1666

Иванов А. Г. и др.

Журнал прикладной химии. 2019. Т. 92. Вып. 13

УДК 541.64:541.65

ВОДОРАСТВОРИМЫЕ МЕТАЛЛОПОЛИМЕРНЫЕ КОМПЛЕКСЫ ГАЛЛИЯ

НА ОСНОВЕ ИМИНОПРОИЗВОДНЫХ СОПОЛИМЕРА N-ВИНИЛПИРРОЛИДОНА

С N-ВИНИЛАМИНОМ

Институт высокомолекулярных соединений РАН,

199004, г. Санкт-Петербург, Большой пр. В.О., д. 31

E-mail: alexey.ivanov@bk.ru

Поступило в Редакцию 24 октября 2019 г.

После доработки 24 октября 2019 г.

Принята к публикации 24 октября 2019 г.

Синтезированы иминопроизводные салицилового альдегида и сополимера N-винилпирролидона и N-ви-

ниламина, содержащего 15 мол% N-винилсалицилиденимина. Взаимодействием иминопроизводных с

хлоридом галлия(III) получены водорастворимые металлополимерные комплексы с содержанием галлия

5 мол%. Структура и состав металлополимерного комплекса подтверждены методами электронной,

колебательной, атомно-эмиссионной спектроскопии с индуктивно связанной плазмой, спектроскопии

ядерного магнитного резонанса.

Ключевые слова: металлополимерные комплексы галлия; водорастворимые полимеры; сополимеры

N-винилпирролидона и N-виниламина; винилсалицилиденимины; основания Шиффа

DOI: 10.1134/S0044461819130048

Важной проблемой современной медицины явля-

Целью данной работы являлся синтез новых, бо-

ется разработка методов экспресс-диагностики он-

лее простых по структуре водорастворимых ком-

кологических заболеваний с использованием радио-

плексов — салицилидениминовых производных со-

активных изотопов металлов (⁶⁸Ga, ⁹⁰Y, ^99mTc, ¹¹¹In

полимера N-винилпирролидона и N-виниламина с

и др.) [1]. Наиболее широко применяется в методе

холодным изотопом галлия, так как известно, что

позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) ⁶⁸Ga

стабильные и малотоксичные низкомолекулярные

(Т_1/2 = 67.7 мин), являющийся эмиттером позитронов.

водорастворимые азометиновые комплексы радиоизо-

Для транспорта радиоизотопа в опухолевые ткани

топов галлия в настоящее время рассматриваются как

используют различные носители — пептиды, анти-

одни из самых перспективных объектов для поиска

тела, проявляющие аффинность к опухолевой ткани.

новых радиофармацевтических препаратов [5, 6].

Перспективными для целевого транспорта (таргетная

терапия) радиоизотопа являются водорастворимые

Экспериментальная часть

полимеры, в структуру которых включены специфи-

ческие лиганды, образующие стабильные комплексы

Синтез сополимера N-винилпирролидона с

с ионами радиоактивных металлов [2, 3].

N-виниламином — поли(ВП-со-ВА). Мономеры

Ранее [4] были синтезированы водораствори-

N-винилпирролидон (ВП) и N-винилформамид

мые комплексы на основе сополимеров N-винил-

(ВФА) очищали вакуумной перегонкой: Т_кип = = 69°С

пирролидона с винил- и аллиламином, содержащие

(3 Торр), n_D20 1.5120, d 1.014 и Т_кип = 65°С (4 Торр),

в качестве лиганда 1,4,7,10-татраазоциклододе-

n_D20 1.4920, d 1.015 соответственно. Полимеризацию

кан-1,4,7,10-тетраацетат (DOTA) и изотоп 68Ga.

[7, 8] проводили в среде изопропилового спирта при

Исследованы свойства комплексов, а также их рас-

60°С в заполненных ампулах в атмосфере аргона.

пределение в организме экспериментальных живот-

В качестве инициатора использовали динитрилазо-

ных.

бис(изомасляную кислоту) (ДАК), 1-2 мас% от массы

Водорастворимые металлополимерные комплексы галлия на основе иминопроизводных сополимера...

1667

загруженных мономеров. Полученные сополимеры

Выделяли путем лиофильной сушки. Выход поли(-

выделяли осаждением в диэтиловый эфир. Осадок

ВП-со-ВСИ-Ga) составил 91%.

сушили в вакууме при комнатной температуре до

Методы исследования. Спектры ЯМР ¹Н получали

постоянной массы.

в D₂O на ЯМР-спектрометре высокого разрешения

Гидролиз сополимеров N-винилпирролидона

AVANCE II-500 WB (Bruker, Германия) на рабочей

и N-винилформамида [9] проводили 1 М HCl при

частоте прибора 500 МГц при комнатной температу-

температуре 90°С в течение 7 ч. Полученный в ре-

ре. Диапазон измерений 1-10 м. д.

зультате гидролиза сополимер N-винилпирролидона

Электронные спектры регистрировали на спектро-

и N-виниламина очищали диализом относительно

фотометре СФ-2000 (ОКБ «Спектр», РФ) в растворе

дистиллированной воды, а затем подвергали лио-

бидистиллированной воды в диапазоне длин волн

фильной сушке. Сополимер N-винилпирролидона и

λ = 200-750 нм.

N-виниламина был выделен в форме гидрохлорида.

Колебательные спектры снимали в таблетках KBr

Степень гидролиза определяли аргентометрическим

на Фурье-спектрометре IRAffinity-1S (Shimadzu,

методом на кондуктометре ТВЛ-1 по содержанию в

Япония) в средней ИК-области (400-4000 см^-1).

сополимере иона Cl^-. Получен сополимер, содержа-

Содержание галлия в металлополимерном ком-

щий 15 мол% звеньев виниламина. Средневязкостное

плексе поли(ВП-со-ВСИ-Ga) определяли методом

значение молекулярной массы (M_η) поли(ВП-со-ВА)

атомно-эмиссионной спектроскопии с индуктивно

было определено по методике [10] и составило

связанной плазмой (АЭС-ИСП) (Shimadzu ICPE-9820,

M_η = 20∙10³.

Shimadzu, Япония).

Определение аминогрупп в сополимерах прово-

дили cпектрофотометрически на приборе СФ-2000

Обсуждение результатов

(Россия) по полосе поглощения 420 нм, характерной

для комплексов первичных аминов с 2,4,6-тринитро-

Синтез иминопроизводных водорастворимых со-

бензолсульфокислотой, и методом потенциометриче-

полимеров сопряжен с рядом трудностей, поскольку

ского титрования 0.1 М раствором НСl.

реакция образования оснований Шиффа обратима.

Синтез поли(ВП-со-ВСИ) и поли(ВП-со-ВСИ-

Поэтому синтез целевого продукта — металлопо-

Ga). Поли(ВП-со-ВА∙HCl) (15 мол% N-виниламина,

лимерного комплекса поли(ВП-со-ВСИ-Ga) прово-

М_η = 20∙10³) растворяли в этаноле (96 мас%).

дили, используя one-pot подход, без выделения про-

Добавляли при перемешивании 0.1 М KОН для пе-

межуточного салицилидениминового производного.

ревода сополимера в основную форму. Затем к на-

Это позволяет избежать частичного гидролиза по-

гретому до 70°С раствору приливали по каплям трех-

ли(ВП-со-ВСИ) в процессе выделения и очистки

кратный избыток салицилового альдегида, при этом

и сформировать комплекс, который дополнительно

реакционная масса среды окрасилась в ярко-желтый

стабилизирует образующийся имин за счет коорди-

цвет. Через 10 мин после начала реакции в реакцион-

нации с ионом галлия.

ную среду по каплям добавляли раствор 0.1 М GaCl₃

В качестве исходного полимера-носителя

и продолжали нагревание (70°С) при перемешивании

был выбран сополимер N-винилпирролидона с

в течение 4 ч. Очистку металлополимерного комплек-

N-виниламином — поли(ВП-со-ВА). Этот сополимер

са галлия на основе сополимера винилпирролидона и

содержит реакционноспособную первичную амино-

винилсалицилиденимина — поли(ВП-со-ВСИ-Ga) от

группу и используется в качестве полимера-носителя

избытка альдегида и соли галлия проводили диали-

различных биологически активных веществ [11].

зом относительно дистиллированной воды (мембра-

Синтез поли(ВП-со-ВА) проводили в среде изопро-

на, Orange Scientific, Бельгия, диаметр пор: 1 кДа).

пилового спирта при 60°С, используя ДАК в качестве

инициатора:

Водорастворимые металлополимерные комплексы галлия на основе иминопроизводных сополимера...

1669

Реакцию поли(ВП-со-ВСИ) с GaCl₃ проводили в

можно предположить, что образование металлополи-

этоноле без дополнительной стадии выделения про-

мерного комплекса может осуществляться за счет ко-

межуточного салицилидениминового продукта.

ординации иона галлия с двумя или тремя лигандами:

Согласно данным рентгеноструктурного анализа

низкомолекулярных иминокомплексов галлия [12],

При этом нельзя исключить и межмолекулярную

кинетика образования поли(ВП-со-ВСИ), а также

координацию галлия салицилидениминовыми лиган-

Ga-содержащего металлополимерного комплекса в

дами соседних макроцепей.

процессе их синтеза (рис. 1).

Методом электронной спектроскопии в ультра-

Характер изменения спектральных характеристик

фиолетовом и видимом диапазоне была изучена в УФ- и видимой области показал, что образование

поли(ВП-со-ВСИ) происходит в первые 10-15 мин

(рис. 1, спектры поглощения 3-5), так как интенсив-

ность полосы поглощения при 435-440 нм (отвечаю-

Рис. 1. Спектры поглощения в УФ- и видимой об-

ласти: салицилового альдегида (1), исходного поли-

(ВП-со-ВА) (2), продукта их взаимодействия поли-

(ВП-со-ВСИ) спустя 3 мин (3), 10 мин (4), 15 мин (5),

поли(ВП-со-ВСИ-Ga) после добавления в реакционную Рис. 2. Спектры поглощения в УФ- и видимой области:

среду GaCl₃ спустя 3 мин (6), 3 ч (7), 24 ч (8).

салицилового альдегида (1) и поли(ВП-со-ВСИ-Ga) (2).

1670

Иванов А. Г. и др.

Рис. 3. ИК-спектры поли(ВП-со-ВА) (1) и поли(ВП-со-ВСИ-Ga) (2).

щей n-π-переходу образующегося азометина) спустя

словлено валентными колебаниями С_ар-Н аромати-

это время практически не изменяется. После добавле-

ческого кольца салицилиденового лиганда. В обо-

ния к реакционной среде GaCl₃ спектр существенно

их спектрах присутствует группа полос в области

изменяется, происходит изменение положения и ин-

2950-2850 см^-1, а также полосы 1465 и 1370 см^-1,

тенсивности полосы поглощения — гипсохромный

которые можно трактовать как полосы валентных,

сдвиг в область 420 нм (рис. 1, спектр 6), что может

деформационных вторичных и третичных С-Н-групп

свидетельствовать об образовании галлийсодержа-

полимерной цепи соответственно. Колебательные

щего комплекса. Интересно отметить, что в течение

спектры металлополимерного комплекса имеют ряд

последующих нескольких часов интенсивность этой

характеристических полос, отвечающих С=О коле-

полосы незначительно растет (рис. 1, спектры 7, 8),

баниям лактамного кольца при 1660 см^-1 (широкая

что, по-видимому, объясняется некоторым изменени-

полоса), в этой же области находятся колебания

ем координационного окружения иона галлия.

связей С=N и C_ар=C_ар, однако низкая концентрация

В спектре поглощения металлополимерного ком-

N-винилсалицилидениминовых звеньев относительно

плекса (рис. 2, спектр 2) присутствует полоса по-

содержания N-винилпирролидона и их перекрывание

глощения при 315 нм, отсутствующая в исходном

поли(ВП-со-ВА) и соответствующая поглощению

салицилидениминовой хромофорной группы, а также

плечи ряда полос в области 365 и 420 нм, отвеча-

ющих, как отмечалось выше, галлийсодержащему

комплексу.

Спектры поглощения в ИК-области дают ценную

информацию о структуре образующегося металлопо-

лимерного комплекса [13]. Как и в случае исходного

полимера, в спектрах поли(ВП-со-ВСИ-Ga) (рис. 3)

присутствует интенсивное поглощение в области

3650-3000 см^-1, однако формы и относительная ин-

тенсивность полос в этой области не совпадают. Если

в случае исходного поли(ВП-со-ВА) наличие полос

в этой области объясняется сильным поглощением

ассоциированных N-H-групп (валентные колеба-

ния), то в случае металлополимерного комплекса

Рис. 4. ИК-спектр (2000-1800 см^-1)

галлия поглощение в этой области может быть обу-

поли(ВП-со-ВСИ-Ga).

Водорастворимые металлополимерные комплексы галлия на основе иминопроизводных сополимера...

1671

Рис. 5. Спектры ЯМР ¹Н поли(ВП-со-ВСИ-Ga).

с широкой полосой поглощения С=О не позволяют

15 мол%, что свидетельствует о практически коли-

выделить полосы данных колебаний. В то же время

чественном взаимодействии аминогрупп поли(ВП-

в спектре исходного сополимера должна присутство-

со-ВА) с салициловым альдегидом.

вать полоса деформационного колебания N-H-связи в

Содержание галлия в поли(ВП-со-ВСИ-Ga), опре-

этой же области спектра (~1590 см^-1), этим, очевид-

деленное методом АЭС-ИСП, показало, что содер-

но, можно объяснить уширенный характер полосы

жание металла в комплексе составляет 5 мол%. Из

1700-1550 см^-1.

этого можно сделать вывод о стехиометрическом

Сравнение спектров поли(ВП-со-ВА) и поли(ВП-

соотношении металл:лиганд в синтезированном ком-

со-ВСИ-Ga) показывает отсутствие в спектрах метал-

плексе как 1:3.

лополимерного комплекса комбинационных полос

колебаний, характерных для первичных аминов и их

Выводы

солей в области 2100 см^-1, что свидетельствует об

Разработан метод одностадийного (one-pot) коли-

образовании азометиновой связи между первичной

чественного синтеза водорастворимых металлополи-

аминогруппой полимера и салициловым альдегидом.

мерных комплексов галлия на основе сополимеров

Наличие салицилиденового фрагмента в сополимере

N-винилпирролидона и N-виниламина, модифици-

также подтверждается присутствием слабых полос

рованных салициловым альдегидом. Мольное со-

при 1930, 1925, 1890 и 1885 см^-1 (рис. 4), форма и

отношение ионов галлия и салицилидениминового

расположение которых в интервале 2000-1800 см^-1

лиганда в синтезированном комплексе составляет

часто используются для идентификации 1,2-дизаме-

1:3. Предложенный метод синтеза исключает стадию

щенных фенильных групп.

выделения промежуточного иминосалицилиденового

В спектрах ЯМР ¹Н полученного металлополимер-

продукта и существенно сокращает время экспери-

ного комплекса галлия (рис. 5) наблюдается появление

мента, что благоприятствует условиям работы с ко-

сигналов протонов ароматического кольца салицили-

роткоживущими изотопами (⁶⁸Ga).

денового фрагмента в области 6.8-7.5 м. д., отсутству-

ющих в спектре исходного полимера поли(ВП-со-ВА).

Финансирование работы

Интегрированием сигналов ароматических про-

тонов оценено количество салицилидениминовых

Работа выполнена при финансовой поддержке

звеньев, содержание которых оказалось равным Российского научного фонда, грант № 18-13-00324.

1672

Иванов А. Г. и др.

Конфликт интересов

salicylaldimine complex of radiopharmaceutical

interest // J. Am. Chem. Soc. 1984. V. 106. P. 3689-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта инте-

3691. https://doi.org/10.1021/ja00324a058

ресов, требующего раскрытия в данной статье, соав-

[6] Lessa J. A., Parrilha G. L., Beraldo H. Gallium

тор Е. Ф. Панарин является заместителем главного

complexes as new promising metallodrug candidates //

редактора Журнала прикладной химии.

Inorganica Chimica Acta. 2012. V. 393. P. 53-63.

https://doi.org/10.1016/j.ica.2012.06.003

Информация об авторах

[7] Пат. РФ 2243977 (опубл. 2005). Способ получения

водорастворимых гомо- и сополимеров винил-

Иванов Алексей Геннадьевич, к.х.н., н.с. ИВС РАН,

амина.

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4666-1333

[8] Santuryan Yu. G., Malakhova I. I., Gorshkov N. I.,

Гаврилова Ирина Иосифовна, н.с. ИВС РАН,

Krasikov V. D., Panarin E. F. Water-soluble poly(n-

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1800-125X

vinylamides) as a basis for the synthesis of polymeric

Красиков Валерий Дмитриевич, д.х.н., г.н.с. ИВС

carriers of biologically active compounds // Int. J.

РАН, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2137-7144

Polym. Analysis and Characterization. 2019. V. 24. N

Панарин Евгений Федорович, д.х.н., проф., чл.-

2. P. 105-113.

корр. РАН, научный руководитель ИВС РАН, ORCID:

https://doi.org/10.1080/1023666X.2018.1551270

[9] Гаврилова И. И., Панарин Е. Ф., Нестерова Н. А.

https://orcid.org/0000-0002-7005-5838

Гомополимеризация N-виниламидов в присутствии

водорастворимых инициаторов и полиэлектролиты

Список литературы

на их основе // ЖПХ. 2012. Т. 85. № 3. С. 440-

[1] Кодина Г. Е., Малышева А. О. Основные проблемы

444 [Gavrilova I. I., Panarin E. F., Nesterova N. A.

обеспечения качества радиофармацевтических ле-

Homopolymerization of N-vinylamides in the

карственных препаратов // Ведомости Науч. центра

presence of water-soluble initiators and preparation

экспертизы средств мед. применения. 2019. Т. 9.

of polyelectrolytes from the polymerization products

№ 4. С. 216-230.

// Russ. J. Appl. Chem. 2012. V. 85. N 3. P. 413-416.

[2] Vicent M. J., Duncan R. Polymer conjugates: nanosized

https://doi.org/10.1134/S1070427212030160].

medicines for treating cancer // Trends Biotechnol.

[10]

Павлов Г. М., Панарин Е. Ф., Корнеева Е. В.,

2005. V. 24. P. 39-47.

Курочкин К. В., Байков В. Е., Ушакова В. Н.

https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2005.11.006

Гидродинамические свойства молекул поливи-

[3] Liu C., Liu G., Liu N., Zhang Y., He J., Rusckowski M.,

нилпирролидона по данным седиментацион-

Hnatowich D. J. Radiolabeling morpholinos with

но-диффузионного анализа и вискозиметрии //

⁹⁰Y, ¹¹¹In, ¹⁸⁸Re and ⁹⁹mTc // Nuclear Medicine and

Высокомолекуляр. соединения. 1990. Т. 32.

Biology. 2003. V. 30. P. 207-214.

№ 6. С. 1190-1196 [Pavlov G. M., Panarin E. F.,

https://doi.org/10.1016/S0969-8051(02)00389-X

Korneyeva Y. V., Kurochkin K. V., Baikov V. Y.,

[4] Горшков Н. И., Шатик С. В., Токарев А. В.,

Ushakova V. N. Hydrodynamic properties of molecules

Гаврилова И. И., Назарова О. В., Мурко А. Ю.,

of polyvinylpyrrolidone as shown by sedimentation-

Красиков В. Д., Панарин Е. Ф. Синтез комплексов

diffusion analysis and viscometry // Polym. Sci.

сополимеров N-винилпирролидона с винил- и ал-

U.S.S.R. 1990. V. 32. P. 1119-1126. https://

лиламином, содержащих макроциклический поли-

doi.org/10.1016/0032-3950(90)90166-4].

лиганд 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-те-

[11]

Панарин Е. Ф., Лавров Н. А., Соловский М. В.,

траацетат (ДОТА), с изотопом галлия-68 и оценка

Шальнова Л. И. Полимеры — носители биологи-

их распределения in vivo // Изв. АН. Cер. хим. 2017.

чески активных веществ. СПб: Профессия, 2014.

№ 1. С. 156-163 [Gorshkov N. I., Shatik S. V.,

C. 10-101.

Tokarev A. V., Gavrilova I. I., Nazarova O. V.,

[12]

Tella S., Bekiarib V., Kesslerc V. G., Papaef-

Murko A. Yu., Krasikov V. D., Panarin E. F. Synthesis

stathiou G. S. Gallium (III) complexes based on

of complexes of N-vinylpyrrolidone-vinylamine or

N,N′-bis(salicylidene)propane-1,3-diamine and its

N-vinylpyrrolidone-allylamine containing macrocyclic

derivatives // Polyhedron. 2013. V. 64. P. 77-83.

polyligand 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-

https://doi.org/10.1016/j.poly.2013.02.057

tetraacetate (DOTA) with gallium-68 isotope and

[13]

Nakamoto K. Infrared and raman spectra of inorganic

estimation of their in vivo distribution // Russ. Chem.

and coordination compounds. Part B: applications

Bull. 2017. V. 66. P. 156-163.

in coordination, organometallic and bioinorganic

https://doi.org/10.1007/s11172-017-1714-y].

chemistry. 6th Ed. New York: John Wiley & Sons,

[5] Green M. A., Welch M., Huffman J. Synthesis and

Inc., 2009. P. 1-23.

crystallographic characterization of a gallium