Журнал прикладной химии. 2020. Т. 93. Вып. 1

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМ И ПРОЦЕССОВ

УДК 678.048:547.565:544.421:544.43:544.18

ФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ СВЯЗИ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ

И АНТИРАДИКАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ПРИРОДНЫХ ФЕНОЛОВ

Донецкий национальный университет,

83001, г. Донецк, ул. Университетская, д. 24

Е-mail: nat.iv.belaya@gmail.com

Поступила в Редакцию 21 июня 2019 г.

После доработки 5 сентября 2019 г.

Принята к публикации 27 сентября 2019 г.

Методами линейного многофакторного регрессионного анализа установлена связь между антиради-

кальной активностью различных классов растительных фенолов и дескрипторами их электронного

строения в виде полуэмпирических линейных одно- и двухфакторных уравнений. Проведена оценка

предсказательной способности полученной модели на контрольной выборке, средняя ошибка аппрок-

симации составила не более 6.5%. Полученная взаимосвязь дескриптор-активность является основой

для прогнозирования антирадикальных свойств природных фенолов различной структуры в полярных

средах.

Ключевые слова: антирадикальная активность; природные фенолы; антиоксидант

DOI: 10.31857/S0044461820010144

Изучение антиоксидантов природного и синте-

Activity Relationships) [1] и количественной взаимос-

тического происхождения проводится по двум на-

вязи структура-реакционная способность вещества

правлениям: 1) расширение ассортимента (синтез)

QSAR/QSPR (Quantitative Structure-Activity/Property

соединений, обладающих выраженными антиок-

Relationships) [2, 3] в виде линейных регрессионных

сидантными свойствами; 2) поиск и исследование

уравнений. В случае QSAR/QSPR при выборе ан-

кинетических моделей для оценки эффективности

тиоксиданта используют как квантово-химические

антиоксидантов и изучения механизмов их действия.

расчеты, так и эксперимент, что способствует сни-

Для физикохимиков принципиально важно второе

жению времени проведения скрининга по сравнению

направление, развитие которого позволит надежно

с полностью эмпирическим методом и повышению

определять эффективные ингибиторы радикальных

надежности результатов в отличие от неэмпириче-

процессов среди постоянно возрастающего количе-

ских расчетов.

ства новых антиоксидантов.

Получение экспериментатором линейных регрес-

Особое место среди методов оценки реакционной

сионных зависимостей параметров активности ан-

способности веществ и изучения механизма их дей-

тиоксиданта от показателя его структуры есть слож-

ствия занимают полуэмпирические модели прогнози-

ная комплексная задача, которая требует учета ряда

рования различных видов биологической активности

факторов: выбора модельной реакции (или реакций),

на основе качественной взаимосвязи структура-ре-

экспериментального определения показателя реак-

акционная способность вещества SAR (Structure-

ционной способности антиоксиданта, установления

142

Факторный анализ связи химической структуры и антирадикальной активности природных фенолов

143

возможного антирадикального механизма действия

с участием кислорода воздуха. Спектральные иссле-

вещества, выбора дескриптора структуры, который

дования проводили при Т = 293±2 K и концентра-

определяется тем, в какой форме антиоксидант уча-

ции реагирующих веществ 10^-4-10^-5 моль∙л^-1 при

ствует в лимитирующей стадии реакции. Очевидно,

λ_max = 520 нм на спектрофотометре Specord S300

что все перечисленные факторы взаимосвязаны меж-

UV-VIS (производство Analytik Jena AG, Германия).

ду собой и требуют обязательного учета при состав-

Константы скоростей реакции ArOH c DPPH^• опреде-

лении полуэмпирической модели скрининга, осно-

ляли из зависимости изменения концентрации ради-

ванной на одно- или многофакторных зависимостях

кала во времени. Для этого реагенты смешивали 1:1,

реакционной способности вещества от его структуры.

затем измеряли оптическую плотность смеси (1:1)

Цель данной работы — проведение факторного

и с помощью молярного коэффициента светопогло-

анализа связи дескрипторов электронного строения

щения (ε = 1.2·10³ л∙моль^-1·мм^-1) по закону Бугера-

природных фенолов (ArOH) и их антирадикальной

Ламберта-Бера рассчитывали концентрацию радика-

активности (АРА) в реакции со стабильным ради-

ла DPPH^•. Для поддержания постоянного рН водных

калом 2,2′-дифенил-1-пикрилгидразилом (DPPH^•), а

растворов использовали солянокислую (с рН 1.5) и

также оценка прогностической способности получен-

борно-щелочную (с рН 9) буферные системы. рН

ной линейной многофакторной модели.

приготовленных буферных растворов контролиро-

вали с помощью иономера И-160МИ (производства

ООО Измерительная техника, Россия).

Экспериментальная часть

В качестве объектов исследования использовались

Обсуждение результатов

соединения № 9-43, 8 без предварительной очистки

(производства Fluka, Швейцария; Merck, Германия;

Нами изучались только начальные участки (до

Panreac, Испания), гидроксибензолы № 1-7 марки

15-60 с) кинетических кривых расходования кон-

х.ч. (производство Merck, Германия), которые под-

центрации DPPH^• (рис. 1, а), позволяющие оценить

вергались многократной перекристаллизации из эти-

активность ArOH в элементарной реакции с ради-

лового спирта и сушились при 40°С в атмосфере азо-

калом. Установлен первый псевдопорядок по ArOH

та, после чего сублимировались в вакууме. Подбор

при условии, что его концентрация в реакционной

природных антиоксидантов осуществлялся таким

смеси была в 20 раз меньше по сравнению с DPPH^•.

образом, чтобы вещества каждого предыдущего клас-

Аналогично определен первый псевдопорядок по

са были структурными элементами более сложных

радикалу. Общий порядок реакции (при эквивалент-

последующих групп фенолов. Модельным радика-

ном соотношении реагентов) подтверждался путем

лом являлся свободный стабильный радикал DPPH^•

спрямления данных в координатах реакции 2-го по-

(производство Sigma-Aldrich, США). Растворитель

рядка (рис. 1, б). АРА фенолов характеризовалась

— 96%-ный этанол — предварительно деоксигени-

величиной константы скорости исследуемой реакции

ровался путем барботирования аргоном в течение

k, рассчитанной по угловому параметру полученных

15-20 мин для предотвращения побочных реакций

анаморфоз.

Рис. 1. Кинетические кривые расходования DPPH^• в реакции с природными фенолами (а) и их анаморфозы в коор-

динатах реакции второго порядка (б).

1 — резорцин (с = 2.38·10^-4 моль∙л^-1), 2 — кемпферол (с = 2.38·10^-4 моль∙л^-1).

146

Белая Н. И.

В этаноле при 293 K все изученные соединения

в той или иной мере проявляют антирадикальную

активность (табл. 1). Наибольшее количество соеди-

нений, активных в реакции с DPPH^•, принадлежит

к группе фенольных кислот с двумя и тремя ОН-

группами: № 18, 20, 23-27, 32-34. Слабо реагируют

с радикалом все моногидроксибензойные кислоты

№ 9-14, м-гидроксибензолы № 2, 3, 7, а также фла-

ваны № 35, 36.

В этаноле (Solv) представленные фенольные со-

единения частично диссоциируют с последующей

лимитирующей (slow) стадией переноса электрона

Рис. 2. Влияние добавок солянокислого буферного

от образующегося фенолят-иона (ArO^-) (Sequential

раствора с рН 1.5 на кинетику расходования DPPH^• в

Proton Loss Electron Transfer, SPLET) [4, 5]:

реакции с галловой кислотой (с = 4.9∙10^-5 моль∙л^-1)

в этаноле.

ArOH + Solv ArO^- + SolvH⁺,

Содержание этанола (об%): 1 — 60, 2 — 50, 3 — 20, 4 — 0.

ArO^- + DPPH^• ^slow ArO• + DPPH-,

(1)

Таким образом, зависимость скорости исследуе-

DPPH^- + SolvH⁺ DPPH - H + Solv.

мой реакции ArOH с DPPH^• от рН среды подтвержда-

Непродиссоциировавшие молекулы ArOН могут

ет, что в этаноле преобладает механизм SPLET (1).

дезактивировать DPPH^• по механизму последова-

Квантово-химическим дескриптором, связанным

тельного переноса электрона с последующей потерей

с реализацией механизма SPLET, является потен-

протона (Electron Transfer-Proton Transfer, ЕТ-РТ) [6]:

циал ионизации фенолят-иона, который непосред-

ственно участвует в лимитирующей стадии реакции

ArOH + DPPH^• ^slow ArO•+ + DPPH-,

(2). Концентрация такого фенолята в реакционной

ArOH^•+ + Solv ArO^• + SovH⁺,

(2)

смеси должна быть максимальна по сравнению с

другими ионными формами, а значит, он образует-

DPPH^- + SolvH⁺ DPPH - H + Solv.

ся либо по I ступени (ArO^- для собственно феноль-

Механизм переноса атома Н (Hydrogen Atom

ных соединений — гидроксибензолы, гидрокси-

Transfer, НАТ) с участием ArOH

ацетофеноны, флавоноиды), либо по II ступени

диссоциации (ArO^2- для карбоксилсодержащих фе-

ArOH + DPPH^• → ArO^• + DPPH - H

нолов — гидроксибензойные и гидроксикоричные

не рассматривался, поскольку вероятность его ре-

кислоты).

ализации велика только в неполярных средах, что

Нередко при исследовании механизма SPLET рас-

подтверждается как литературными данными [5, 7],

считывается энтальпия ионизации аниона антиок-

так и проведенными ранее исследованиями [8].

сиданта без учета его доли в системе [10] либо для

Определить, какой из двух параллельных механиз-

прогнозирования АРА вещества используется только

мов — SPLET или ЕТ-РТ является доминирующим и

его константа диссоциации [11], что не позволяет

определяет скорость реакции в целом, можно путем

полностью учесть все факторы, влияющие на реак-

добавки к реакционной смеси в этаноле буферного

ционную способность соединения.

раствора с низким рН.

В данной работе поиск и расчет структуры фе-

На примере галловой кислоты показано (рис. 2),

нолята, участвующего в лимитирующей стадии

что при проведении реакции в этаноле с добавкой

реакции, осуществлялся следующим образом: вна-

солянокислого буферного раствора (рН 1.5) скорость

чале методом QSPR в программном пакете Marvin

исследуемой реакции резко уменьшается вследствие

16.1.11 рассчитывали отрицательные десятичные ло-

подавления процесса диссоциации ArOH и сниже-

гарифмы констант диссоциации изученных веществ

ния концентрации ионных форм, более активных в

рK_а = -lgK_а (водная среда, Т = 298 K), по величинам

реакции с гидразильным радикалом, чем нейтраль-

которых определяли группы O-H, диссоциирующие

ные молекулы [9]. Напротив, замена кислого на бор-

по I или II ступени, а затем квантово-химическим

но-щелочной (с рН 9) буферный раствор приводит к

методом рассчитывали значения адиабатических по-

резкому увеличению скорости расходования радикала

тенциалов ионизации образующихся ионов в среде

в присутствии ArOH.

этанола:

Факторный анализ связи химической структуры и антирадикальной активности природных фенолов

147

PI_ArO-_(et) = HArO• - H_ArO,

электронной энергией использовались в качестве

начального приближения для расчета на уровне

где HArO•, H_ArO — полные энтальпии феноксильного

B3LYP/6-311++G(d,p). Геометрия всех структур была

радикала и соответствующего фенолят-иона;

оптимизирована по всем независимым переменным

без ограничений по симметрии. Все полученные ре-

PI_ArO2-_(et) = HArO•- - H_ArO2-,

зультаты относятся к основному состоянию и стан-

где HArO•-, H_ArO2- — полные энтальпии анион-

дартным условиям (T = 298 K, Р = 1 атм). Первичные

радикала и соответствующего бииона фенольной

расчеты проводились в газовой фазе, а затем исполь-

кислоты.

зовались в качестве основы для полной оптимизации

Скорость реакции молекул ArOH с радикалом,

геометрии реагентов и продуктов реакции с учетом

протекающей по механизму ЕТ-РТ (2), будет зави-

влияния растворителя (этанола) с применением под-

сеть от их потенциала ионизации, рассчитанного по

хода поляризуемого континуума РСМ [13]. Для всех

формуле

равновесных структур был проведен гармонический

колебательный анализ с целью тестирования на соот-

PI_ArOH = HArOH•+ - H_ArOH,

ветствие минимуму.

где HArOH•+, H_ArOH — полные энтальпии катион-ра-

В этаноле как амфипротонном растворителе,

дикала и молекулы фенола.

склонном к ионизации веществ, а также при низких

Термохимические характеристики реагентов и

рабочих концентрациях антиоксидантов фенолят-ио-

продуктов реакции DPPH^• с ArOH рассчитывали

ны будут образовываться в количестве, достаточном

в рамках теории функционала плотности (DFT) с

для участия в лимитирующей стадии по механизму

использованием гибридного функционала B3LYP

SPLET (1). Об этом свидетельствует как зависимость

в программе Gaussian 09. Выбор B3LYP обуслов-

скорости исследуемой реакции от рН среды (рис.

лен опубликованными данными [8, 12] об успеш-

2), так и более высокая корреляция (рис. 3) антира-

ном применении этого функционала для соедине-

дикальной активности (lnk) изученных фенолов с

ний фенольного типа. Поиск основных конформеров

расчетными значениями PIArO-(2-) [уравнение (3)] по

предварительно осуществлялся в рамках полуэмпи-

сравнению с PI_ArOH [уравнение (4)]:

рического метода PM6. Структуры с самой низкой

lnk = (71 ± 3) - (15.9 ± 0.8)∙10^-2 PIArO-(2-),

n = 43, r = 0.946, r² = 0.895, F = 349, p < 0.0000, S_est = 0.7,

(3)

где n — число опытов; r — коэффициент корреляции;

го углового коэффициента уравнения регрессии);

r² — коэффициент детерминации; F — критерий

S_est — стандартная ошибка оценки (или стандартное

Фишера проверки значимости линейной регрессии;

отклонение ошибок предсказания), является мерой

p — уровень значимости, при котором может быть

точности величин, предсказанных по предложенной

принята нуль-гипотеза (о равенстве нулю истинно-

модели:

Рис. 3. Однофакторная линейная регрессионная зависимость логарифма экспериментальной константы скорости

реакции DPPH^• с ArOH от потенциала ионизации молекулы PI_ArOH (а) и бииона PI_ArO-(2-) (б) фенола.

148

Белая Н. И.

lnk = (97 ± 7) - (16.0 ± 1.3)∙10^-2 PI_ArOH,

n = 43, r = 0.888, r² = 0.789, F = 153, p < 0.0000, S_est = 1.

(4)

С ростом потенциалов ионизации фенолят-ионов

регрессионный анализ в программе Statistica Demo

реакционная способность антиоксидантов законо-

6.0, позволяющий установить корреляцию между

мерно падает (рис. 3, б), что обусловлено, с точки

двумя квантово-химическими дескрипторами и ан-

зрения доминирования механизма SPLET, замедлени-

тирадикальной активностью фенолов.

ем переноса электрона с иона на радикал. При этом

Как видно [уравнение (5)] из значений множе-

по величине коэффициента корреляции r видно, что

ственного коэффициента корреляции (r = 0.960) и де-

в этаноле влияние потенциала ионизации молекулы

терминации (r² = 0.922), выбранная линейная модель

ArOH как дескриптора электронной структуры, опре-

с двумя факторами PI_ArOH и PIArO-(2-) (независимыми

деляющего механизм реакции, явно ниже, а значит,

переменными) адекватно описывает эксперименталь-

ЕТ-РТ можно считать параллельным конкурирую-

ные данные (рис. 4), и вариация зависимой перемен-

щим, но не доминирующим механизмом.

ной (lnk) на 96% может быть обусловлена вариацией

Поскольку взаимосвязь между величинами потен-

независимых переменных. F-критерий Фишера про-

циалов ионизации молекул и фенолят-ионов не пре-

верки значимости линейной модели регрессии имеет

вышает 0.8, был проведен множественный линейный

высокое значение F = 211.

lnk = (83 ± 5) - (4.9 ± 1.1)∙10^-2 PI_ArOH - (11.9 ± 1.5)∙10^-2 PIArO-(2-),

(5)

n = 43; r = 0.960; r² = 0.922; F = 211; p < 0.0000;

Далее проводили анализ частных коэффициентов

S_est = 0.6; бета-коэффициенты: PI_ArOH-beta = 0.273,

корреляции, отражающих степень линейной взаи-

PIArO-(2-)-beta = 0.709; полные парные коэффици-

мосвязи между двумя переменными, рассчитанную

енты: rlnk-PIArOH = 0.888, rlnk-PIArO-(2-) = 0.946;

после устранения влияния всех других переменных.

частные коэффициенты: r(partical)lnk-PIArOH = 0.419,

При этом следует учитывать, что если между двумя

r(partical)lnk-PIArO-(2-) = 0.768.

величинами частный коэффициент корреляции равен

При этом значения бета-коэффициентов, по-

нулю или уменьшается по сравнению с полным пар-

зволяющих сравнить относительный вклад каждой

ным коэффициентом корреляции, то взаимосвязь этих

независимой переменной в предсказание зависи-

величин в значительной степени обусловлена други-

мой переменной, являются статистически значимы-

ми факторами. Если же при фиксировании других

ми и соответственно равны PI_ArOH-beta = 0.273 и

факторов степень взаимосвязи двух величин растет

PIArO-(2-)-beta = 0.709 [уравнение (5)]. Видно, что

(частный коэффициент корреляции увеличивается),

переменная PIArO-(2-) вносит больший вклад в изме-

то это означает, что факторы маскировали истинную

нение lnk.

взаимосвязь двух величин. Как видно [уравнение (5)],

при исключении переменной PIArO-(2-) коэффициент

корреляции между зависимой переменной lnk и не-

зависимой PI_ArOH уменьшается: полный и частный

коэффициенты корреляции соответственно равны

rlnk-PIArOH = 0.888 и rlnk-PIArO-(2-) = = 0.419. Такая

же закономерность наблюдается и при исключении

влияния переменной PI_ArOH на зависимую перемен-

ную lnk: полный и частный коэффициенты корре-

ляции соответственно равны rlnk-PIArO-(2-) = 0.946 и

r(partical)lnk-PIArO-(2-) = 0.768. Таким образом, мож-

но утверждать о наличии выраженной связи между

PI_ArOH, PIArO-(2-) и lnk, об отсутствии маскирующего

влияния независимых переменных одной на другую,

а также о статистической значимости параметров

уравнения регрессии. Высокий частный коэффициент

Рис. 4. Линейная регрессионная зависимость логарифма

корреляции между зависимой переменной lnk и не-

экспериментальной константы скорости реакции DP

PH• с ArOH от рассчитанного lnk_(calc.)по уравнению (5)

зависимой PIArO-(2-) подтверждает вывод о большем

при доверительной вероятности 95%.

влиянии этой переменной по сравнению с PI_ArOH,

Факторный анализ связи химической структуры и антирадикальной активности природных фенолов

149

дразильный радикал, что, по-видимому, связано с

участием в реакции активных фенолят-ионов. При

этом карбоксилсодержащие фенольные соединения

с более выраженными кислотными свойствами про-

являют наиболее высокую реакционную способность

по отношению к DPPH^•. Это обусловлено не только

низкими потенциалами ионизации их молекул и фе-

нолят-ионов (рис. 5), но и лучшей способностью к

диссоциации. В зависимости от структуры феноло-

кислот их потенциалы ионизации изменяются сле-

дующим образом:

— величина k гидроксикоричных кислот выше,

а PI_ArO2- ниже, чем у соответствующих фенолкар-

боновых кислот, за счет большей удаленности элек-

троноакцепторной карбоксильной группы -СООН

от бензольного кольца посредством винильного мо-

стика;

— кислоты с одной О-Н-группой характеризуются

Рис. 5. Трехмерный график зависимости логарифма

экспериментальной константы скорости реакции DPPH^•

высокими потенциалами ионизации фенолят-ионов и,

с ArOH от потенциала ионизации молекулы PI_ArOH и би-

следовательно, менее склонны к процессам переноса

иона PI_ArO-(2-) фенола, построенный в системе Statistica

электрона, что подтверждается их низкой антиради-

Demo 6.0.

кальной активностью;

— наибольшую реакционную способность про-

сделанный на основе анализа бета-коэффициентов

являют тригидроксибензойные кислоты и их эфиры,

[уравнение (5)].

фенолят-ионы которых имеют низкие значения по-

Величина толерантности для независимых пере-

тенциалов ионизации (№ 24, 23, 26, 27). Исключение

менных (1 - R², где R² — квадрат коэффициента кор-

составляет флороглюцинкарбоновая кислота (№ 28)

реляции между PIArO-(2-) и PI_ArOH), характеризующая

с высоким PI_PhO2-.

их избыточный вклад в уравнение регрессии, равна

Большинство флавоноидов менее эффективны,

0.302, что отлично от нуля, а значит, указанные неза-

чем тригидроксибензойные кислоты. Особенно низ-

висимые переменные нельзя исключить из уравнения

кой АРА обладают флаваны, потенциалы ионизации

как лишние величины. Анализ остатков показал, что

их фенолят-ионов выше, чем у флавонолов, а зна-

остатки имеют нормальное распределение, не наблю-

чит, ионы соединений № 35 и 36 будут медленнее

дается их упорядоченной зависимости от величин

отдавать электрон в реакции с радикалом DPPH• по

зависимой или независимых переменных, среднее

механизму SPLET.

остатков приближается к нулю (≈1.3∙10^-8).

При использовании методологии QSAR важно

Для выбранной и статистически аргументирован-

контролировать прогностическую способность по-

ной модели можно построить трехмерный график

строенных моделей. Один из наиболее надежных

зависимости между параметром антирадикальной

подходов к решению этой задачи состоит в использо-

активности фенолов (lnk) и их структурными кванто-

вании контрольной выборки. Последняя необходима

во-химическими дескрипторами (PI_ArOH и PIArO-(2-))

для независимого контроля предсказательной способ-

(рис. 5).

ности моделей. Такой подход позволяет в большин-

С учетом того что PI_ArOH является дескриптором

стве случаев избежать случайных корреляций.

для механизма ЕТ-РТ, а PIArO-(2-) — для SPLET, по-

В качестве такой группы были использованы ги-

лученную многофакторную зависимость можно ин-

дроксиацетофеноны № 44-50 (табл. 2) как соедине-

терпретировать как дополнительное подтверждение

ния, относящиеся к природным растительным фе-

протекания реакции ArOН с DPPH^• в этаноле по двум

нолам [14] и имеющие близкую с ними химическую

параллельным механизмам ЕТ-РТ и SPLET с доми-

структуру и одинаковый антирадикальный механизм

нированием последнего.

действия. Гидроксиацетофеноны редко встречаются

Анализ взаимосвязи дескриптор-активность

в растительных тканях, но при этом используются

растительных фенолов показал, что в этаноле все

при исследовании окислительно-восстановительных

изученные вещества способны дезактивировать ги-

свойств флавоноидов [15], поскольку моделируют

150

Белая Н. И.

Таблица 2

Расчетные значения потенциалов ионизации молекул (PI_ArOH) гидроксиацетофенонов и их фенолят-ионов

(PIArO-), диссоциирующих по I ступени, а также экспериментальные (k) и прогнозируемые константы (k_calc)

скорости их реакции с радикалом DPPH^•

H₃C

C O

R₁

R₄

R₂

R₃

№

PI_ArOH

PI_ArO*

k_calc**

Δk

Соединение

соединения

кДж∙моль^-1

л∙моль^-1∙с^-1

2-Гидроксиацетофенон

587

417

1∙10²

(1.13 ± 0.03)∙10²

10.3

(R₁=OH, R₂=R₃=R₄=H)

3-Гидроксиацетофенон

580

411

2.9∙10²

(3.05 ± 0.15)∙10²

4.8

(R₂=OH, R₁=R₃=R₄=H)

4-Гидроксиацетофенон

583

413

2∙10²

(2.19 ± 0.13)∙10²

10.1

(R₃=OH, R₁=R₂=R₄=H)

2,4-Дигидроксиацетофенон

574

414a

2.7∙10²

(2.91 ± 0.13)∙10²

6.2

6.5

(R₁=R₃=OH, R₂=R₄=H)

2,5-Дигидроксиацетофенон

554

394b

7.8∙10³

(8.0 ± 0.3)∙10³

1.8

(R₁=R₄=OH, R₂=R₃=H)

3,4-Дигидроксиацетофенон

558

398c

4∙10³

(4.08 ± 0.15)∙10³

1.7

(R₂=R₃=OH, R₁=R₄=H)

3-Метокси-4-Гидроксиацетофенон

581

420

(1.06 ± 0.03)∙10²

10.6

(R₂=ОСН₃, R₃=OH, R₁=R₄=H)

* a, b, c — величины потенциалов ионизации фенолят-ионов, образующихся по I ступени диссоциации в положении

4, 5 и 4 ароматического цикла молекулы гидроксиацетофенона соответственно.

** Значения рассчитаны по уравнению (5).

фрагменты молекулы флавонолов, которые формиру-

Установленная линейная зависимость [уравне-

ют кольца А и С (табл. 1).

ние (6)] между прогнозируемыми и эмпирическими

По расчетным дескрипторам (PI_ArOH и PIArO-)

константами имеет высокие значения коэффициен-

электронного строения молекул и ионов гидрокси-

та корреляции (r = 0.996) и критерия Фишера, что

ацетофенонов были спрогнозированы константы ско-

подтверждает адекватность предложенного двух-

рости (k_calc) их реакции с DPPH^• по уравнению (5).

факторного уравнения (5) для прогнозирования

Для проверки адекватности прогнозируемых k_calc эти

АРА природных фенолов в этаноле по отношению

же величины были определены экспериментально (k)

к DPPH^•:

в этаноле при Т = 293 ± 2 K.

k_calc = -(11.4 ± 2.4) + (98.3 ± 0.1)∙10^-2 k,

n = 7, r = 0.999, r² = 0.998, F = 1998, p < 0.00000, S_est = 5.22.

(6)

Чтобы иметь более наглядное суждение о качестве

определяли среднюю ошибку аппроксимации (Δk =

предложенной модели из относительных отклонений

= 1/n∑Δk), которая не должна превышать 8-10%.

Установлено (табл. 2), что единичные относитель-

(k - k_calc)

для каждой константы Δk =

·100%

ные отклонения предсказанных констант не превыша-

Факторный анализ связи химической структуры и антирадикальной активности природных фенолов

151

ют 11%, а средняя ошибка аппроксимации составляет

the heuristic method and a support vector machine //

6.5%, что свидетельствует о хорошем подборе модели

J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. V. 44. N 5. P. 1693-

[уравнение (5)].

1700. https://doi.org/10.1021/ci049820b

[3] Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V.

QSAR modelling of rat acute toxicity on the basis of

Выводы

PASS prediction // Mol. Inform. 2011. V. 30. N 2-3.

Применение факторного анализа позволяет полу-

Р. 241-250.

https://doi.org/10.1002/minf.201000151

чить модельную линейную функцию с минимальным

[4] Galano A., Mazzone G., Alvarez-Diduk R., Marino

набором дескрипторов электронного строения веще-

T., Alvarez-Idaboy J. R., Russo N. Food antioxidants:

ства, достаточным для описания антирадикальной

chemical insights at the molecular level // Annu. Rev.

активности растительных фенольных соединений

Food Sci. Technol. 2016. V. 7. P. 335-352. https://

разных классов. Адекватный подбор дескрипто-

doi.org/10.1146/annurev-food-041715-033206

ров зависит от полярности и ионизирующей спо-

[5] Mazzone G., Russo N., Toscano M. Antioxidant

собности среды, а также механизма окислительных

properties comparative study of natural

превращений антиоксиданта в реакции с радика-

hydroxycinnamic acids and structurally modified

лом. Полученная количественная взаимосвязь дес-

derivatives: Computational insights // Comput.

криптор-активность не только представляет собой

Theoret. Chem. 2016. V. 1077. P. 39-47.

готовое полуэмпирическое двухфакторное уравнение

https://doi.org/10.1016/j.comptc.2015.10.011

для подбора эффективных антиоксидантов, но и явля-

[6] Litwinienko G., Ingold K. U. Solvent effects on the

ется основой скрининга антирадикальной активности

rates and mechanisms of reaction of phenols with

природных фенольных соединений.

free radicals // Acc. Chem. Res. 2007. V. 40. N 3.

P. 222-230. https://doi.org/10.1021/ar0682029

[7] Volkov V. A., Misin V. M. Kinetics of reactions of

Благодарности

antioxidants from some food and medicinal plants

with the stable radical 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl //

Расчеты в рамках теории функционала плотно-

Kinet. Catal. 2015. V. 56. N 1. P. 43-48.

сти выполнены в Центре коллективного пользования

https://doi.org/10.1134/S0023158415010139

«Высокопроизводительные вычисления» Южного

[Волков В. А., Мисин В. М. Кинетика взаимодей-

Федерального университета. Автор выражает призна-

ствия антиоксидантов ряда пищевых и лекарствен-

тельность заведующему кафедрой физической и кол-

ных растений со стабильным радикалом 2,2-дифе-

лоидной химии Южного Федерального университета

нил-1-пикрилгидразилом // Кинетика и катализ.

профессору И. Н. Щербакову за оказанную помощь

2015. Т. 56. № 1. С. 48-54].

при квантово-химических расчетах.

[8] Белая Н. И., Белый А. В., Заречная О. М., Щерба-

ков И. Н., Дорошкевич В. С. Структура переходного

состояния и механизм реакции гидроксибензолов

Конфликт интересов

с N-центрированным радикалом в неионизиру-

ющих средах // ЖОХ. 2018 Т. 88 № 7 С. 1057-

Автор заявляет об отсутствии конфликта интере-

1069 [Belaya N. I., Belyi A. V., Zarechnaya O. M.,

сов, требующего раскрытия в данной статье.

Scherbakov I. N., Doroshkevich V. S. Transition

state structure and mechanism of the reaction of

Информация об авторах

hydroxybenzenes with N-centered radical in non-

ionizing media // Russ. J. Gen. Chem. 2018. V. 88.

Белая Наталья Ивановна, к.х.н., доцент, ORCID:

N 7. P. 1351-1362.

https://orcid.org/0000-0003-3359-3239

https://doi.org/10.1134/S013434751807001X].

[9] Musialik M., Litwinienko G. Scavenging of dpph•

radicals by vitamin E is accelerated by its partial

Список литературы

ionization: the role of sequential proton loss electron

[1] Javan A. J., Javan M. J. Electronic structure of

transfer // Org. Lett. 2005. V. 7. N 22. P. 4951-4954.

some thymol derivatives correlated with the radical

https://doi.org/10.1021/ol051962j.

scavenging activity: Theoretical study // Food Chem.

[10] Marković Z., Đorović J., Petrović Z. D., Petrović V. P.,

2014. V. 165. P. 451-459.

Simijonović D. Investigation of the antioxidant and

https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2014.05.073

radical scavenging activities of some phenolic Schiff

[2] Xue C. X., Zhang R. S., Liu H. X., Yao X. J., Liu M. C.,

bases with different free radicals // J. Mol. Model.

Hu Z. D., Fan B. T. QSAR models for the prediction

2015. V. 21. P. 293-1003.

of binding affinities to human serum albumin using

https://doi.org/10.1007/s00894-015-2840-9