1070

Мамедбейли Э. Г. и др.

Журнал прикладной химии. 2019. Т. 92. Вып. 8

УДК 547.56.563.364

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ

НОРБОРНЕНСОДЕРЖАЩИХ ОСНОВАНИЙ МАННИХА

¹ Институт нефтехимических процессов им. Ю. Г. Мамедалиева НАН Азербайджана,

Азербайджан, AZ1025, г. Баку, пр. Ходжалы, д. 30

² Гянджинский государственный университет

Азербайджан, AZ1017, г. Гянджа, пр. Алиева, д. 187

³ Азербайджанский государственный университет нефти и промышленности,

Азербайджан, AZ1021, г. Баку, ул. Низами, д. 117

Е-mail: eldar_mamedbeyli@mail.ru

Поступила в Редакцию 8 ноября 2018 г.

После доработки 23 мая 2019 г.

Принята к публикации 26 июня 2019 г.

На основе конденсации по Манниху норборненилметанола, формальдегида и вторичных аминов

синтезированы представители нового поколения аминометоксипроизводных норборнена. Строение

синтезированных соединений подтверждено методами элементного анализа, масс-спектрометрии,

ИК-, ЯМР ¹Н и ¹³С спектроскопии. Полученные соединения исследованы в качестве антимикробных

веществ против бактерий и грибов. Показано, что они являются более эффективными антими-

кробными веществами, чем применяемые в настоящее время медицинские препараты. Определены

минимальная ингибирующая концентрация и минимальная бактерицидная концентрация.

Ключевые слова: основания Манниха; аминопроизводные норборнена; антимикробная активность; ми-

кроорганизмы; минимальная ингибирующая концентрация; минимальная бактерицидная концентрация

DOI: 10.1134/S0044461819080164

Основания Манниха применяют в качестве син-

двух фармакофорных фрагментов — азотсодержащей

тонов в органическом синтезе, в том числе в синтезе

группы [6] и углеродного каркаса, родственного при-

биологически активных соединений [1, 2]. Так, ами-

родным терпенам. Структура бицикло[2.2.1]-гептана

нометоксипроизводные различных классов органи-

(норборнан) лежит в основе многих важных при-

ческих соединений проявляют противоопухолевую

родных соединений, таких как борнеол, камфора и

активность, влияют на сердечнососудистую систе-

др. Для аминов с каркасами норборнана характерна

му, вызывая снижение кровяного давления, исполь-

антивирусная активность [7].

зуются в качестве препаратов для лечения болезни

Поскольку биологически активные соединения,

Паркинсона, входят в состав противомалярийных

в составе которых сочетаются несколько фармако-

препаратов, проявляют антидепрессантные свойства

форных фрагментов, обладают более эффективными

[3]. Реакция Манниха является одним из удобных,

действиями, исследователи стараются расширить

простых и экологически чистых методов получения

ассортимент таких соединений и изучать их физио-

такого рода соединений, находящих применение в

логически активные свойства [8].

различных сферах медицины в качестве фармаколо-

Мы предположили, что введение норборненового

гических препаратов [4].

фрагмента в состав оснований Манниха повысит

Амины соединений ряда норборнена также обла-

их биологическую активность и другие полезные

дают высокой биологической активностью и встре-

свойства. Норборненилметанол имеет подвижный

чаются в составе лекарственных препаратов [5].

атом водорода и в связи с этим с легкостью вступает

Ценность их связывают с присутствием в молекулах

в реакцию Манниха как СН-кислотный компонент.

Синтез и исследование антимикробной активности норборненсодержащих оснований Манниха

1071

В литературе имеются малочисленные сообщения об

серийных разведений в отношении различных микро-

использовании спиртов (сведений о норборненилме-

организмов. В качестве питательной среды использо-

таноле отсутствуют) в реакции аминометилирова-

вали мясо-пептонный агар рН 7.2-7.4 для бактерий и

ния [9], поэтому использование спиртов, в частности

среду Сабуро для грибов. Длительность инкубации в

норборненилметанола, в реакции Манниха позволит

термостате для бактерий была 18-24 ч при 37°C, для

расширить ассортимент аминометоксипроизводных

грибов — 1-10 дней при 28°C. Степень разведения сое-

с различными областями применения. Таким обра-

динений составила 1:100, 1:200, 1:400 и 1:800 соответ-

зом, синтез и исследование свойств аминометокси-

ственно. Высевы делались через 5, 15, 30, 45, 60 мин

производных норборненилметанола является весьма

(время экспозиции). Для сравнения в качестве этало-

актуальной задачей и представляет как научный, так

нов были исследованы в тех же разведениях этанол,

и практический интерес.

риванол, фурацилин, карболовая кислота, хлорамин.

В данной работе описаны результаты синтеза и

Изучены минимальная бактерицидная (МБК) и

исследования антимикробных свойств ранее неиз-

минимальная ингибирующая (МИК) концентрации

вестных аминометоксипроизводных норборнена,

синтезированных аминометоксипроизводных норбор-

полученных однореакторной реакцией Манниха

нена по отношению к бактериям и грибам (S. aureus,

норборненилметанола с вторичными аминами в при-

E. coli, C. albicans). В качестве питательной среды

сутствии формальдегида.

для бактерий использовали мясо-пептонный бульон,

для грибов — сахарный бульон. Был применен метод

разведений, время инкубации составило 24 ч.

Экспериментальная часть

В получении исходного норборненилметанола

ИК-спектры синтезированных соединений были

используется дициклопентадиен, выделенный из

получены на аппаратах Spektrum BX и Bruker фирмы

побочной фракции С₅ жидких продуктов пироли-

ALPHA IR FURYE в области 4000-400 см^-1. Спектры ¹Н

за, и реактивный аллиловый спирт, который перед

и ¹³С ЯМР записаны на спектрометре Bruker AМ-300,

использованием сушили над MgSO₄ и перегоняли.

при частоте 300 МГц в растворителе С₆D₆, внутрен-

Вторичные амины (II)-(IX) использовали реактив-

ний стандарт — гексаметилдисилоксан. Масс-спектры

ные, перед использованием перегоняли и определяли

получены на масс-спектрометре VG-7070Е (ионизи-

их физико-химические константы, которые совпада-

рующее напряжение — 70 эВ). Чистоту продуктов

ют с литературными данными. Аммиачная вода, яв-

реакции определяли по температуре кипения, дан-

ляющаяся медицинским препаратом, использовалась

ным элементного анализа и газожидкостной хрома-

в виде 10%-ного раствора. В качестве растворителя

тографии (ГЖХ). Элементный анализ осуществлен

был использован бензол. Параформальдегид — про-

на приборе фирмы CARLO ERBA модель ЕА 1108.

дукт полимеризации формальдегида, при нагревании

ГЖХ-анализ осуществляли на хроматографе ЛХМ-8

деполимеризуется до формальдегида. Использовался

МД, стальная колонка (300 × 3 мм) с 5%-ным ПЭГС

в виде реактивного порошка.

на динохроме П, газ-носитель — гелий (40 см³·мин^-1),

Норборненсодержащие основания Манниха (X)-

детектор катарометр, температура колонки 150°C,

(XVII) получены реакцией норборненилметанола (I)

испарителя — 230°C. Показатель преломления

с вторичными аминами [диэтиламин (II), дипропил-

(nD20) определяли на рефрактометре марки ABBEMAT

амин (III), дибутиламин (IV), дипентиламин (V), ди-

350/500, плотность (ρ₄₂₀) — на приборе ДМА 4500 М.

гексиламин (VI), пиперидин (VII), морфолин (VIII),

Антимикробную активность полученных соедине-

гексаметиленимин (IX)] в присутствии формальде-

ний (X)-(XVII) изучали в Азербайджанском медицин-

гида. Выход целевых продуктов составил 43-71%.

ском университете. Исследование проводили методом

Реакции протекают по следующей схеме:

где R = N(C₂H₅)₂ (II), (X); N(C₃H₇)₂ (III), (XI);

(VI), (XIV); пиперидино- (VII), (XV); морфолино-

N(C₄H₉)₂ (IV), (XII); N(C₅H₁₁)₂ (V), (XIII); N(C₆H₁₃)₂

(VIII), (XVI); гексаметиленимино- (IX), (XVII).

1072

Мамедбейли Э. Г. и др.

Аминометоксипроизводные норборн-2-ена (X)-

5-(N,N-Дибутиламинометоксиметил)бицикло-

(XVII). Общая методика синтеза. К 0.2 моль па-

[2.2.1]-гепт-2-ен (XII). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 0.92 т

раформа, разбавленного в 20 мл бензола, при

(6H, 2CH₃, J 7.1 Гц), 1.34-1.50 м (7H, C⁵H, C⁶H₂,

перемешивании по каплям добавили 0.1 моль нор-

2CH₂CH₃), 1.79 д. д. д (2H, C⁷H₂, J 2.3, 2.1, 1.2 Гц),

борненилметанола (I), разбавленного в 20 мл бен-

2.47 д. д (1H, C¹H, J 0.1, 1.2 Гц), 2.63 д. д (1H, C⁴H,

зола. Затем, продолжая перемешивание, по каплям

J 0.1, 1.2 Гц), 2.77-2.93 м (4H, 2CH₂C₂H₅), 3.00-3.11 м

добавили раствор 0.1 моль вторичного амина (II)-(IX)

(6H, 2СН₂N, С⁸Н₂О), 4.07 с (1H, OC¹⁰H₂N), 4.09 с

в 20 мл бензола. Перемешивание продолжали при

(1H, OC¹⁰H₂N), 5.93-5.94 м (1H, =C₂H), 6.10-6.11 м

температуре 78-80°С в течение 4-5 ч. После охлажде-

(1H, =C₃H). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м. д.: 13.56 (CH₃),

ния смесь обработали аммиачным раствором (10%).

13.57 (CH₃), 20.31 (CH₂CH₃), 20.33 (CH₂CH₃), 29.0

Промывали дистиллированной водой до нейтральной

(C⁶), 30.27 (CH₂C₂H₅), 30.28 (CH₂C₂H₅), 38.8 (C⁵),

реакции и сушили над МgSO₄. Отогнали бензол, оста-

42.0 (C¹), 43.8 (C⁴), 49.0 (C⁷), 51.41 (СН₂N), 51.42

ток перегоняли в вакууме.

(СН₂N), 71.1 (C⁸), 85.1 (C¹⁰), 132.3 (C²), 136.6 (C³).

Данные физико-химических свойств, элементного

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 266 (8) [М + Н]⁺, 265 (10)

анализа и ИК-спектров синтезированных соединений

[М]⁺, 247 (8) [М - Н₂О]⁺, 207 (15) [М - С₂Н₂O₂]⁺, 196

(X)-(XVII) показаны в табл. 1.

(5), 142 (100) [С₈Н₁₆NO]⁺, 100 (70) [С₄Н₈N₂O]⁺, 91 (7)

Ниже представлены данные ЯМР ¹Н, ¹³С спек-

[С₇Н₇]⁺, 79 (13), 58 (60).

троскопии и масс-спектрометрии соединений (X)-

Найдено (%): С 75.60, Н 10.84, N 5.36.

(XVII).

C₁₇H₃₁NO. Вычислено (%): С 75.47, H 10.93, N 5.22.

5-(N,N-Диэтиламинометоксиметил)бицикло-

5-(N,N-Дипентиламинометоксиметил)бицикло-

[2.2.1]-гепт-2-ен (X). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.04 т

[2.2.1]-гепт-2-ен (XIII). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

(6H, 2CH₃, J 7.5 Гц), 1.26-1.37 м (2H, C⁶H₂), 1.78 д.

0.81-0.95 т (6H, 2CH₃, J 7.3 Гц), 1.00-1.60 м [12H,

д. д (2H, C⁷H₂, J 2.2, 2.1, 1.2 Гц), 2.68-2.92 м (3H,

2(CH₂)₃CH₃], 1.33-1.52 м (5H, C¹H, C⁴H, C⁵H, C⁶H₂),

C¹H, C⁴H, C⁵H), 3.29-3.42 м (4H, 2СН₂N), 3.42 д (2H,

1.79 д. д. д (2H, C⁷H₂, J 2.2, 2.1, 1.2 Гц), 3.0-3.34 м

C⁸H₂O, J 6.8 Гц), 4.17 с (2H, OC¹⁰H₂N), 5.93-5.95 м

(6H, 2СН₂N, С⁸Н₂О), 4.08 с (1H, OC¹⁰H₂N), 4.09 с

(1H, =C²H), 6.10-6.11 м (1H, =C³H). Спектр ЯМР

(1H, OC¹⁰H₂N), 5.94-5.95 м (1H, =C₂H), 6.11-6.12 м

¹³С, δ, м. д.: 12.85 (CH₃), 12.86 (CH₃), 29.0 (C⁶), 38.8

(1H, =C₃H). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м. д.: 10.8 (CH₃), 13.6

(C⁵), 42.0 (C¹), 43.8 (C⁴), 45.1 (C⁷), 49.03 (CH₂N),

(CH₃), 17.1 (CH₂CH₃), 22.4 (CH₂CH₃), 27.2 (CH₂C₂H₅),

49.04 (CH₂N), 71.0 (C⁸), 84.1 (C¹⁰), 132.3 (C²), 136.6

27.7 (CH₂C₂H₅), 33.1 (CH₂C₃H₇), 38.8 (CH₂C₃H₇),

(C³). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 210 (5) [М + Н]⁺, 209

42.0 (C⁶), 43.8 (C⁵), 49.0 (C¹), 51.6 (C⁴), 52.2 (C⁷),

(7) [М]⁺, 191 (13) [М - Н₂О]⁺, 176 (7), 167 (10) [М -

58.6 (СН₂N), 59.5 (СН₂N), 71.2 (C⁸), 85.5 (C¹⁰), 132.3

С₂Н₂O]⁺, 159 (10), 132 (13), 124 (10), 107 (8) [С₈H₁₁]⁺,

(C²), 136.6 (C³). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 294 (13)

86 (100) [С₅H₁₂N]⁺, 79 (15), 58 (30), 44 (5).

[М + Н]⁺, 293 (11) [М]⁺, 276 (100) [М - ОН]⁺, 275 (8)

Найдено (%): С 74.56, Н 10.86, N 6.61.

[М - Н₂O]⁺, 262 (4) [М - ОН - СН₂]⁺, 209 (17) [M -

C₁₃H₂₃NO. Вычислено (%): С 74.64, H 11.00, N 6.70.

С₅Н₁₀N]⁺, 170 (50) [С₁₁Н₂₄N]⁺, 114 (100), 58 (60), 43

5-(N,N-Дипропиламинометоксиметил)бицикло-

(20) [С₃Н₇]⁺.

[2.2.1]-гепт-2-ен (XI). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 0.88-

Найдено (%): С 77.66, Н 12.07, N 4.63.

0.91 т (6H, 2CH₃, J 7.1 Гц), 1.26-1.46 м (7H, C⁵H,

C₁₉H₃₅NO. Вычислено (%): С 77.82, H 11.95, N 4.78.

C⁶H₂, 2CH₂CH₃), 1.79-1.83 м (2H, C⁷H₂), 2.57 д. д

5-(N,N-Дигексиламинометоксиметил)бицикло-

(1H, C¹H, J 0.1, 1.2 Гц), 2.77 д. д (1H, C⁴H, J 0.1,

[2.2.1]-гепт-2-ен (XIV). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 0.91 т

1.2 Гц), 2.93-3.11 м (6H, 2СН₂N, С⁸Н₂О), 4.07 с (2H,

(6H, 2CH₃, J 7.1 Гц), 1.32-1.48 м [16H, 2(CH₂)₄CH₃],

OC¹⁰H₂N), 5.94-6.11 м (2H, =C²H, =C³H). Спектр

1.79 д. д. д (2H, C⁷H₂, J 2.2, 2.1, 1.2 Гц), 2.47 д. д (1H,

ЯМР ¹³С, δ, м. д.: 11.30 (CH₃), 11.31 (CH₃), 21.15

C¹H, J 0.1, 1.2 Гц), 2.63 д. д (1H, C⁴H, J 0.1, 1.2 Гц),

(CH₂CH₃), 21.16 (CH₂CH₃), 29.0 (C⁶), 38.8 (C⁵), 42.0

3.0-3.12 м (6H, 2СН₂N, С⁸Н₂О), 4.08 с (1H, OC¹⁰H₂N),

(C¹), 43.8 (C⁴), 49.0 (C⁷), 53.73 (СН₂N), 53.74 (СН₂N),

4.09 с (1H, OC¹⁰H₂N), 5.94-6.11 м (2H, =C₂H, =C₃H).

71.1 (C⁸), 85.2 (C¹⁰), 132.3 (C²), 136.6 (C³). Масс-

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м. д.: 13.57 (CH₃), 13.58 (CH₃),

спектр, m/z (I_отн, %): 238 (11) [М + Н]⁺, 237 (9) [М]⁺,

22.56 (CH₂CH₃), 22.58 (CH₂CH₃), 26.97 (CH₂C₂H₅),

219 (7) [М - Н₂О]⁺, 179 (15) [М - С₂Н₂O₂]⁺, 168

26.98 (CH₂C₂H₅), 27.21 (CH₂C₃H₇), 27.23 (CH₂C₃H₇),

(5), 114 (100) [С₇Н₁₆N]⁺, 86 (41) [С₄Н₆O₂]⁺, 58 (21)

28.03 (CH₂C₄H₉), 28.04 (CH₂C₄H₉), 31.7 (C⁶), 38.8

[С₂Н₂O₂]⁺, 44 (11).

(C⁵), 42.0 (C¹), 43.8 (C⁴), 49.0 (C⁷), 51.7 (СН₂N), 51.8

Найдено (%): С 75.82, Н 11.56, N 5.77.

(СН₂N), 71.1 (C⁸), 85.1 (C¹⁰), 132.3 (C²), 136.6 (C³).

C₁₅H₂₇NO. Вычислено (%): С 75.95, H 11.39, N 5.91.

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 322 (18) [М + Н]⁺, 321 (20)

1074

Мамедбейли Э. Г. и др.

[М]⁺, 303 (9) [М - Н₂О]+, 290 (13) [М - OH - СН₂]⁺,

[М + Н]⁺, 235 (5) [М]⁺, 166 (7), 142 (10), 128 (9), 112

223 (6) [M - С₆Н₁₂N]⁺, 198 (80) [С₁₃Н₂₈N]⁺, 154 (30),

(100) [С₇Н₁₃N + H]⁺, 106 (5) [M - С₇Н₁₅NO]⁺, 100 (25)

128 (100), 84 (15), 58 (60), 44 (12).

[С₆Н₁₃N + H]⁺, 79 (15), 58 (50), 44 (16).

Найдено (%): С 77.68, Н 12.31, N 4.24.

Найдено (%): С 75.61, Н 10.80, N 5.39.

C₂₁H₃₉NO. Вычислено (%): С 78.50, H 12.15, N 4.36.

C₁₅H₂₅NO. Вычислено (%): С 75.47, H 10.93, N 5.22.

5-Пиперидинометоксиметилбицикло[2.2.1]-

гепт-2-ен (XV). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.26-1.54

Обсуждение результатов

м (4Н, С⁶Н₂, С⁷Н₂), 1.55-1.75 м (4Н, 2NСН₂СН₂),

2.01-2.08 м [2Н, N(СН₂)₂СН₂], 2.35-2.58 м (3Н, С¹Н,

Нами получены аминометоксипроизводные нор-

С⁴Н, С⁵Н), 2.99-3.02 м (6Н, 2СН₂N_цикл, С⁸Н₂О), 3.94

борн-5-ена (X)-(XVII), представляющие собой жид-

д (1Н, ОС¹⁰Н₂N, J 16.1 Гц), 4.00 д (1Н, ОС¹⁰Н₂N, J

кости с характерным запахом, нерастворимые в воде,

16.1 Гц), 5.94 д. д (1Н, =С₂Н, J 0.6, 2.1 Гц), 6.10 д. д

но хорошо растворимые в органических раствори-

(1Н, =С₃Н, J 0.6, 2.1 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м. д.:

телях (этанол, ацетон, бензол, CCl₄, CHCl₃ и др.).

24.2 [N(СН₂)₂СН₂], 25.8 (NСН₂СН₂), 26.0 (NСН₂СН₂),

Реакции проведены в растворе бензола при 78-80°С

29.0 (С⁶), 38.9 (С⁷), 42.2 (С¹), 43.9 (С⁴), 49.3 (С⁵),

в течение 4-5 ч при мольном соотношении реагентов:

50.7 (СН₂N), 50.8 (СН₂N), 72.5 (С⁸), 89.4 (С¹⁰), 132.5

норборненилметанола (I), формальдегида и амина

(С³), 137.9 (С²). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 222 (8)

(II)-(IX) 1:2:1 соответственно.

[М + Н]⁺, 221 (7) [М]⁺, 177 (12) [М - C₂Н₄О]⁺, 124

Состав и строение полученных соединений (X)-

(5), 114 (7), 107 (10) [С₈H₁₁]⁺, 98 (100) [С₆Н₁₂N]⁺, 91

(XVII) подтверждены с помощью данных элемент-

(15), 86 (10), 79 (5), 70 (15) [С₄Н₈N]⁺, 68 (5), 66 (5),

ного анализа, ИК-, ЯМР ¹Н, ¹³С спектроскопии и

56 (3), 42 (4).

масс-спектрометрии.

Найдено (%): С 75.98, Н 10.81, N 6.13.

В ИК-спектре 5-(норборн-2-енил)метанола (I) на-

C₁₄H₂₃NO. Вычислено (%): С 75.84, H 10.92, N 5.98.

блюдается широкая полоса поглощения в области

5-Морфолинометоксиметилбицикло[2.2.1]-гепт-

3500 см^-1, характерная для гидроксильной группы,

2-ен (XVI). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 0.37-0.41 м (2Н,

а в ИК-спектрах аминометоксипроизводных нор-

С⁶Н₂), 1.11-1.67 м (2Н, С⁷Н₂), 2.56-2.74 м (3Н, С¹Н,

борн-5-ена (X)-(XVII) эта полоса поглощения отсут-

С⁴Н, С⁵Н), 3.53-3.55 м (6Н, 2СН₂N_цикл, С⁸Н₂О), 3.78-

ствует. Полосы поглощения в области 1288-1100 см^-1

3.79 м (4Н, 2СН₂O_цикл), 3.80 д. д (1Н, ОС¹⁰Н₂N, J 1.2,

характерны для валентных колебаний связи С-N со-

2.2 Гц), 3.84 д. д (1Н, ОС¹⁰Н₂N, J 1.2, 2.2 Гц), 5.94 д. д

единений (X)-(XVII). Наряду с этим обнаружены

(1Н, =С₂Н, J 1.1, 2.1 Гц), 6.01 д. д (1Н, =С₃Н, J 1.1, 2.1

полосы поглощения в областях 2952-2931, 2857-

Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м. д.: 28.9 (С⁶), 38.9 (С⁷), 42.2

2853 см^-1, характерные для связи С-Н (ν_С-Н) групп

(С¹), 44.9 (С⁴), 49.2 (С⁵), 49.86 (СН₂N), 49.87 (СН₂N),

СН₃ и СН₂ соответственно. Валентные колебания свя-

66.72 (СН₂O), 66.73 (СН₂O), 72.1 (С⁸), 88.6 (С¹⁰),

зи С-О (ν_С-О) проявляются в области 1100-1048 см^-1

132.5 (С²), 137.7 (С³). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 224

в виде интенсивной полосы поглощения.

(9) [М + Н]⁺, 223 (20) [М]⁺, 205 (15) [М - Н₂О]⁺, 179

Данные спектров ЯМР ¹Н и ¹³С синтезированных

(13) [М - С₂Н₄O]⁺, 114 (5), 107 (7) [С₈H₁₁]⁺, 100 (100)

соединений (X)-(XVII) также подтверждают указан-

[С₅Н₁₀NO]⁺, 91 (20), 86 (12) [С₄Н₈NO]⁺, 79 (22), 72 (5),

ное строение.

70 (25) [С₄Н₈N]⁺, 66 (5), 56 (8) [С₃Н₆N]⁺, 51 (5), 42 (10).

Была изучена антимикробная активность соеди-

Найдено (%): С 70.65, Н 9.92, N 5.28.

нений (X)-(XVII) в сравнении с известными бакте-

C₁₃H₂₁NO₂. Вычислено (%): С 70.77, H 10.06, N 5.12.

рицидными препаратами, широко применяемыми в

5-Гексаметилениминометоксиметилбицикло-

медицинской практике: этанол, риванол, фурацилин,

[2.2.1]-гепт-2-ен (XVII). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

карболовая кислота, хлорамин. Исследование было

1.26-2.06 м (12Н, С⁶Н₂, С⁷Н₂, 4СН_2цикл), 1.51-1.54 м

проведено методом серийных разведений. Для этого

(3Н, С¹Н, С⁴Н, С⁵Н), 2.26-3.87 м (6Н, С⁸Н₂O,

1%-ный спиртовой раствор исследуемого вещества

2СН₂N_цикл), 4.04 д. д (1Н, OС¹⁰Н₂N, J 1.2, 2.2 Гц),

разводили в физиологическом растворе до различных

4.08 д. д (1Н, OС¹⁰Н₂N, J 1.2, 2.2 Гц), 5.94 д. д (1Н,

концентраций. Затем в каждую пробирку с испы-

=С₂Н, J 1.1, 2.1 Гц), 6.01 д. д (1Н, =С₃Н, J 1.1, 2.1 Гц).

туемым веществом высеивали 0.1 мл тест-культу-

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м. д.: 27.20 [N(СН₂)₂СН₂], 27.21

ры, содержащей 900 тысяч микробных тел в 1 мл.

[N(СН₂)₂СН₂], 28.58 (NСН₂СН₂), 28.59 (NСН₂СН₂),

В качестве тест-культур использовали: грамполо-

29.2 (С⁶), 38.9 (С⁷), 42.1 (С¹), 43.9 (С⁴), 49.3 (С⁵),

жительные (S. aureus), грамотрицательные (E. coli,

52.4 (СН₂N), 53.2 (СН₂N), 72.5 (С⁸), 89.6 (С¹⁰), 132.4

K. pneumoniae) бактерии, а также дрожжеподобные

(С³), 136.9 (С²). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 236 (10)

грибы рода C. albicans. Результаты испытаний анти-

1076

Мамедбейли Э. Г. и др.

Таблица 3

Антимикробная активность контрольных препаратов*

Контрольный препарат:физиологический раствор

Время

карболовая

Микроорганизм

экспозиции,

этанол

хлорамин

риванол

фурацилин

кислота

мин

1:1

1:2

1:4

1:1

1:2

1:4

1:1

1:2

1:4

1:1

1:2

1:4

1:1

1:2

1:4

S. aureus

E. coli

K. pneumoniae

C. albicans

* (+) — рост, (-) — отсутствие роста, (±) — слабый рост; t — 1%-ный раствор исследуемого соединения в этиловом

спирте.

микробной активности синтезированных соединений

нений (XI) и (XIV) по сравнению с предыдущими

(X)-(XVII) и контрольных препаратов представлены

соединениями, а самый низкий результат — у соеди-

в табл. 2 и 3.

нения (XVI). Таким образом, исследование показало,

Как видно из данных табл. 2, кроме соедине-

что антимикробная активность синтезированных сое-

ния (XVI), все синтезированные соединения об-

динений (X)-(XVII) изменяется в зависимости от их

ладают близкими антимикробными свойствами.

структуры и природы заместителей.

Сравнительные исследования антимикробной актив-

Сравнительные исследования показали (табл. 2,

ности испытуемых соединений (X)-(XVII) показали,

3), что синтезированные соединения (X)-(XVII) об-

что лучший результат выявлен у соединений (X) и

ладают более высокой антимикробной активностью

(XV), ниже — у соединений (XII), (XIII) и (XVII).

в отличие от контрольных препаратов, причем их

Относительно низкий результат обнаружен у соеди-

губительное воздействие на микроорганизмы прояв-

Синтез и исследование антимикробной активности норборненсодержащих оснований Манниха

1077

Таблица 4

МИК и МБК соединений (X)-(XVII)*

Соединение

Микроорганизм

Концентрация, %

(X)

(XI)

(XII)

(XIII)

(XIV)

(XV)

(XVI)

(XVII)

S.aureus

0.005

0.0025

0.00125

0.000625

0.0003125

E.coli

0.005

0.0025

0.00125

0.000625

0.0003125

C.albicans

0.005

0.0025

0.00125

0.000625

0.0003125

* (+) — рост, (-) — отсутствие роста, (±) — слабый рост.

ляется гораздо быстрее, чем у широко используемых

отношении микроорганизмов, таких как золотистый

в медицинской практике контрольных препаратов.

стафилококк, синегнойная палочка, кишечная па-

Также были определены минимальная ингибирую-

лочка, и дрожжеподобных грибов рода C. albicans по

щая и минимальная бактерицидная концентрации для

сравнению с широко используемыми в медицинской

синтезированных соединений (X)-(XVII) по отно-

практике контрольными препаратами (этанол, ри-

шению к некоторым вышеуказанным микроорганиз-

ванол, фурацилин, карболовая кислота, хлорамин).

мам (табл. 4). Показано, что полученные соединения

Определены минимальная ингибирующая концен-

(X)-(XVII) реагируют на микроорганизмы при очень

трация и минимальная бактерицидная концентрация

низких концентрациях.

синтезированных соединений и установлено, что по-

Результаты исследований позволяют рекомендо-

лученные нами соединения реагируют на бактерии и

вать синтезированные соединения к применению в

грибы (S. aureus, E. coli, C. albicans) при очень низких

качестве антимикробных веществ.

концентрациях.

Выводы

Благодарности

Синтезированы новые представители норборнен-

Авторы благодарят К. М. Эфендиеву и Г. М. Талы-

содержащих оснований Манниха взаимодействи-

бова за помощь в проведении экспериментов, со-

ем норборненилметанола с вторичными аминами

трудников аналитической лаборатории Б. А. Али-

в присутствии формальдегида с выходом 43-71%.

ева, Ю. Г. Юсифова и Ч. Г. Салманову за помощь

Синтезированные соединения обладают высокой

в исследовании физико-химических свойств син-

антимикробной и антифунгальной активностью в

тезированных соединений, сотрудников кафедры

1078

Мамедбейли Э. Г. и др.

«Микробиологии и иммунологии» Азербайджанского

Гаджиева Гюльсум Энвер кызы, ORCID: https://

медицинского университета А. И. Курбанова и

orcid.org/0000-0002-9445-186X

С. А. Мурадову за изучение антимикробных свойств

Ибрагимли Сахиль Иса оглы, к.х.н., доцент,

полученных соединений, а также особо благодарят

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2141-4996

рецензентов и редакцию за внимательное отношение

Джафарова Нахида Али кызы, к.х.н., доцент,

при подготовке статьи в печать.

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5669-6631

Финансирование работы

Список литературы

Синтез соединений проводили в Институте нефте-

[1] Богданов А. В., Вазыхова А. М., Хасиятуллина Н. Р.,

химических процессов им. Ю. Г. Мамедалиева На-

Криволапов Д. Б., Добрынин А. Б., Волошина А. Д.,

Миронов В. Ф. // Химия гетероцикл. соединений.

циональной Академии Наук Азербайджана, антими-

2016. Т. 52. № 1. С. 25-30 [Bogdanov A. V., Vazy-

кробную активность исследовали в Азербайджанском

khova A. M., Khasiyatullina N.R., Krivolapov D. B.,

медицинском университете, работа финансировалась

Dobrynin A. B., Voloshina A. D., Mironov V. F. // Chem.

государственным бюджетом.

Heterocyclic Compounds. 2016. V. 52. N 1. P. 25-30].

[2] Ayeni A., Oyerinde M., Ajayeoba T. // J. Chem. Pharm.

Res. 2016. V. 8. N 7. P. 171-175.

Конфликт интересов

[3] Roman G. // Eur. J. Med. Chem. 2015. V. 89. P. 743-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта инте-

816.

ресов, требующего раскрытия в данной статье.

[4] Allochio Filho J. F., Lemos B. C., de Souza A. S.,

Penheiro S., Greco S. J. // Tetrahedron. 2017. V. 73.

P. 6977-7004.

Информация о вкладе авторов

[5] Bunch L., Liljefors T., Greenwood J. R. // J. Org. Chem.

2003. V. 68. N 4. P. 1489-1495.

Э. Г. Мамедбейли принадлежит идея данной

[6] Касьян Л. И., Касьян А. О., Оковитый С. И., Тара-

работы, Г. Э. Гаджиева синтезировала образцы и

бара И. Н. Амины с каркасными фрагментами и их

подготовила их для анализа, Э. Г. Мамедбейли и

производные. Днепропетровск: Изд-во Днепропетр.

С. И. Ибрагимли участвовали в обработке данных и

ун-та, 2009. С. 74-91.

провели теоретические расчеты, Э. Г. Мамедбейли,

[7] Тандура С. Н., Шумский А. Н., Литвин Е. Ф., Козло-

Г. Э. Гаджиева и Н. А. Джафарова участвовали в на-

ва Л. М., Шувалова Е. В., Шарф В. З., Колесни-

писании текста статьи. Все авторы участвовали в

ков С. П. // Изв. РАН. Сер. хим. 2006. Т. 50. № 6.

обсуждении результатов.

С. 971-978 [Tandura S. N., Shumsky A. N., Litvin E. F.,

Kozlova L. M., Shuvalova E. V., Sharf V. Z., Kolesni-

kov S. P. // Russ. Chem. Bull. 2001. V. 50. N 6. P. 1014-

1022].

Дополнительные материалы

[8] Гулюкина Н. С., Макухин Н. Н., Белецкая И. П.

По данным антимикробной активности имеется

// Успехи химии. 2016. Т. 85. № 7. C. 667-683

акт, утвержденный Азербайджанским медицинским

[Goulioukina N. S., Makukhin N. N., Beletskaya I. P. //

университетом.

Russ. Chem. Rev. 2016. V. 85. N 7. P. 667-683].

[9] Мамедбейли Э. Г., Джафаров И. А., Рагимова С. К.,

Гаджиева Г. Э. // Процессы нефтехим. и нефтепе-

рераб. 2015. Т. 17. № 2 (62). С. 139-165 [Mammad-

Информация об авторах

bayli E. H., Jafarov İ. A., Rahimova S. K., Hajieva G. E.

Мамедбейли Эльдар Гусейнгулу оглы, д.х.н., проф.,

// Processes Petrochem. Oil Refining. 2015. V. 17. N 2

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0642-6283

(62). P. 131-157].