100

Валуева С. В. и др.

Журнал прикладной химии. 2020. Т. 93. Вып. 1

УДК 541.64:544.77:532.77:620.186

ОПТИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

ПОЛИМЕРНЫХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ЩЕТОК

С ВАРЬИРУЕМОЙ ПЛОТНОСТЬЮ ПРИВИВКИ

И БИНАРНЫХ БИОАКТИВНЫХ НАНОСИСТЕМ С РАДАХЛОРИНОМ

НА ИХ ОСНОВЕ

Е. Р. Гасилова¹, M. Л. Гельфонд², А. В. Якиманский¹, Т. Е. Суханова^1,3

¹ Институт высокомолекулярных соединений РАН,

199004, г. Санкт-Петербург, Большой пр. В.О., д. 31

² Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Петрова,

Министерство здравоохранения РФ,

197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68

³ Научно-исследовательский институт синтетического каучука им. академика С. В. Лебедева,

198035, г. Санкт-Петербург, ул. Гапсальская, д. 1

E-mail: svalu67@mail.ru

Поступила в Редакцию 4 апреля 2019 г.

После доработки 21 октября 2019 г.

Принята к публикации 21 октября 2019 г.

Методами динамического/статического светорассеяния и атомно-силовой микроскопии изучены

оптические и морфологические характеристики полимерных молекулярных щеток с полиимидной

основной цепью и боковыми цепями полиметакриловой кислоты, а также бинарных наносистем на

основе фотосенсибилизатора второго поколения — Радахлорина® и молекулярных щеток. Щетки

имели одинаковую основную цепь и примерно одинаковую молекулярную массу боковых цепей, однако

сильно различались по плотности прививки боковых цепей. Показано влияние плотности прививки

боковых цепей на молекулярно-конформационные и морфологические параметры свободных молеку-

лярных щеток и соответствующих бинарных наносистем.

Ключевые слова: полиимидные молекулярные щетки; фотосенсибилизатор; Радахлорин®; прививка

боковых цепей

DOI: 10.31857/S0044461820010107

Полимерные молекулярные щетки (МЩ) — осо-

полимеризации с переносом атома (Atom Transfer

бый вид привитых сополимеров с регулярно при-

Radical Polymerization, ATRP), применяя стратегию

витыми узкодисперсными боковыми цепями —

«прививка от» [2]. Амфифильные молекулярные

привлекают большой интерес из-за их уникальных

щетки эффективно используют в нанобиотехнологи-

химических и физических свойств [1]. Активное раз-

ческих разработках для создания на их основе нано-

витие этого направления стало возможным благодаря

контейнеров в целях солюбилизации гидрофобных

последним достижениям в области так называемой

лекарственных препаратов или агентов и их адрес-

контролируемой/«живой» (псевдоживой) полимери-

ной доставки [3-5]. Способность «загружать» такие

зации. Среди методов псевдоживой полимеризации

щетки фотосенсибилизаторами (ФС), обладающими

при получении молекулярных щеток наиболее ча-

возможностью селективного накопления в опухоле-

сто используют метод контролируемой радикальной

вой ткани, позволяет получать материалы со свето-

Оптические и морфологические характеристики полимерных молекулярных щеток...

101

чувствительными свойствами, необходимыми для

следующий кислотный гидролиз [13]. Корректное

эффективного лечения онкологических заболеваний

проведение кислотного гидролиза позволяет сохра-

методом фотодинамической терапии (ФДТ).

нить степень полимеризации этого блока. Щетки

Метод ФДТ основан на применении природных

ПИ-прив-ПМАК при высоких значениях степени

или синтетических фотосенсибилизаторов, облада-

полимеризации боковых цепей ПМАК и плотности

ющих способностью к избирательному накоплению

их прививки обладают хорошей растворимостью в

(тропностью) в опухолевой ткани. При облучении

воде и проявляют способность инкорпорировать в

светом определенной длины волны ФС переходит в

гидрофобную часть лекарственные препараты за счет

активированное состояние, которое инициирует об-

гидрофобных взаимодействий [12].

разование цитотоксических агентов — синглетного

Целью настоящей работы являлось изучение оп-

кислорода и свободных радикалов, вызывающих раз-

тических и морфологических характеристик новых

рушение структурных элементов опухолевой ткани

бинарных биоактивных наносистем на основе водо-

[6]. Одними из наиболее эффективных ФС являются

растворимых молекулярных щеток ПИ-прив-ПМАК и

хлорины (дигидропорфирины), они характеризуются

фотосенсибилизатора Радахлорина® методами дина-

значительным увеличением оптической плотности в

мического/статического светорассеяния и атомно-си-

длинноволновой области спектра (λ > 600 нм) и ее

ловой микроскопии (АСМ). В качестве молекулярных

смещением в диапазоне длин волн 662 нм по сравне-

щеток в данной работе были использованы образцы

нию с распространенными порфиринами (632 нм).

ПИ-прив-ПМАК с одинаковыми параметрами основ-

Среди хлоринов как наиболее перспективные следует

ной полиимидной цепи, близкими степенью полиме-

отметить водорастворимые моно-L-аспартилхлорин

ризации и дисперсностью боковых цепей ПМАК, но

e6 и другие различные формы хлорина e6, в част-

с варьируемой плотностью их прививки Z.

ности отечественные препараты нового поколения

Фотодитазин^® (ФД), Радахлорин^® и Фоторан Е6^®

Экспериментальная часть

(Хлорин Е6) [7-10]. Радахлорин^® является фотосен-

сибилизатором второго поколения, предназначенного

Синтез образцов ПИ-прив-ПМАК осуществля-

для флуоресцентной диагностики и ФДТ злокаче-

ли способом «прививка от» методом ATRP на поли-

ственных опухолей [11].

имидном мультицентровом макроинициаторе через

Радахлорин^® — прозрачная жидкость темно-зе-

промежуточное образование молекулярной щетки с

леного цвета со слабым характерным запахом, пред-

боковыми цепями ПТБМА (щетки прекурсора) ПИ-

ставляющая собой водный раствор (с концентра-

прив-ПТБМА. Далее путем кислотного гидролиза

цией с_Рх = 0.35 мас%) натриевых солей хлорина е6

звеньев боковых цепей трет-бутилметакрилата по-

(бис-N-метил-D-глюкаминовой соли растительного

лучали молекулярные щетки с гидрофильными зве-

порфирина), хлорина р6, пурпурина 5, а также вспо-

ньями полиметакриловой кислоты в боковых цепях

могательного вещества — меглюмина. Метод фотоди-

(см. схему).

намической терапии с использованием Радахлорина^®

Синтез образцов ПИ-прив-ПТБМА проводи-

основан на его способности избирательно накапли-

ли с помощью методики AGET ATRP (Activators

ваться в опухоли при его внутривенном введении и

Generated by Electron Transfer ATRP) в среде N-метил-

генерировать синглетный кислород, оказывающий

2-пирролидона при использовании для получения

токсический эффект на опухолевые клетки и модифи-

катализатора ATRP смеси CuCl₂, 4,4′-динонил-2,2′-би-

цирующее действие на их плазматические мембраны

пиридина и 2-этилгексаноата Sn(II) в качестве пере-

при воздействии света с длиной волны, соответству-

ходного металла в высшей степени окисления, лиган-

ющей одному из пиков поглощения препарата [402,

да и восстановителя соответственно. В работе был

502, 532, 608 или 662 нм (рис. 1)] [10].

использован полностью функционализированный

Несомненный интерес для использования в ФДТ

линейный мультицентровый полиимидный макро-

представляют амфифильные молекулярные щетки

инициатор, содержащий, по данным ¹Н ЯМР, иници-

с гидрофобной полиимидной основной цепью и ги-

ирующую 2-бромизобутиратную группировку прак-

дрофильными боковыми цепями полиметакриловой

тически в каждом повторяющемся звене. Процедура

кислоты ПИ-прив-ПМАК [12]. При синтезе подобных

синтеза и выделения сополимерного продукта опи-

амфифильных щеток методом ATRP введение блоков

сана в работе [14], конверсию мономера определяли

поли(мет)акриловой кислоты обычно осуществля-

гравиметрически. Для экспериментального опре-

ют через промежуточное получение щетки с блоком

деления средней степени полимеризации боковых

поли-трет-бутил(мет)акрилата (ПТБМА) и его по-

цепей ПТБМА проводили их выделение из ПИ-прив-

102

Валуева С. В. и др.

Синтез ПИ-прив-ПМАК методом контролируемой радикальной полимеризации с переносом атома

ПТБМА методом селективного щелочного гидроли-

Agilent-1260 Infinity, оборудованный двумя колон-

за. Процедуры щелочного и кислотного гидролиза

ками с сорбентом PLgel MIXED-C (размеры ко-

описаны в работе [12]. На основе данных конверсии

лонок 7.5 × 300 мм, размер частиц 5 мкм). Режим

мономера и степеней полимеризации выделенных

элюирования изократический, элюент — N,N-

боковых цепей ПТБМА рассчитывали значения плот-

диметилформамид, содержащий 0.1 моль·л^-1 LiBr,

ности прививки боковых цепей Z [15].

скорость потока элюента 1 мл·мин^-1, температура

Бинарные наносистемы ПИ-прив-ПМАК/Рада-

50°C. Молекулярно-массовые характеристики образ-

хлорин^® синтезировали по единой схеме с сотноше-

ца (табл. 1) определяли по данным рефрактометриче-

нием компонентов Радахлорин^®:ПИ-прив-ПМАК =

ского и вискозиметрического детекторов в комбина-

= 1:10 (ν = с_Рх/с_МЩ = 0.1).

ции с детектором по светорассеянию. ВЭЖХ-анализ

Спектры ЯМР ¹Н регистрировали на приборе

выделенных боковых цепей ПТБМА проводили на

Bruker AC-200 (200.1 MГц) относительно сигналов

хроматографе Prominence (Shimadzu), оснащенном

растворителя (DMSO-d₆ или CDCl₃).

рефрактометрическим детектором, на колонке HR 4E

Для определения молекулярных характеристик

(Waters) с сорбентом μ-styrogel (7.8 × 300 мм, 5 мкм).

основной цепи ПИ-прив-ПТБМА проводили ана-

Режим элюирования изократический, элюент — те-

лиз методом высокоэффективной жидкостной хро-

трагидрофуран, скорость потока 0.5 мл·мин^-1, темпе-

матографии (ВЭЖХ) образца полиимидного ини-

ратура 40°C. Молекулярно-массовые характеристики

циатора, используя хроматографический комплекс

образцов определяли по полистирольным стандартам.

Оптические и морфологические характеристики полимерных молекулярных щеток...

103

мощностью 20 мВт с длиной волны λ = 632.8 нм) с

программируемым коррелятором Photocor-FC (число

каналов 288, ООО «Фотокор», Россия). На рис. 3

в качестве иллюстративного материала приведены

распределения I(R_happ) для молекулярных щеток ПИ-

прив-ПМАК при разных Z, измеренные под углом

рассеяния θ = 90°.

Анализ корреляционной функции осуществляли

с помощью программы обработки данных динами-

ческого светорассеяния Dynals. Величины гидроди-

намических радиусов R_h, R_h* (табл. 2 и 3 соответ-

ственно) рассчитывали из значений коэффициентов

диффузии (D*) по уравнению Эйнштейна-Стокса

R_h = kT/6πη₀D* (η₀ — вязкость растворителя, k —

Рис. 1. Оптический спектр поглощения Радахлорина^®

константа Больцмана, T — температура). Растворы

(c_Рх = 0.01 мас%).

очищали центрифугированием в течение 15 мин при

16000 об·мин^-1.

Измерения оптической плотности (D) водных рас-

Методом статического светорассеяния (ССР) опре-

творов Радахлорина^® (рис. 1) и молекулярных ще-

деляли средневесовые молекулярные массы моле-

ток (рис. 2) проводили на спектрофотометре Specord

кулярных щеток и их среднеквадратичные радиусы

M-40 (Карл Цейс Йена, Германия) в диапазоне длин

инерции R_g, а по величинам второго вириального ко-

волн 185-900 нм в термостатируемом режиме с тол-

эффицента А₂ — их сродство к растворителю (табл. 2).

щиной фотометрического слоя 1 см. Величины D при

Статическое светорассеяние для молекулярных щеток

λ = 244 нм для молекулярных щеток представлены в

анализировали в двойных координатах Зимма при

табл. 2.

λ = 632.8 нм (при этой длине волны для молекуляр-

Гидродинамические радиусы молекулярных ще-

ных щеток величина оптической плотности D→0,

ток (R_h) и соответствующих бинарных наносистем

рис. 2). Инкременты показателей преломления опре-

ПИ-прив-ПМАК/Радахлорин^® (R_h*) определяли ме-

деляли измерением показателей преломления раство-

тодом динамического светорассеяния (ДСР) на кор-

ров (n) и растворителя (вода) (n_s) на рефрактометре

реляционном спектрометре PhotoCorComplex (источ-

марки RA-620, использующем лазер с длиной волны

ник света — гелий-неоновый лазер фирмы Сoherent

λ = 589 нм, при нескольких концентрациях, затем

проводили линейную экстраполяцию ∆n(с) = n - n_s

методом наименьших квадратов. Для молекулярных

Рис. 2. Оптические спектры поглощения молекулярных

Рис. 3. Распределение I(R_happ) для разбавленных вод-

щеток ПИ-прив-ПМАК с варьируемой плотностью при-

ных растворов молекулярных щеток ПИ-прив-ПМАК,

вивки.

измеренное под углом рассеяния θ = 90°.

Z (%): 1 — 50, 2 — 80, 3 — 100.

Степени прививки Z указаны на рисунке.

104

Валуева С. В. и др.

щеток величина dn/dc колебалась от 0.150 до 0.156

визны кончика острия 10 нм. Экспериментальные

мл/г в зависимости от состава молекулярных щеток.

данные обрабатывали с помощью программы Surface

Для ПМАК dn/dc = 0.15.

Explorer. Растворы молекулярных щеток и бинарных

Среднеквадратичные радиусы инерции (R_g*) би-

наносистем ПИ-прив-ПМАК/Радахлорин^® наносили

нарных наносистем ПИ-прив-ПМАК/Радахлорин^®

на слюду.

измеряли на фотогониодиффузометре Fica при длине

волны падающего вертикально поляризованного све-

Обсуждение результатов

та λ = 546.1 нм (длина волны, при которой величина

оптической плотности D практически минимальна,

Для синтеза образцов щеток-прекурсоров ПИ-

рис. 1). Очистку растворов проводили через мем-

прив-ПТБМА использована методика AGET ATRP

бранный фильтр (Millex-HV) диаметром 0.45 мкм.

[2]. Как показано ранее [14], использование этой ме-

Обработку результатов измерений светорассеяния для

тодики помимо существенного упрощения процеду-

определения R_g* (для наносистем ПИ-прив-ПМАК/

ры проведения полимеризации позволяет достигать

Радахлорин^®) проводили методом Дебая: на осно-

высокой плотности прививки боковых цепей вплоть

вании данных по значениям асимметрии рассеяния

до максимальной, когда к каждому повторяющемуся

[z] = lim(R₄₅°/R₁₃₅°) при c → 0 (R₄₅° и R₁₃₅° — отно-

звену основной цепи привита боковая цепь. Изменяя

шение Релея при углах рассеяния θ = 45 и 135°) опре-

концентрацию восстановителя в реакционной сре-

деляли табулированное соотношение D*/λ, где D* —

де, варьировали плотность прививки боковых цепей

диаметр частицы, и соответственно величину R_g*. По

ПТБМА в образцах ПИ-прив-ПТБМА от 50 до 100%

соотношению экспериментальных величин R_g(R_g*) и

согласно [14]. Продолжительность полимеризации

R_h (R_h*) находили значение структурно-конформаци-

подбирали таким образом, чтобы получить боко-

онного параметра ρ = R_g/R_h (ρ* = R_g*/R_h*) [16].

вые цепи примерно одинаковой длины. Протекание

Морфологические исследования молекулярных

полимеризации ТБМА и полноту прохождения кис-

щеток и соответствующих бинарных биоактивных

лотного гидролиза трет-бутилметакрилатных групп

наносистем проводили на атомно-силовом микро-

ПИ-прив-ПТБМА подтверждали методом ¹H ЯМР-

скопе Nanotop NT-206 (ОДО «Микротестмашины»,

спектроскопии (рис. 4). В спектре ПИ-прив-ПТБМА

Беларусь). Измерения выполняли в контактном ре-

(рис. 4, б) помимо характерных для полиимидного

жиме в атмосферных условиях с использованием

макроинициатора (рис. 4, a) сигналов ароматиче-

кремниевых кантилеверов NSC11/AlBS с коэффи-

ских протонов основной цепи (7-8 м. д.) имеется

циентом жесткости k = 3.0 Н·м^-1 и радиусом кри-

сигнал при 1.4 м. д., соответствующий протонам

Рис. 4. ¹Н ЯМР-спектры полиимидного макроинициатора (a), привитых сополимеров ПИ-прив-ПТБМА (б)

и ПИ-прив-ПМАК (в).

Оптические и морфологические характеристики полимерных молекулярных щеток...

105

трет-бутильных групп. В спектре продукта кислот-

ристики молекулярных щеток, их форму в свободном

ного гидролиза (рис. 4, в) при сохранении сигналов

состоянии и в комплексе с Радахлорином^®. В част-

ароматических протонов основной полиимидной це-

ности, показано влияние плотности прививки на ха-

пи привитого сополимера практически отсутствуют

рактеристическую величину оптической плотности

сигналы протонов трет-бутильных групп, но появ-

D₂₄₄ (при λ = 244 нм) молекулярных щеток, а также

ляются сигналы протонов карбоксильных групп при

бинарных наносистем ПИ-прив-ПМАК/Радахлорин^®

12.1-12.7 м. д. Сигнал протонов воды в этом спектре

(R_g* и R_h*) (табл. 2 и 3). Размерные характеристики

уширен из-за обмена с карбоксильными группами

(R_g и R_h) молекулярных щеток с плотностями привив-

полимера.

ки Z = 80 и 100% (МЩ-80 и МЩ-100) практически

Молекулярно-массовые характеристики основной

одинаковы (R_g = 66 и 72 нм и R_h = 41 и 42 нм), одина-

и боковых цепей образцов ПИ-прив-ПМАК и плот-

ковы также величины структурно-конформационного

ности прививки боковых цепей приведены в табл. 1.

параметра ρ = R_g/R_h = 1.6-1.7. Известно, что значение

Характеристики основной цепи определяли в резуль-

параметра ρ, близкое к величине ρ = 1.5, наблюдает-

тате ВЭЖХ-анализа исходного мультицентрового по-

ся для полимерных клубков в Ɵ-растворителе [16].

лиимидного инициатора. Ввиду того что для синтеза

Однако положительная величина второго вириаль-

всех образцов молекулярных щеток использовали

ного коэффициента A₂ = (1.0-1.6)·10^-4 см³·моль·г^-2

одну партию макроинициатора, полученные щет-

для МЩ-100 и МЩ-80 свидетельствует о хорошем

ки имели одинаковую основную цепь с M_n = 35 кДа

качестве растворителя, поэтому величина параметра

(M_w/M_n = 2.1). Это соответствует наличию в цепи

ρ = 1.6-1.7 для данных щеток указывает на их асим-

55 повторяющихся имидных звеньев. С помощью

метричную форму [16]. При уменьшении степени

ВЭЖХ-анализа определяли молекулярно-массовые

прививки до 50% (МЩ-50) качество растворителя

характеристики выделенных из щетки-прекурсора бо-

ухудшается: A₂ = 0 (тэта-растворитель). Это свиде-

ковых цепей ПТБМА и, используя соотношение моле-

тельствует о том, что гидрофобные участки основной

кулярных масс (ММ) звеньев ТБМА и МАК, рассчи-

цепи при Z = 50% перестают быть экранированы

тывали ММ боковых цепей ПМАК. Молекулярные

боковыми цепями ПМАК. Уменьшение величины

массы боковых цепей ПМАК составляли M_n = 18-

структурно-конформационного параметра (ρ = 1.1)

22 кДа (M_w/M_n = 1.4-1.5), что соответствует 120-150

говорит о том, что форма рассеивающего объекта

мономерных звеньев метакриловой кислоты (табл. 1).

становится более симметричной.

Видно, что основная цепь щеток имела практически

В табл. 2 представлено сравнение средневесовых

предельно низкий для поликонденсационных поли-

молекулярных масс молекулярных щеток, определен-

меров индекс полидисперсности ~2. Боковые цепи

ных методом светорассеяния (M_w), со среднечислен-

образцов имели примерно одинаковую и превыша-

ными молекулярными массами M_nΣ, рассчитанными

ющую 100 среднюю степень полимеризации, что

из данных ГПХ (табл. 1) по формуле

обусловливало растворимость щеток в воде. Низкий

M_nΣ = M₁ + M_МАКZmn,

(1)

индекс полидисперсности боковых цепей ≤1.5 сви-

детельствовал о контролируемости процессов ATRP.

где M₁ — среднечисленная молекулярная масса ос-

На основе охарактеризованных образцов ПИ-

новной цепи, M_МАК = 87 Дa — молекулярная масса

прив-ПМАК получены бинарные наносистемы ПИ-

повторяющегося звена МАК.

прив-ПМАК/Радахлорин^®. Методами статического

Для МЩ-100 и МЩ-80 M_w/M_nΣ = 2.5-2.6, что сви-

(ССР)/динамического (ДСР) светорассеяния и УФ-

детельствует о достаточно узком молекулярно-мас-

спектроскопии показано влияние параметра плотно-

совом распределении. Известно, что величина M_w

сти прививки Z на размерные и спектральные характе-

сополимеров, компоненты которых сильно различа-

Таблица 1

Молекулярно-массовые характеристики ПИ-прив-ПТБМА*

ПИ-прив-ПТБМА, Z, %

Основная цепь

Боковые цепи

M_n =22000; m = 150; M_w/M_n = 1.4

M_n = 35000; M_w/M_n = 2.1; n = 55

M_n = 19000; m = 125; M_w/M_n =1.5

100

M_n = 17700; m = 120; M_w/M_n =1.5

* n и m — средняя степень полимеризации основной цепи ПИ и боковых цепей ПТБМА соответственно.

106

Валуева С. В. и др.

Таблица 2

Размерные, молекулярно-массовые, термодинамические и спектральные характеристики ПИ-прив-ПМАК

при варьировании параметра плотности прививки Z

Характе-

Среднечисленная

ристическая

Гидро-

Структурно-

Средне-

молекулярная

Второй

Плотность

величина

динамический

конформационный

квадратичный

масса

вириальный

макро-

оптической

радиус

параметр

M_w·10^-3,

Z, %

радиус инерции

сополимера

M_w/M_nΣ

коэффициент

молекул

плотности

молекулярной

г·моль^-1

молекулярной

ПИ-прив-ПМАК

A₂·10⁴,

φ,

при длине

щетки

щетки R_g, нм

M_nΣ·10^-3,

см³·моль·г^-2

г·см^-3

волны

R_h, нм

ρ = R_g/R_h

г·моль^-1

λ = 244 нм

D₂₄₄

1.1

221

910

4.1

1.6

0.003

1.48

1.6

348

860

2.5

1.6

0.001

1.24

100

1.7

432

1100

2.6

1.0

0.001

1.54

ются показателями преломления, может превышать

Из данных табл. 2 видно, что для МЩ-50 плот-

истинное значение M_w за счет композиционной не-

ность в 3 раза выше, чем для МЩ-100 и МЩ-80. Это

однородности [17]. Однако в нашем случае роль это-

может быть следствием гидрофобных взаимодей-

го фактора незначительна. Действительно, влияние

ствий «оголенных» участков основных полиимидных

композиционной неоднородности на величину M_w

цепей.

определяется параметром

Ситуация кардинально изменяется при переходе

к бинарным наносистемам ПИ-прив-ПМАК/Рада-

dn/dc(ПИ) - dn/dc(ПМАК)

хлорин^® (табл. 3). Видно, что для всех наносистем

ɣ =

(2)

dn/dc(МЩ)

величина структурно-конформационного параметра

* одинакова и составляет ρ* = 1.1, что

ρ* = R_g*/R_h

где dn/dc(ПМАК) = 0.15 см³·г^-1,

dn/dс(ПИ) =

свидетельствует о сферической форме этих нано-

= 0.25 см³·г^-1,

dn/dc(МЩ) = w_ПИdn/dc(ПИ) +

структур. Размерные характеристики наносистем

+ w_ПМАКdn/dc(ПМАК) (w_ПИ и w_ПМАК — весовые доли

(R_g*и R_h*) на основе ПИ-прив-ПМАК с относительно

компонентов сополимера).

плотно привитыми цепями (Z ≥80%) по сравнению с

В итоге получаем значение ɣ = (0.25-0.15)/0.146 =

размерами соответствующих молекулярных щеток

= 0.69. Таким образом, за счет композиционной не-

уменьшаются (табл. 3). Таким образом, для МЩ-100

однородности M_w данных сополимеров может превы-

и МЩ-80 изменяются и форма, и размеры. По-

шать истинное значение M_w лишь на 10%. Понятно,

видимому, внесение в водную среду гидрофобного

что при Z = 100% композиционной неоднородно-

препарата Радахлорин^®, обусловливающее ухудше-

сти сополимера не должно быть, т. е. вклад оптиче-

ние термодинамического качества растворителя отно-

ского фактора в M_w и соответственно в M_w/M_nΣ для

сительно молекулярных щеток, приводит к «поджа-

МЩ-100 полностью исключен. Однако и при умень-

тию» макромолекул щеток в составе бинарных систем

шении плотности прививки до 80% M_w/M_nΣ остается

ПИ-прив-ПМАК/Радахлорин^®. В случае относитель-

тем же самым, свидетельствуя об однородности при-

но редкой прививки боковых цепей форма бинарной

вивки в МЩ-80. При уменьшении плотности при-

системы по сравнению со «свободной» молекулярной

вивки до 50% отношение M_w/M_nΣ повышается до

щеткой остается сферической, а размеры ее умень-

4.1. По-видимому, в данном случае мы наблюдаем

шаются незначительно. Это, по-видимому, обуслов-

не индивидуальные макромолекулы, а их агрегаты,

лено загрузкой препарата в этом случае в мицеллы,

возникающие из-за взаимодействия «оголенных»

«скрепленные» взаимодействием «оголенных» гидро-

гидрофобных участков основной цепи.

фобных участков основной цепи. Достижение мини-

Плотности молекулярных щеток рассчитаны исхо-

мальных размеров в случае бинарной НС ПИ-прив-

дя из результатов ССР по формуле

ПМАК/Радахлорин^® с Z = 80% указывает на наиболее

M_w

активный «захват» молекул Радахлорина^® МЩ-80.

φ =

(3)

4πN_AR_g3

На рис. 5 представлены 3D-изображения фраг-

ментов поверхности тонких пленок, полученных из

где N_A — число Авогадро.

водных растворов молекулярных щеток с различ-

Оптические и морфологические характеристики полимерных молекулярных щеток...

107

Таблица 3

Размерные характеристики бинарных наносистем ПИ-прив-ПМАК/Радахлорин^® при варьировании параметра

прививки Z

Среднеквадратичный радиус

Гидродинамический радиус R_h*,

Структурно-конформационный

Z, %

инерции R_g*, нм

нм

параметр ρ*

1.1

100

1.1

ной плотностью прививки (а-в), а также пленки,

щественно различается. Так, на поверхности пленки

полученной из водного раствора Радахлорина^® (г) на

молекулярной щетки с плотностью прививки Z = 50%

поверхности слюды. Следует отметить, что средне-

(рис. 5, а) наблюдается сетчатая надмолекулярная

арифметическая (R_a) и среднеквадратичная (R_q) ше-

структура. На поверхности обнаружены мелкие зер-

роховатости поверхности пленок для всех образцов,

на, связанные между собой перетяжками толщиной

представленных на рис. 5, практически одинаковы, в

~100 нм и длиной до 500 нм. Размер зерен составляет

то время как характер морфологии поверхности су-

70-150 нм, а высота зерен над поверхностью не пре-

Рис. 5. 3D-Изображения фрагментов поверхности тонких пленок, полученных из водных растворов молекулярных

щеток на слюде.

а — ПИ-прив-ПМАК (Z = 50%), б — ПИ-прив-ПМАК (Z = 80%), в — ПИ-прив-ПМАК (Z = 100%), г — из водного рас-

твора Радахлорина^® (c_Рх = 0.02 мас%).

108

Валуева С. В. и др.

вышает 5 нм. Можно предположить, что перетяжки

5 нм. Величины шероховатостей равны R_a = 0.5 нм и

представляют собой жгутики из нескольких распрям-

R_q = 0.7 нм.

ленных и переплетенных макромолекул этой молеку-

Бинарные наносистемы ПИ-прив-ПМАК/Рада-

лярной щетки. Величины шероховатости составляют:

хлорин^® (рис. 6) значительно отличаются по морфо-

R_a = 0.6 нм и R_q = 0.9 нм. Поверхность образца имеет

логическим характеристикам от исходных систем,

развитую пористость, средний размер пор составляет

представленных на рис. 5. Сравнение 3D-изображе-

~100 нм. Образец с плотностью прививки Z = 80%

ний фрагментов поверхности тонких пленок, полу-

(рис. 5, б) имеет такой же характер морфологии, как у

ченных из водных растворов бинарных систем на ос-

пленки с Z = 50%, однако на его поверхности наблю-

нове щеток с разной плотностью прививки Z (рис. 6),

дается значительно большее количество зерен оваль-

показывает существенную разницу в морфологии.

ной формы размером от 50 до 200 нм. Поверхность

Так, для молекулярных щеток с плотностью прививки

высокопористая, величина пор изменяется в более

Z = 50% (рис. 6, а) бинарная система представляет

широких пределах — от 50 до 300 нм. Шероховатость

собой достаточно крупные домены неправильной

поверхности составляет R_a = 0.4 нм и R_q = 0.7 нм

формы, размер доменов изменяется от 300 нм до

(для матрицы сканирования 5 × 5 мкм). Совершенно

нескольких микрометров. Высота над поверхностью

другая картина наблюдается для пленки молекуляр-

подложки достигает 120 нм. Поверхность очень не-

ной щетки с плотностью прививки Z = 100%. На

ровная, шероховатость поверхности примерно на два

рис. 5, в видно, что поверхность пленки практически

порядка выше, чем у исходных систем, и составляет

гомогенная, зерна значительно крупнее, их размеры

R_a = 29.5 нм и R_q = 36.8 нм (для матрицы сканиро-

изменяются в пределах 150-250 нм, при этом высота

вания 5 × 5 мкм). Морфология поверхности пленки

над поверхностью подложки не превышает 3 нм.

кардинально меняется при увеличении плотности

Величина среднеарифметической шероховатости рав-

прививки до 80% (рис. 6, б). Поверхность образца

на R_a = 0.5 нм, среднеквадратичной — R_q = 0.6 нм.

становится более гладкой, значения шероховатости

На поверхности пленки, полученной из водного рас-

поверхности уменьшаются практически в 25 раз

твора Радахлорина^® (рис. 5, г), хорошо различимы

(R_a = 1.2 нм и R_q = 1.7 нм). Поверхность образца име-

«стопки», размер которых достигает 300 нм, высота

ет зернистую морфологию, размеры зерен составляют

над поверхностью пленки ~5 нм. По-видимому, они

100-200 нм. При увеличении плотности прививки Z

образованы молекулами Радахлорина^®, которые бла-

до 100% (рис. 6, в) на поверхности пленки наблюда-

годаря сильным межмолекулярным взаимодействи-

ется большое количество крупных зерен сферической

ям тетрапиррольных колец формируют протяжен-

формы диаметром 200-400 нм, высота которых над

ные агрегаты. Поверхность очень пористая, размер

поверхностью подложки достигает 14 нм. Значения

пор равен 150-300 нм, глубина пор небольшая — до

шероховатости поверхности незначительно возраста-

Рис. 6. 3D-Изображения фрагментов поверхности тонких пленок, полученных из водных растворов

бинарных систем на слюде.

а — ПИ-прив-ПМАК/Радахлорин^® (Z = 50%), б — ПИ-прив-ПМАК/Радахлорин^® (Z = 80%),

в — ПИ-прив-ПМАК/Радахлорин^® (Z = 100%).

Оптические и морфологические характеристики полимерных молекулярных щеток...

109

ют по сравнению с предыдущим образцом и состав-

orcid.org/0000-0002-8770-1453; Researcher ID (WoS):

ляют R_a = 1.7 нм и R_q = 2.6 нм.

A-9280-2014

Суханова Татьяна Евгеньевна, д.ф.-м.н., зам. ди-

Выводы

ректора по научной работе ФГУП «НИИСК», ORCID:

https://orcid.org/0000-0002-2128-8360; Researcher ID

В результате данного исследования показано, что

(WoS): I-4030-2017

путем контролируемого варьирования плотности при-

вивки боковых цепей (Z) молекулярных полимер-

Список литературы

ных щеток ПИ-прив-ПМАК можно целенаправленно

управлять размерами и формой как свободных моле-

[1] Sheiko S. S., Sumerlin B. S., Matyjaszewski K.

Cylindrical molecular brushes: Synthesis, characte-

кулярных щеток, так и загруженных лекарственным

rization, and properties // Prog. Polym. Sci. 2008. V. 33.

препаратом. В частности, установлено, что с умень-

P. 759-785.

шением плотности прививки боковых цепей Z моле-

https://doi.org/10.1016/j.progpolymsci.2008.05.001

кулярных щеток наблюдается приближение формы

[2] Ильгач Д. М., Мелешко Т. К., Якиманский А. В.

рассеивающего объекта к сферической и увеличение

Использование методов контролируемой радикаль-

его плотности. В бинарных наносистемах ПИ-прив-

ной полимеризации для синтеза полимерных щеток

ПМАК/Радахлорин^® независимо от плотности при-

// Высокомолекуляр. соединения. 2015. Т. 57С. № 1.

вивки формируются сферические наноструктуры,

С. 6-24. https://doi.org/10.7868/82308114715010045

а их размеры меньше размеров соответствующих

[Ilgach D. M., Meleshko T. K., Yakimansky A. V.

молекулярных щеток, что обусловлено ухудшением

Methods of controlled radical polymerization for the

термодинамического качества растворов.

synthesis of polymer brushes // Polym. Sci. Ser. C.

2015. V. 57. N 1. P. 3-19.

https://doi.org/10.1134/S181123821501004X].

Финансирование работы

[3] Tran T.-H., Nguyen C. T., Gonzalez-Fajardo L.,

Работа выполнена при поддержке Российского

Hargrove D., Song D., Deshmukh P., Mahajan L.,

фонда фундаментальных исследований, грант 17-53-

Ndaya D., Lai L., Kasi R. M., Lu X. Long circulating

61026 Египет_а.

self-assembled nanoparticles from cholesterol-

containing brush-like block copolymers for improved

Конфликт интересов

drug delivery to tumors // Biomacromolecules. 2014.

V. 15. P. 4363-4375.

А. В. Якиманский является членом редколлегии

https://doi.org/10.1021/bm5013822

Журнала прикладной химии, остальные авторы за-

[4] Xie G., Martinez M. R., Olszewski M., Sheiko S. S.,

являют об отсутствии конфликта интересов, требую-

Matyjaszewski K. Molecular bottlebrushes as novel

щего раскрытия в данной статье.

materials // Biomacromolecules. 2019. V. 20. P. 27-54.

https://doi.org/10.1021/acs.biomac.8b01171

Информация об авторах

[5] Pelras T., Mahon C. S., Müllner M. Synthesis and

applications of compartmentalized molecular polymer

Валуева Светлана Валерьевна, к.ф.-м.н., с.н.с.

brushes // Angew. Chemie Int. Ed. 2018. V. 57. P. 6982-

ИВС РАН, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9446-

6994. https://doi.org/10.1002/anie.201711878

4233; Researcher ID (WoS): I-3412-2017

[6] Sukhanova T. E., Gelfond M. L., Bershtein V. A.,

Вылегжанина Милана Эрнестовна, н.с. ИВС РАН,

Valueva S. V., Vylegzhanina M. E., Volkov A. Ya.,

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4334-7595

Kutin A. A., Matveeva G. N. Ch. 9 // Photodynamic

Мелешко Тамара Константиновна, к.х.н., с.н.с.

therapy: Fundamentals, applications and health

ИВС РАН, ORCID: https://orcid.org/0000-0002- 8219-

outcomes / Ed. A. G. Hugo. Nova Sci. Publ., Inc., New

York, USA, 2015. Р. 207-224.

7403

[7] Суханова Т. Е., Валуева С. В., Иванов И. В.,

Иванов Иван Владимирович, к.х.н., н.с. ИВС РАН,

Мелешко T. K., Вылегжанина М. Э., Гельфонд M. Л.,

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8367-3280

Якиманский А. В. Исследование морфологии и опти-

Гасилова Екатерина Рэмовна, к.ф.-м.н., с.н.с. ИВС

ческих свойств биоактивных гибридных наносистем

РАН, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4753-8484

на основе наночастиц ZnSe, стабилизированных по-

Гельфонд Марк Львович, д.мед.н., с.н.с. НМИЦ

лиимидными щетками, полиметакриловой кислотой

онкологии имени Н. Н. Петрова, ORCID: https://orcid.

и фотосенсибилизатором // Нанотехнологии: наука

org/0000-0001-8697-6175;

и производство. 2017. № 4. С. 3-11.

Якиманский Александр Вадимович, д.х.н., зам. ди-

[8] Суханова Т. Е., Вылегжанина М. Э., Валуе-

ректора по научной работе ИВС РАН, ORCID: https://

ва С. В., Мелешко Т. К., Иванов И. В., Гасило-

110

Валуева С. В. и др.

ва Е. Р., Филиппов А. П., Якиманский А. В., Гель-

кромолекулярные щетки с полиимидной основной

фонд M. Л. АСМ исследование биоразлагаемых

цепью и блоками полиметакриловой кислоты в

полимерных наноконтейнеров и наночастиц, за-

боковых цепях // Высокомолекуляр. соединения.

груженных фотосенсибилизаторами // Тр. XXII

2018. Т. 60Б. № 1. С. 16-33.

Междунар. симп. «Нанофизика и наноэлектро-

https://doi.org/10.7868/S2308113918010035

ника». Нижний Новгород, 2018. Т. 1. С. 363-364.

[Meleshko T. K., Ivanov I. V., Kashina A. V.,

[9] Валуева С. В., Боровикова Л. Н., Суханова Т. Е.

Bogorad N. N., Simonova M. A., Zakharova N. V.,

Исследование комплексообразования фотодита-

Filippov A. P., Yakimansky A. V. Diphilic

зина с наночастицами селена и селенида цинка //

macromolecular brushes with a polyimide backbone

Тез. докл. XII Всероссийской конференции с меж-

and poly(methacrylic acid) blocks in side chains //

дународным участием «Проблемы сольватации и

Polym. Sci. Ser. B. 2018. V. 60. N 1. P. 35-50. https://

комплексообразования в растворах. От эффектов

doi.org/10.1134/S1560090418010098].

в растворах к новым материалам». Иваново, 2015.

[15]

Мелешко Т. К., Ильгач Д. М., Богорад Н. Н.,

С. 182-183.

Кукаркина Н. В., Якиманский А. В. Синтез при-

[10] Пат. РФ 2523380 (опубл. 2006). Фотосенсибили-

витых сополиимидов контролируемой радикаль-

затор и способ его получения.

ной полимеризацией метакрилатов на полии-

[11] Wainwright М. Photodynamic antimicrobial chemo-

мидном макроинициаторе // Высокомолекуляр.

therapy (PACT) // J. Antimicrob. Chemother. 1998.

соединения. 2014. Т. 56Б. № 2. С. 128-137. https://

V. 42. P. 13-28.

doi.org/10.7868/82308113914020119 [Meleshko T. K.,

https://doi.org/10.1093/jac/42.1.13

Il′gach D. M., Bogorad N. N., Kukarkina N. V.,

[12] Yakimansky A. V., Meleshko T. K., Ilgach D. M.,

Yakimansky A. V. Synthesis of graft copolyimides via

Bauman M. A., Anan′eva T. D., Klapshina L. G.,

controlled radical polymerization of methacrylates

Lermontova S. A., Balalaeva I. V., Douglas W. E.

with a polyimide macroinitiator // Polym. Sci. Ser. B.

Novel regular polyimide-graft-(polymethacrylic

2014. V. 56. N 2. P. 118-126.

acid) brushes: Synthesis and possible applications

https://doi.org/10.1134/S1560090414020110].

as nanocontainers of cyanoporphyrazine agents for

[16]

Burchard B. W. Static and dynamic light

photodynamic therapy // J. Polym. Sci., Part A: Polym.

scattering approaches to structure determination of

Chem. 2013. V. 51. N 20. P. 4267-4281.

biopolymers. // Laser light scattering in biochemistry

https://doi.org/10.1002/pola.26846

/ Eds S. E. Harding, D. B. Satelle, V. A. Bloomfield

[13] Zhang M., Breiner T., Mori H., Müller A. H. E.

Cambridge: Royal Soc. Chem., 1992. Information

Amphiphilic cylindrical brushes with poly (acrylic

Services. P. 3-21.

acid) core and poly (n-butyl acrylate) shell and narrow

[17]

Gasilova E. R., Solomin I. V., Kulikov E. E.,

length distribution // Polymer. 2003. V. 44. P. 1449-

Zotova O. S., Zaitsev S. D., Semchikov Yu. D.

1458. https://doi.org/10.1016/S0032-3861(02)00774-7

Conformations of alternating partially fluorinated

[14] Мелешко Т. К., Иванов И. В., Кашина А. В.,

copolymers in dilute ethanol solutions // Int. J. Polym.

Богорад Н. Н., Симонова М. А., Захарова Н. В.,

Anal. Charact. 2013. V. 18. P. 510-519.

Филиппов А. П., Якиманский А. В. Дифильные ма-

https://doi.org/10.1080/1023666X.2013.815531