, 4484-4498. doi 10.2174/

Gankova K., Novikova M., Kopnin P. Molecules. 2021,

0929867327666201027153617

26, 5780. doi 10.3390/molecules26195780

14.

Meixia F., Lei Ya. Recent Pat. Anticancer Drug Discov.

25.

Rogova A., Gorbunova I.A., Karpov T.E., Sido-

2022, 17, 284-296. doi 10.2174/157489281766621122

rov R.Yu., Domracheva N., Rubtsov A.E., Shipilovs-

1165739

kikh D.A., Muslimov A.R., Zyuzin M.V., Timin A.S.,

15.

Bortolomedi B.M., Paglarini C.S., Brod F.C.A. Food

Shipilovskikh S.A. Eur. J. Med. Chem. 2023, 254,

Chem. doi 10.1016/j.foodchem.2022.132719

115325. doi 10.1016/j.ejmech.2023.115325

16.

Липин Д.В., Денисова Е.И., Шипиловских Д.А.,

26.

Boichuk S., Galembikova A., Bikinieva F., Dunaev P.,

Махмудов Р.Р., Игидов Н.М., Шипиловских С.А.

Aukhadieva A., Syuzov K., Zykova S., Igidov N.,

ЖОpХ. 2022, 58, 1354-1363. [Lipin D.V., Deniso-

Ksenofontov A., Bocharov P. Molecules. 2021, 26,

va E.I., Shipilovskikh D.A., Makhmudov R.R., Igi-

616. doi 10.3390/molecules26030616

dov N.M., Shipilovskikh S.A. Russ. J. Org. Chem. 2022,

27.

Шипиловских С.А., Шипиловских Д.А., Рубцов А.Е.

58, 1759-1768.] doi 10.1134/S1070428022120041

ЖОрХ. 2017, 53, 138-141. [Shipilovskikh S.A., Shi-

17.

Sayed H.H., Hashem A.I., Yousif N.M., El-Sayed W.A.

pilovskikh D.A., Rubtsov A.E. Russ. J. Org. Chem.

Arch. Pharm. Med. Chem. 2007, 340, 315-319. doi

2017, 53, 137-140.] doi 10.1134/S1070428017010274

10.1002/ardp.200700043

28.

Dias A., Bouvier D., Crepin T., McCarthy A.A.,

18.

Игидов С.Н., Турышев А.Ю., Махмудов Р.Р., Ши-

Hart D.J., Baudin F., Cusack S., Ruigrok R.W. Nature.

пиловских Д.А., Игидов Н.М., Шипиловских С.А.

2009, 458, 914-918. doi 10.1038/nature07745

ЖОХ. 2022, 92, 1629-1636. [Igidov S.N., Tury-

29.

Липин Д.В., Метлякова С.К., Шипиловских Д.А.,

shev A.Yu., Makhmudov R.R., Shipilovskikh D.A.,

Махмудов Р.Р., Силайчев П.С., Игидов Н.М., Шипи-

Igidov N.M., Shipilovskikh S.A. Russ. J. Gen.

ловских С.А. Изв. АН. Сер. хим. 2023, 72, 1887-1893.

Chem.

2022,

92,

1629-1636.] doi

10.1134/

[Lipin D.V., Metlyakova S.K., Shipilovskikh D.A.,

S1070363222090067

Makhmudov R.R., Silaichev P.S., Igidov N.M., Shi-

19.

Zhu G., Fu W., Han B., Shi J., Tong B., Cai Z.,

pilovskikh S.A. Russ. Chem. Bull. 2023, 72, 1887-

Zhi J., Dong Y. Macromol. Rapid. Commun. 2021, 42,

1893.] doi 1066-5285/23/7208-1x

2000463. doi 10.1002/marc.202000463

30.

Липин Д.В., Пархома К.Ю., Шадрин В.М., Махму-

20.

Липин Д.В., Денисова Е.И., Шипиловских Д.А., Ча-

дов Р.Р., Шипиловских Д.А., Силайчев П.С., Ши-

щина С.В., Махмудов Р.Р., Игидов Н.М., Шипилов-

пиловских С.А. Изв. АН. Сер. хим. 2023, 72, 1913-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 8 2023

1048

ЛИПИН и др.

1920. [Lipin D.V., Parkhoma K.Y., Makhmudov R.R.,

Игидов Н.М., Шипиловских С.А. ЖОХ.

2021,

Shipilovskikh D.A., Silaichev P.S., Shipilovskikh S.A.

91, 1962-1968. [Lipin D.V., Denisova E.I., Devya-

Russ. Chem. Bull. 2023, 72, 1913-1920.] doi 1066-

tkin I.О., Okoneshnikova Е.А., Shipilovskikh D.A.,

5285/23/7208-15

Makhmudov R.R., Igidov N.M., Shipilovskikh S.A.

31.

Fernández-García Y., Horst S., Bassetto M., Branca-

Russ. J. Gen. Chem. 2021, 91, 2469-2474.] doi

le A., Neyts J., Rogolino D., Sechi M., Carcelli M.,

10.1134/S1070363221120161

Günther S., Rocha-Pereira J. Antivir. Res. 2020, 183,

43.

Mohamed M.F.A., Youssif B.G.M., Shaykoon M.S.A.,

104947. doi 10.1016/j.antiviral.2020.104947

Abdelrahman M.H., Elsadek B.E.M., Aboraia A.S.,

32.

Joksimović N., Janković N., Davidović G., Bugar-

Abuo-Rahma G.E.A. Bioorg. Chem. 2019, 91, 103127.

čić Z. Bioorg. Chem. 2020, 105, 104343. doi 10.1016/

doi 10.1016/j.bioorg.2019.103127

j.bioorg.2020.104343

44.

Fyfe T.J., Zarzycka B., Lim H.D., Kellam B., Mist-

33.

Hu L., Zhang S., He X., Luo Z., Wang X., Liu W.,

ry S.N., Katrich V., Scammells P.J., Lane J.R., Capua-

Qin X. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 177-182. doi

no B. J. Med. Chem. 2019, 62, 174-206. doi 10.1021/

10.1016/j.bmc.2011.11.014

acs.jmedchem.7b01565

34.

Gunina E., Timofeeva M., Kenzhebayeva Y.A., Bachi-

45.

Khalifa M.E., Algothami W.M. J. Mol. Struct. 2020,

nin S., Shipilovskikh D.A., Milichko V.A., Shipilovs

1207, 127784. doi 10.1016/j.molstruc.2020.127784

kikh S.A. Photonics Nanostructures: Fundam. Appl.

46.

Mahdavi B., Hosseyni-Tabar S.M., Rezaei-Seresht E.,

2023, 56, 101168. doi 10.1016/j.photonics.2023.101168

Rezaei-Seresht H., Falanji F. J. Iran. Chem. Soc. 2020,

35.

Singh K.S., Sharma R., Reddy P.A.N., Vonteddu P.,

17, 809-815. doi 10.1007/s13738-019-01813-0

Good M., Sundarrajan A., Choi H., Muthumani K.,

47.

Горбунова И.А., Шаравьева Ю.О., Махмудов Р.Р.,

Kossenkov A., Goldman A.R., Tang H.Y., Totrov M.,

Шипиловских Д.А., Шадрин В.М., Пулина Н.А.,

Cassel J., Murphy M.E., Somasundaram R., Herlyn M.,

Шипиловских С.А. ЖОХ. 2022, 92, 1899-1905.

Salvino J.M., Dotiwala F. Nature. 2021, 589, 597-602.

[Gorbunova I.A., Sharavyeva Yu.O., Makhmu-

doi 10.1038/s41586-020-03074-x

dov R.R., Shipilovskikh D.A., Shadrin V.M., Puli-

36.

Zhang K., Tran C., Alami M., Hamze A., Provot O.

na N.A., Shipilovskikh S.A. Russ. J. Gen. Chem. 2022,

Pharmaceuticals.

2021,

14,

779. doi

10.3390/

92, 1899-1905.] doi 10.1134/S1070363222100048

ph14080779

48.

Sharavyeva Y.O., Siutkina A.I., Chashchina S.V, No-

37.

Fayed A.A., Alahmadi Y.M., Yousif M.N.M., You-

vikova V.V., Makhmudov R.R., Shipilovskikh S.A.

sif N.M., Amer A.A., El-Farargy A.F., Ouf N.H.,

Russ. Chem. Bull. 2022, 71, 538-542. doi 10.1007/

Gad F.A. Russ. J. Gen. Chem. 2019, 89, 1887-1895.

s11172-022-3445-y

doi 10.1134/s1070363219090251

49.

Siutkina A.I., Chashchina S.V., Makhmudov R.R, Ki-

38.

Rossetti A., Bono N., Candiani G., Meneghetti F., Ro-

zimova I.A., Shipilovskikh S.A., Igidov N.M. Russ.

da G., Sacchetti A. Chem. Biodivers. 2019, 16, 1900097.

J. Org. Chem. 2021, 57, 1874-1881. doi 10.1134/

doi 10.1002/cbdv.201900097

S1070428021110105

39.

Thomas J., Jecic A., Vanstreels E., Berckelaer L.,

50.

Siutkina A.I., Sharavyeva Y.O., Chashchina S.V., Shi-

Romagnoli R., Dehaen W., Liekens S., Balzarini J.

pilovskikh S.A., Igidov N.M. Russ. Chem. Bull. 2022,

Eur. J. Med. Chem. 2017, 132, 219. doi 10.1016/

j.ejmech.2017.03.044

71, 496-501. doi 10.1007/s11172-022-3439-9

51.

Горбунова И.А., Шадрин В.М., Пулина Н.А., Но-

40.

Bozorov K., Nie L.F., Zhao J., Aisa H.A. Eur. J.

Med. Chem.

2017,

140,

465-493. doi

10.1016/

викова В.В., Дубровина С.С., Шипиловских Д.А.,

j.ejmech.2017.09.039

Шипиловских С.А. ЖОХ. 2023, 93, 8-15. [Gorbuno-

va I.A., Shadrin V.M., Pulina N.A., Novikova V.V.,

41.

Денисова Е.И., Липин Д.В., Пархома К.Ю., Девят-

Dubrovina S.S., Shipilovskikh D.A., Shipilovs-

кин И.О., Шипиловских Д.А., Чащина С.В., Мах-

kikh S.A. Russ. J. Gen. Chem. 2023, 93, 8-15.] doi

мудов Р.Р., Игидов Н.М., Шипиловских С.А. ЖОрХ.

10.1134/S1070363223010024

2021, 57, 1736-1743. [Denisova E.I., Lipin D.V.,

Parkhoma K.Yu., Devyatkin I.O., Shipilovskikh D.A.,

52.

Gunina E., Zhestkij N., Bachinin S., Fisenko S.P., Shi-

Chashchina S.V., Makhmudov R.R., Igidov N.M.,

pilovskikh D.A., Milichko V.A., Shipilovskikh S.A.

Shipilovskikh S.A. Russ. J. Organ. Chem. 2021, 57,

Photonics Nanostructures: Fundam. Appl. 2022, 48,

1955-1960.] doi 10.1134/S1070428021120083

100990. doi 10.1016/j.photonics.2021.100990

42.

Липин Д.В., Денисова Е.И., Девяткин И.О., Оконеш-

53.

Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. J. Org. Chem. 2019,

никова Е.А., Шипиловских Д.А., Махмудов Р.Р.,

84, 15788-15796. doi 10.1021/acs.joc.9b00711

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 8 2023

СИНТЕЗ И ГЕМОСТАТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1049

54. Горбунова И.А., Шипиловских Д.А., Рубцов А.Е.,

56. Юрасова А.А., Макарова А.С., Скобелев Д.О. Ток-

Шипиловских С.А. ЖОХ.

2021,

91,

1333-1339

сикол. Вест. 2011, 2-10.

[Gorbunova I.A., Shipilovskikh D.A., Rubtsov A.E.,

57. Миронов А.Н. Руководство по проведению докли-

Shipilovskikh S.A. Russ. J. Gen. Chem. 2021, 91,

1623-1628.] doi 10.1134/S1070363221090048

нических исследований лекарственных средств.

55. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химио-

Часть первая. М: ФГБУ «НЦЭСМП». 2012, 453-

терапии. М: Химия, Медгиз. 1959, 109-117.

477.

Synthesis and Study of the Hemostatic Activity

of Substituted 5-Oxo-1-cyano-3-{(3-cyano-4,5,6,7-

tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino-

{penta-1,3-dien-2-olate Potassium

D. V. Lipin^a, D. A. Kozlov^a, V. M. Shadrin^b, K. Yu. Parkoma^a, A. V. Starkov^b,

D. A. Shipilovskikh^c, N. A. Pulinа^b, and S. A. Shipilovskikha, d, *

^a Perm State University, 15, ul. Bukireva, Perm, 614068 Russia

^b Perm State Pharmaceutical Academy, 2, ul. Polevaya, Perm, 614081 Russia

^c Perm National Research Polytechnic University, 29, Komsomolskiy prosp., Perm, 614990 Russia

^d ITMO University, School of Physics and Engineering 49, Kronverkskiy prosp., St. Petersburg, 197101 Russia

*e-mail: s.shipilovskikh@metalab.ifmo.ru

Received July 7, 2022; revised July 18, 2022; accepted July 19, 2022

New substituted substituted Potassium 5-oxo-1-cyano-3-{(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-

amino}penta-1,3-dien-2-olates. The structure of the obtained compounds was confirmed by ¹Н, ¹³С NMR

spectroscopy and elemental analysis. The anticoagulant activity of the synthesized compounds was studied.

Keywords: Gewald’s thiophenes, 2,4-dioxobutanoic acids, 3-(thiophen-2-yl)imino-3H-furan-2-ones, hemostatic

activity

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 59 № 8 2023