Лаздин Р. Ю. и др.

Журнал прикладной химии. 2020. Т. 93. Вып. 1

УДК 541.64:546.811

О ВОЗМОЖНОСТИ ПОЛУЧЕНИЯ МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

НА ОСНОВЕ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ СУКЦИНАМИДА ХИТОЗАНА

В ПРИСУТСТВИИ МОДИФИЦИРУЮЩИХ ДОБАВОК

Башкирский государственный университет,

450076, г. Уфа, ул. Заки Валиди, д. 32

* E-mail: mbazunova@mail.ru

Поступила в Редакцию 3 апреля 2019 г.

После доработки 17 сентября 2019 г.

Принята к публикации 27 сентября 2019 г.

Проведено изучение реологического поведения водорастворимого производного хитозана — сукцин-

амида хитозана в системе растворитель-модифицирующая добавка (этанол, этиленгликоль, глицерин,

сорбитол) для нахождения условий формирования высоковязких гелей, пригодных для создания мягких

лекарственных форм. Установлено, что в присутствии модифицирующих добавок многоатомных

спиртов (глицерина и сорбитола) происходит увеличение комплексной вязкости растворов сукцинами-

да хитозана и более раннее формирование пространственной сетки макромолекул, прочность которой

обусловливает возможность образования систем с пределом текучести. Показано, что в интервале

концентраций сукцинамида хитозана в растворе 7.0-10.0 мас% использование многоатомных спир-

тов глицерина и сорбитола концентрацией 1.5-4.0 моль·л^-1 позволяет получать системы, пригодные

для использования в качестве полимерной основы для мягких лекарственных форм, обладающих рео-

логическими характеристиками, соответствующими оптимуму консистенции гидрофильных мазей

в интервале температур от 20-40°С, т. е. в условиях, отражающих хранение и непосредственное

применение мягких лекарственных форм.

Ключевые слова: вязкость; вязкоупругие свойства; реология; предел текучести; сукцинамид хитозана;

мягкие лекарственные формы

DOI: 10.31857/S0044461820010077

Известно, что мягкие лекарственные формы, к

используют полимер-основу, от которого во многом

которым относятся мази, гели, кремы и т. д., имеют

зависит их качество, эффективность и безопасность.

ряд преимуществ [1]. Например, вследствие того, что

В связи с этим при разработке мягких лекарственных

они характеризуются высокой вязкостью, физико-хи-

форм необходимо учитывать ряд требований, предъ-

мические процессы, в том числе окисление или ги-

являемых к основе: она должна обеспечить кислот-

дролиз, в них протекают существенно медленнее, чем

ность среды, не вызывающую реакций на коже, легко

в обычных жидких формах. Также высокая вязкость

наноситься на поверхность кожи, выдавливаясь из

основы мягких лекарственных форм обеспечивает

туб, равномерно распределяться на поверхности и не

пролонгированное высвобождение действующего ле-

стекать под действием собственного веса [2].

карственного вещества и предотвращает их быструю

Исходя из этих требований перспективной ос-

элиминацию. При применении мягких лекарственных

новой для создания мягких лекарственных форм

форм исключается механическое и химическое раз-

представляются гелевые материалы на основе био-

дражение слизистой, возникающее при использова-

и гемосовместимых биополимеров, например по-

нии твердых лекарственных средств.

лисахаридов или белков. Однако не всегда прямое

Для обеспечения высокого уровня вязкости и свя-

растворение полимера приводит к получению вы-

занного с этим определенного типа реологического

соковязкого раствора, характеризующегося выра-

поведения при создании мягких лекарственных форм

женными упругими свойствами, необходимыми для

О возможности получения мягких лекарственных форм на основе водных растворов сукцинамида хитозана...

эффективного использования мягких лекарственных

что соответствует раствору СХТЗ в интервале кон-

форм. Выходом из данной ситуации может стать ис-

центраций 0.2-15 мас%.

пользование модифицирующих добавок, например,

Для снятия кривой гистерезиса вязкости получали

многоатомных спиртов, способных к образованию

кривые течения и кривые вязкости в зависимости от

«мостичной» водородной связи между макромоле-

скорости сдвига в диапазоне 0.01-10 с^-1 в прямом и

кулами и способных за счет этого к формированию

обратном направлении в пошаговом режиме контро-

дополнительной сетки зацеплений [3, 4]. В результате

лируемой скорости. Когда скорость сдвига восхо-

такого «сшивания» макромолекулы лишаются ки-

дящей кривой течения достигает верхнего предела,

нетической самостоятельности, что в свою очередь

она поддерживается постоянной некоторое время,

приводит к повышению вязкости. В качестве полиме-

за которое структура разрушается полностью, после

ра-основы было взято водорастворимое производное

чего по истечении времени скорость сдвига по нис-

хитозана — сукцинамид хитозана (СХТЗ). Выбор

ходящей кривой возвращается к нулю.

полимера обусловливался спектром его уникальных

свойств, среди которых биосовместимость с тканями

Обсуждение результатов

организма, бактериостатичность, способность к био-

деградации и многое другое [5, 6].

Системы, относящиеся к мягким лекарственным

Цель данной работы — изучение реологического

формам, должны характеризоваться специфическими

поведения сукцинамида хитозана в системе раство-

особенностями в реологическом (структурно-меха-

ритель модифицирующая добавка для нахождения ус-

ническом) поведении, а именно: они должны быть

ловий формирования высоковязких гелей, пригодных

структурированными системами с пределом текуче-

для создания мягких лекарственных форм.

сти (бингамовскими телами) [8, 9].

Повышение концентрации СХТЗ в растворе сопро-

вождается увеличением вязкости и формированием

Экспериментальная часть

флуктуационной сетки зацеплений (рис. 1). Так, если

В качестве объектов исследования использова-

для разбавленных растворов с концентрацией СХТЗ

ли сукцинамид хитозана с молекулярной массой

порядка 0.1-0.5 мас% кривые течения имеют вид,

67 кДа (ТУ 9284-027-11734126-08) производства ЗАО

характерный для ньютоновской жидкости (кривая 1),

«Биопрогресс» (г. Щелково, Россия) [7]. Степень за-

то для растворов концентрацией 1-10 мас% они име-

мещения СХТЗ по аминогруппам составляет 75%.

ют вид кривых, характерных для псевдопластич-

Степень деацетилирования исходного образца хито-

ных жидкостей. О формировании сетки зацеплений

зана, из которого был получен СХТЗ, — 82%.

в растворах СХТЗ концентрацией 1.0 мас% и выше

В качестве растворителя использовалась биди-

свидетельствуют и данные работы [10]. Однако мож-

стиллированная вода. Модифицирующие добавки —

но предположить, что прочность сформированной

этанол, этиленгликоль, глицерин и сорбитол (в кон-

пространственной сетки зацеплений незначительна,

центрации от 1.5 до 4.0 моль∙л^-1) были добавлены в

поскольку предел текучести в этих условиях не до-

растворитель непосредственно перед растворением

стигается (рис. 1, б).

полимера. Растворение осуществлялось путем маг-

При построении кривой течения (зависимости

нитного перемешивания при комнатной температуре

напряжения от скорости сдвига) или кривой вязкости

в течение 24 ч.

(зависимости вязкости от скорости сдвига) в режиме

ИК-спектры растворов получали на инфракрас-

равномерного возрастания скорости сдвига, так на-

ном спектрофотометре с преобразованием Фурье со

зываемой «верхней» кривой, было обнаружено, что

специальной приставкой для регистрации спектра

«нижняя кривая», построенная в режиме снижения

зеркального и диффузного отражения, спектра на-

скорости сдвига, не совпадает с «верхней кривой»

рушенного полного внутреннего отражения фирмы

и образует так называемую «петлю гистерезиса»

Шимадзу FTIR-8400S.

(рис. 2), что свидетельствует о наличии в структуре

Реологические измерения систем проводили на

раствора полимера восстанавливающихся после раз-

модульном динамическом реометре Haake Mars III

рушения коагуляционных связей.

при 20°С в режиме непрерывного сдвигового дефор-

Наличие в растворе СХТЗ модифицирующей

мирования и в осцилляционном режиме.

добавки — этанола приводит к существенным из-

Испытания в осцилляционном режиме выполня-

менениям в состоянии полимера в растворе. Так, в

лись в области линейной вязкоупругости: в диапазоне

работе [4] было доказано, что СХТЗ, не агрегирую-

амплитуд 0.1-10 Па и частот осцилляции 0.1-10 Гц,

щий в разбавленном (до точки кроссовера) раство-

Лаздин Р. Ю. и др.

Рис. 1. Зависимость вязкости (а) и напряжения (б) от скорости сдвига в полулогарифмических координатах для

растворов сукцинамида хитозана концентрацией 0.5 (1), 1.0 (2), 5.0 (3) и 10.0 мас% (4).

ре, в индивидуальном растворителе в присутствии

нение вида кривой зависимости напряжения от ско-

этанола агрегирует даже в области больших разбав-

рости сдвига (рис. 3, б). Как видно из рис. 3, б, кривая

лений. Структурообразование полимера в раство-

течения 7.0 мас%-ного раствора СХТЗ в присутствии

ре сопровождается образованием дополнительной

модифицирующей добавки имеет аномальный вид,

сетки физических связей, узлами которой служат

связанный с тем, что вследствие появления у раствора

агрегаты макромолекул СХТЗ, сформированные в

полимера нормальных напряжений образец начинает

«модифицированном» растворителе. Формирование

выдавливаться из измерительной ячейки (эффект

дополнительной сетки физических связей в данном

Вайсенберга). Можно отметить, что при концентра-

случае происходит вследствие изменения термодина-

ции СХТЗ в растворе 10.0 мас% только при концен-

мических характеристик растворителя, вызванного

трации этанола 3.0 моль∙л^-1 и выше раствор СХТЗ в

добавлением осадителя — спирта в раствор СХТЗ.

смешанном растворителе (вода-этанол) характери-

Добавление этанола в концентрации 1.5-

зуется не только упругостью, но и наличием предела

4.0 моль∙л^-1 сопровождается возрастанием вязкости

текучести (см. таблицу). Поскольку при проявлении

(рис. 3, а), а при высокой концентрации полимера —

эффекта Вайсенберга к полученным в режиме непре-

появлением упругости, о чем свидетельствует изме-

рывного сдвигового деформирования данным следует

Рис. 2. Зависимость вязкости (а) и напряжения (б) 1.0 мас%-ного раствора сукцинамида хитозана от скорости сдвига,

полученная в режиме возрастания и снижения скорости сдвига.

О возможности получения мягких лекарственных форм на основе водных растворов сукцинамида хитозана...

Рис. 3. Зависимость вязкости (а) и напряжения (б) от скорости сдвига в полулогарифмических координатах для

растворов сукцинамида хитозана концентрацией 5.0 (1-3) и 7.0 мас% (4), содержащих этанол в концентрации 1.5

(1, 4), 3.0 (2) и 4.0 моль∙л^-1(3).

относиться с осторожностью из-за явно выраженной

стичных» водородных связей между макромолекула-

упругости растворов, дальнейшие исследования бы-

ми (за счет гидроксильных групп многоатомных спир-

ли проведены в режиме осцилляции. Тем не менее

тов и карбонильных и гидроксильных групп СХТЗ),

отметим, что результаты исследования влияния эта-

что приводит к формированию дополнительной сет-

нола на наличие у раствора СХТЗ предела текучести,

ки зацеплений. Об отсутствии какого-либо химиче-

полученные в режиме непрерывного сдвигового де-

ского взаимодействия СХТЗ с модифицирующими

формирования и осцилляции, качественно совпадают.

добавками, приводящего к образованию ковалент-

При применении в качестве модифицирующих

ных связей, свидетельствуют данные ИК-спектров

добавок многоатомных спиртов этиленгликоля, гли-

(рис. 4). Так, в ИК-спектрах растворов СХТЗ в при-

церина и сорбитола причиной структурообразования

сутствии модифицирующих добавок — этиленгли-

растворов СХТЗ может являться образование «мо-

коля и глицерина - отсутствует изменение интенсив-

Рис. 4. ИК-спектры раствора СХТЗ (1), раствора СХТЗ в присутствии 4 моль∙л^-1 этитенгликоля (2) и 4 моль∙л^-1

глицерина (3).

Концентрация СХТЗ 1 мас%.

Лаздин Р. Ю. и др.

ности и смещение полос поглощения, характерных

тол) спирты приводит к тому, что предел текучести

для СХТЗ [широкая полоса поглощения в области

появляется при меньших концентрациях модифици-

3700-3100 см^-1, принадлежащая валентным колеба-

рующей добавки, а в случае использования в каче-

ниям -ОН- и -NH-связей (неразрешенная структура),

стве добавки глицерина и сорбитола — и меньших

интенсивная полоса в области 1623 см^-1, соответству-

концентрациях полимера (см. таблицу, рис. 5). Если

ющая деформационным колебаниям вторичной ами-

при использовании в качестве модифицирующих

ногруппы, полосы в области 1500-1200 см^-1 с макси-

добавок этанола и этиленгликоля незначительная

мумами при 1400 см^-1 деформационного колебания

прочность сетки приводит к тому, что при повышении

СН₂- или СН₃-групп и 1390 см^-1 — деформационного

температуры предел текучести не достигается, то при

колебания НО-связи, полосы поглощения при 1590

использовании трех- и шестиатомного спиртов, нали-

и 1480 см^-1 — валентные колебания СОО^--группы],

чие которых приводит к формированию трехмерной

по сравнению c ИК-спектром раствора СХТЗ, т. е.

сетки физических связей макромолекул, существуют

наблюдается практически полное слияние спектров.

такие концентрации добавок, при которых предел те-

Замена модифицирующей добавки с одноатомного

кучести достигается в интервале температур 20-40°С.

спирта (этанола) на двухатомный (этиленгликоль),

Важно то, что в присутствии многоатомных спир-

трехатомный (глицерин) и шестиатомный (сорби- тов (глицерина и сорбитола) предел текучести появ-

Предел текучести растворов СХТЗ в присутствии спиртов в качестве модифицирующих добавок

Концентрация СХТЗ

Модифицирующая

Концентрация

Предел текучести, Па, при температуре, °С

в растворе, мас%

добавка

добавки, моль∙л^-1

7.0

—

Этанол

1.5

—

3.0

—

4.0

6.4

4.8

—

Этиленгликоль

1.5

—

3.0

—

4.0

7.3

5.5

—

Глицерин

1.5

5.2

4.0

3.1

3.0

15.3

13.4

10.2

4.0

18.0

15.2

11.9

Сорбитол

1.5

8.6

6.3

4.4

3.0

14.7

11.8

9.3

4.0

18.6

16.1

14.2

10.0

—

Этанол

1.5

—

3.0

5.8

—

4.0

8.2

4.8

—

Этиленгликоль

1.5

9.2

4.6

—

3.0

10.3

7.1

—

4.0

12.4

8.9

5.1

Глицерин

1.5

60.5

56.9

50.3

3.0

74.6

62.5

58.8

4.0

120.1

113.6

98.4

Сорбитол

1.5

59.8

57.6

46.3

3.0

73.2

65.5

60.2

4.0

128.8

116.7

100.4

О возможности получения мягких лекарственных форм на основе водных растворов сукцинамида хитозана...

Рис. 5. Зависимость комплексной вязкости (а) и напряжения (б) от частоты осцилляции в полулогарифмических

координатах для растворов СХТЗ концентрацией 7.0 (1, 2) и 10.0 мас% (3), содержащих глицерин (1, 3) и сорбитол

(2) в концентрации 1.5 моль∙л^-1.

ляется при невысоких концентрациях полимера, т. е.

относительной вязкости растворов СХТЗ от концен-

возникновение даже отдельных редких поперечных

трации полимера (рис. 6), которое однозначно свиде-

связей приводит к переходу от льющейся жидкости

тельствует о том, что исследуемые модифицирующие

к бингамовском телу.

добавки не являются обычными «загустителями», а

Для исключения влияния изменения вязкости рас-

вносят вклад именно в процессы агрегации полимера.

творителя на реологическое поведение растворов

Таким образом, показано, что в интервале концен-

СХТЗ в присутствии спиртовых модифицирующих

траций СХТЗ в растворе 7.0-10.0 мас% использова-

добавок было проведено исследование зависимости

ние многоатомных спиртов глицерина и сорбитола с

концентрацией 1.5-4.0 моль∙л^-1 позволяет получать

системы, пригодные для использования в качестве

полимерной основы для мягких лекарственных форм,

обладающих реологическими характеристиками, со-

ответствующими оптимуму консистенции гидро-

фильных мазей [2] в интервале температур 20-40°С,

т. е. в условиях, отражающих хранение и непосред-

ственное применение мягких лекарственных форм.

Использование мягких лекарственных форм, создан-

ных на основе полученных полимерных основ, может

гарантировать удобство и легкость их нанесения на

кожные покровы или слизистую ткань.

Выводы

При изучении реологического поведения растворов

сукцинамида хитозана в присутствии модифициру-

ющих добавок (этанол, этиленгликоль, глицерин,

сорбитол) для нахождения условий формирования

высоковязких гелей, пригодных для создания мяг-

ких лекарственных форм, установлено, что растворы

Рис. 6. Зависимость относительной вязкости от концен-

сукцинамида хитозана концентрацией 1% и выше

трации СХТЗ в растворе в отсутствие (1) и в присут-

ствии (2, 3) модифицирующей добавки этанола (2) и

обладают тиксотропными свойствами. В присутствии

глицерина (3), взятых в количестве 4 моль∙л^-1.

модифицирующих добавок многоатомных спиртов

Лаздин Р. Ю. и др.

(глицерина и сорбитола) происходит увеличение ком-

сукцинамида хитозана в смешанном растворителе

плексной вязкости растворов сукцинамида хитозана и

вода-глицерин // ЖПХ. 2019. Т. 92. № 1. С. 54-60.

более раннее формирование пространственной сетки

https://doi.org/10.1134/S0044461819010079

[Lazdin R. Y., Chernova V. V., Bazunova M. V.,

макромолекул, прочность которой обусловливает воз-

Zakharov V. P. Rheological properties of chitosan

можность образования систем с пределом текучести.

succinimide in water-glycerol mixed solvent // Russ.

Показано, что в интервале концентраций сукцина-

J. Appl. Chem. 2019. V. 92. N 1. Р. 50-56. https://

мида хитозана в растворе 7.0-10.0 мас% использо-

doi.org/10.1134/S1070427219010075].

вание многоатомных спиртов глицерина и сорбитола

[4] Базунова М. В., Шуршина А. С., Чернова В. В.,

концентрацией 1.5-4.0 моль∙л^-1 позволяет получать

Кулиш Е. И. Изучение молекулярной и надмолеку-

полимерные основы, обладающие реологическими

лярной организации сукцинамида хитозана в сме-

характеристиками, соответствующими оптимуму кон-

шанном растворителе вода-этанол реологическим

систенции некоторых мягких лекарственных форм в

методом // Хим. физика. 2016. Т. 35. № 12. С. 62-

интервале температур 20-40°С, т. е. в условиях, отра-

70. https://doi.org/10.7868/S0207401X16120049

жающих их хранение и непосредственное применение.

[Bazunova M. V., Shurshina A. S., Chernova V. V.,

Kulish E. I. A rheological study of molecular and

supramolecular organization of chitosan succinamide

Финансирование работы

in a mixed water-etanol solvent // Russ. J. Phys.

Работа выполнена при финансовой поддержке

Chem. B. 2016. V. 10. N 6. Р. 1014-1021.

Минобрнауки РФ в рамках базовой части государ-

https://doi.org/10.1134/S1990793116060178].

[5] Сливкин А. И., Лапенко В. Л., Арзамасцев А. П.,

ственного задания в сфере научной деятельности,

Болгов А. А. Аминоглюканы в качестве биологиче-

проект № 4.5032.2017/БЧ.

ски активных компонентов лекарственных средств

(обзор за период 2000-2004 г.) // Вестн. Воронеж.

Конфликт интересов

гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. 2005.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта инте-

№ 2. С. 73-87.

ресов, требующего раскрытия в данной статье.

[6] Алексеева Т. П., Рахметова А. А., Богослов-

ская О. А., Ольховская И. П., Левов А. Н., Ильи-

на А. В., Варламов В. П., Байтукалов Т. А., Глу-

Информация об авторах

щенко Н. Н. Ранозаживляющие свойства хитозана

Лаздин Роман Юльевич, аспирант, ORCID: https://

и его n-сульфосукциноилпроизводных // Изв. РАН.

Сер. биол. 2010. № 4. С. 403-410 [Alekseeva T. P.,

orcid.org/0000-0003-4774-9994

Bogoslovskaya O. A.,

Olkhovskaya I. P.,

Чернова Валентина Витальевна, к.х.н., доцент,

Glushchenko N. N., Rakhmetova A. A., Ilina A. V.,

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3443-8911

Varlamov V. P., Baitukalov T. A., Levov A. N. Wound

Базунова Марина Викторовна, к.х.н., доцент,

healing potential of chitosan and n-sulfosuccinoyl

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3160-3958

chitosan derivatives // Biol. Bull. 2010. V. 37. N 4.

Захаров Вадим Петрович, д.х.н., проф., ORCID:

Р. 339-345.

https://orcid.org/0000-0002-5997-1886

https://doi.org/10.1134/S1062359010040023].

Кулиш Елена Ивановна, д.х.н., проф., ORCID:

[7] Пат. РФ 2144040 (опубл. 2000). Способ получения

https://orcid.org/0000-0002-6240-0718

натриевой соли сукцината хитозана.

[8] Камаева С. С., Поцелуева Л. А., Сафиуллин Р. С.,

Бейг С. М., Лебедева С. М. Изучение реологи-

Список литературы

ческих свойств мазей с сульфацилом натрия

[1] Марченко Л. Г., Русак А. В., Смехова И. Е. Техно-

на основе натрий-карбоксиметилцеллюлозы //

логия мягких лекарственных форм. СПб: СпецЛит,

Фундаментал. исследования. 2005. № 7. С. 89-92.

2004. С. 15-19, 74-84.

[9] Шрамм Г. Основы практической реологии и ре-

[2] Анурова М. Н., Бахрушина Е. О., Демина Н. Б. Обзор

ометрии / Пер. с англ. под ред. В. Г. Куличихина.

современных гелеобразователей в технологии ле-

М.: Колосс, 2003. С. 22-28 [Schramm G. A Practical

карственных форм // Хим.-фарм. журн. 2015. Т. 49.

approach to rheology and rheometry. 2nd Ed.

№ 9. С. 39-46 [Anurova M. N., Bakhrushina E. O.,

Gebrueder HAAKE GmbH, Karlsruhe, Federal

Demina N. B. Review of contemporary gel-forming

Republic of Germany, 2000. 291 p.].

agents in the technology of dosage forms. // Pharmaceut.

[10] Каримова Р. Д., Лаздин Р. Ю., Аллаяров И. Р.

Chem. J. 2015. V. 49. N 9. P. 627-634. https://

Получение мягких лекарственных форм на основе

doi.org/10.1007/s11094-015-1342-5].

ацетата и сукцинамида хитозана // Вестн. Башкир.

[3] Лаздин Р. Ю., Чернова В. В., Базунова М. В.,

ун-та. 2017. Т. 22. № 1. С. 65-67.

Захаров В. П. Реологические свойства растворов