Журнал аналитической химии, 2022, T. 77, № 9, стр. 777-787

Общие замечания. На кафедре аналитической химии и химической экологии Саратовского университета под руководством автора этой статьи на протяжении ряда лет развивается направление, связывающее аналитическую химию с химией теоретической. Это направление включает следующие аспекты:

• установление связи физико-химических, аналитических и иных свойств, реакционной способности, биологической активности веществ с энергетикой, пространственным и электронным строением, дескрипторами молекул или других структурных единиц, ассоциатов, нанокластеров, реакционных интермедиатов в основном и возбужденных состояниях на основе углубления представлений об электронных эффектах, электроотрицательности атомных групп, водородной связи, выявления природы взаимодействий между валентно несвязанными атомами в небольших и/или напряженных молекулярных системах, в малых и средних квазициклах, выяснения вопроса о дифференциальном участии несвязывающих (неподеленных) электронных пар гетероатомов в реакциях с электрофильными агентами – жесткими и мягкими кислотами Льюиса, прогноза возможности формирования и устойчивости ионных ассоциатов, их способности к экстракции, рассмотрения факторов стабилизации ионных ассоциатов (в том числе значимых для аналитической химии) и молекулярных систем с открытой электронной оболочкой, обобщения воззрений на механизмы и регионаправленность реакций (включая окисление и восстановление, нитрозирование, нитрование, азосочетание, галогенирование, алкоксилирование, конденсации, другие электрофильные, нуклеофильные и радикальные процессы, комплексообразование, обмен лигандов, молекулярную и ионную ассоциацию, диссоциацию, таутомерию и двойственную реакционную способность, изомеризацию, перенос протона, атома водорода и “гидрид-аниона”), на региоселективность реакций гомолитического (радикального) окислительного и восстановительного сочетания (димеризации) веществ различных классов;

• изучение влияния среды на свойства и протекание химических процессов;

• нахождение количественных соотношений структура–свойство в рядах неорганических, органических, элементоорганических, координационных соединений;

• развитие теории строения и действия аналитических реагентов;

• молекулярное моделирование биоспецифического (аффинного) белок-лигандного взаимодействия;

• развитие физической химии морфообразующих белков и процессов жизнедеятельности высших грибов, квантовая химия низкомолекулярных эффекторов;

• систематизация и обобщение сведений об информационных ресурсах по естественным наукам, по экологии.

В рамках обозначенного научного направления изучаются в том числе процессы, протекающие в живых организмах.

На разных этапах исследования осуществлялись и/или проводятся различными методами, среди которых – методы квантовой химии (ab initio, DFT, HMDFT и др., полуэмпирические), молекулярной механики, QM/MM, молекулярной динамики, QSAR/QSPR-моделирования, молекулярного докинга; корреляционный анализ; электронная абсорбционная и флуоресцентная, рентгенофлуоресцентная, энергодисперсионная рентгеновская, ИК-, КР-, ЯМР-, ЯКР-, ЭПР-спектроскопия; мессбауэровская спектроскопия (ядерный гамма-резонанс); масс-спектрометрия, хроматография (газовая, газожидкостная, высокоэффективная жидкостная, эксклюзионная (гель-проникающая) и др.), хромато-масс-спектрометрия, денситометрия; вольтамперометрия, полярография, потенциометрия, электрофорез; вискозиметрия; измерение акустических свойств тонких пленок с помощью пьезоэлектрических резонаторов и фиттинговое моделирование; рентгенофазовый и рентгеноструктурный анализ; сканирующая и просвечивающая (трансмиссионная) электронная микроскопия; метод динамического рассеяния света (динамическое светорассеяние, фотонная корреляционная спектроскопия) с использованием технологии NIBS (неинвазивного обратного рассеяния), метод электрофоретического рассеяния света с применением технологии M3-PALS; рассмотрение кинетики реакций; препаративный синтез; экстракция; сорбция и др.

В соответствии со спецификой конкретных задач применяются квантовохимические методы различной иерархии и разного уровня теории, от полуэмпирических до модернизированных ab initio, DFT, HMDFT и др., а также современные подходы и методики, включая NBO-анализ, исключение энергетических вкладов, QTAIM, исследование орбитального взаимодействия, электростатического потенциала, расчет колебательных, электронных абсорбционных, ЯМР-спектров, масштабирование колебательных частот, разделение и анализ нормальных колебаний, учет ZPVE-, термических и BSSE-поправок, построение профилей поверхностей потенциальной энергии химических реакций, локализация переходных состояний, IRC, SCRF и т.д.

Столь широкий охват тем и подходов кажется автору оправданным. “Природа не знает о нашем делении на науки. Она едина. А это означает, что истинное познание ее законов требует коллективных усилий многих наук, иначе мы будем видеть только одну сторону явления и ничего не знать о других. Вот почему самые интересные открытия часто рождаются именно на стыках наук” [1].

Низкий поклон учителям – профессору Светлане Петровне Муштаковой и члену-корреспонденту РАН Льву Александровичу Грибову.

Основные результаты. Главная задача теоретической химии – предсказать течение химического процесса во времени и его конечный результат на основе сведений об энергии, строении и свойствах реактантов, интермедиатов, продуктов с учетом влияния среды (растворителя). На первый план сегодня выдвигаются задачи направленного конструирования (молекулярного дизайна) веществ и материалов с заданными характеристиками.

Перечислим здесь лишь основные научные результаты, полученные автором лично, а также совместно с учениками и коллегами.

Аналитические редокс-реагенты. Обоснованы механизмы химического и электрохимического окисления ароматических и гетероциклических аминосоединений, многие из которых являются аналитическими редокс-реагентами. Реакции окисления дифениламина (C₆H₅)₂NH и его производных, трифениламина (C₆H₅)₃N, карбазола, акридона, феноксазина, фенотиазина и его замещенных в кислых, нейтральных, щелочных водных, кислых водно-органических средах разными окислителями включают бимолекулярную лимитирующую стадию, образование катион-радикалов или аминильных радикалов, способных к димеризации; процесс носит одно- или двухэлектронный характер. Константа скорости второго порядка зависит от кислотности среды, что связано с участием окислителей и/или субстратов в протолитических равновесиях ([2–5] и др.).

Аналитический редокс-реагент 4-амино-4′-метоксидифениламин (вариаминовый синий, вариаминовый голубой) 4′-CH₃OC₆H₄NHC₆H₄NH₂-4 окисляется в умеренно кислых водных и водно-органических растворах в две одноэлектронные стадии до мономерного иминохиноидного катиона; в случае электроокисления на вращающемся дисковом электроде из стеклографита вторая стадия – скоростьопределяющая. Как показано для водно-диметилформамидных растворов, повышение pH от 2.45 до 4.52 сопровождается сменой лимитирующей стадии [4].

Процесс одноэлектронного электроокисления карбазола на вращающемся дисковом электроде из стеклографита в сернокислых водно-этанольных растворах в целом подчиняется смешанному (диффузионному и стадии переноса электрона) контролю. Происходит пассивация электрода вследствие осаждения на его поверхности димера, олигомера или полимера карбазола [3]. Покажем в этой связи вольт-амперные кривые редко встречающегося типа (рис. 1).

Рис. 1.

Кривые анодного окисления 1 мМ раствора карбазола на вращающемся дисковом электроде из стеклографита в смеси 5.25 M H₂SO₄–этанол (1 : 1, по объему) на фоне 0.3 M LiCl при различных значениях угловой скорости вращения электрода ω (рад/с): 1 – 87.2, 2 – 117.3, 3 – 167.6, 4 – 209.4, 5 – 303.7. Обозначения: I – сила анодного тока, E – потенциал относительно насыщенного хлоридсеребряного электрода.

Выяснена общность механизма окисления различных аминосоединений, которая обусловлена близким положением соответствующих азотсодержащих группировок в рядах изменения электронных эффектов, электроотрицательности заместителей, сходным характером распределения спиновой плотности в катион-радикалах и аминильных радикалах.

Развит подход к прогнозу селективности и молекулярному дизайну аналитических редокс-реагентов [6, 7].

Региоселективность реакций гомолитического сочетания. Сформулированы закономерности, регулирующие реакционную способность и регио-направленность гомолитического (радикального) окислительного и восстановительного сочетания (димеризации) органических веществ. Показано, что региоселективность реакций гомолитического сочетания регулируется в основном распределением спиновой плотности в радикальных интермедиатах [2].

Симбатность направлений электрофильных или нуклеофильных процессов и реакций окислительного либо восстановительного сочетания тиомочевины (H₂N)₂C=S $ \rightleftarrows $ HN=C(NH₂)SH, N-фенилтиомочевины, многих соединений C₆H₅X, нафталина, антрацена, фенантрена, карбазола, акридана, акридона, 5,10-дигидрофеназина, феноксазина, фенотиазина, акридина, катионов N-метилпиридиния, пирилия, тиопирилия закладывается на уровне качественного сходства распределения электронной плотности в молекулах субстратов и спиновой плотности в радикальных интермедиатах [2].

Аналитические характеристики реакций азосочетания. Обратимся теперь к примерам гетеролитических реакций. Тандем реакций диазотирования и азосочетания широко используется в производстве красителей, а также в аналитической химии. Нами созданы научные основы прогноза аналитических характеристик реакций азосочетания. Выяснено, в частности, что региоселективность реакций однозначно определяется термодинамикой интермедиатов – σ-комплексов, а также влиянием водной среды. Последняя обусловливает высокую позиционную селективность, обеспечивая выбор одного из двух возможных реакционных каналов, предсказанных на основе квантовохимических расчетов изолированных молекулярных систем. Кроме того, водная среда осуществляет селекцию аналитических форм – протонированных по β-атому азота азогруппы продуктов азосочетания, имеющих хинонгидразонное строение (пример – на схемах 1 и 2 ) [8, 9].

Схема 1 . Диазотирование 1-аминонафталина.

Схема 2 . Азосочетание: возможные направления взаимодействия 1-аминонафталина с катионом нафталин-1-диазония; региоселективность протонирования аминоазонафталинов.

Установлены закономерности, открывающие возможность предсказывать реакционную способность, выход аналитических форм реакций азосочетания с различными азо- и диазосоставляющими и, в конечном итоге, сравнительные аналитические характеристики реакций [8, 9].

Предложена вероятная схема реакции азосочетания 4-диазонийбензолсульфоната с 1-амино-нафталином (1-нафтиламин). Первоначально возникает π-комплекс I, предшествующий двум изомерным σ-комплексам II, III, которые трансформируются в син- и анти-азосоединения, каждое из которых при протонировании переходит в регистрируемый конечный продукт IV (аналитическую форму), представляющий собой сопряженную кислоту аминоазосоединения, имеющую хинонгидразонное строение (схема 3 ). Син-σ-комплекс II стабилизирован внутримолекулярной водородной связью N–H^…O.

Схема 3 . Азосочетание 4-диазонийбензолсульфоната с 1-нафтиламином.

Теоретическое моделирование комплексообразования и других реакций. Многие положения аналитической химии основываются на ионных равновесиях в растворах. Изучено поведение тетрахлоропалладата(II) калия K₂[PdCl₄] в средах, моделирующих биологические жидкости. Показано, что в водных растворах хлорида натрия скорость акватации выше, чем скорость вхождения лиганда Cl⁻ во внутреннюю координационную сферу атома палладия. В растворах хлороводородной кислоты, напротив, доминирует процесс образования хлорокомплексов палладия. Вероятно, последнее обусловлено протонированием молекулы воды в составе аквакомплексов. Квантовохимически исследованы внутримолекулярная водородная связь, реакции замещения лигандов – молекулы воды и катиона гидроксония – в планарных комплексах палладия(II) на хлорид-анион. По первым трем ступеням замещение катиона гидроксония во внутренней сфере атома палладия термодинамически благоприятнее по сравнению с вытеснением из координационной сферы молекулы воды. Установлено, что логарифмы ступенчатых констант устойчивости хлоридных комплексов палладия(II) линейно коррелируют с энтальпией реакций замещения молекул воды на хлорид-ион [10].

Объяснена стереонаправленность комплексообразования палладия(II) с хлорид-анионом и пирролин-2-олом (L) – таутомером 2-пирролидона. Термодинамически менее стабильный биологически активный цис-изомер комплекса [PdCl₂L₂] образуется вследствие того, что ему структурно предшествует энергетически наиболее предпочтительный тетрагонально-пирамидальный интермедиат ассоциативного нуклеофильного замещения. На надмолекулярном уровне цис-продукт стабилизируется межмолекулярной диполь-дипольной ассоциацией в кристалле [11].

Разработана методология квантовохимического исследования переноса “гидрид-иона”, основанная на анализе соответствия последовательности изменения энергии (потенциала) ионизации, энтальпии и свободной энергии сродства к гидрид-иону, атому водорода и протону молекул субстратов, а также производных от них катионов, катион-радикалов, радикалов, анионов, экспериментально обоснованным рядам “гидридной” подвижности [12].

Выяснена химическая сущность реакции между 1,5-дифенилселенопентандионом-1,5 C₆H₅COCH₂SeCH₂COC₆H₅ и L-цистеином H₂NCH(CH₂SH)COOH $ \rightleftarrows $ H₃N⁺CH(CH₂SH)COO⁻ с образованием ацетофенона C₆H₅COCH₃, элементного селена и L-цистина HOOCCH(NH₂)- CH₂SSCH₂CH(NH₂)COOH.

Водородная связь, протонный перенос, таутомерия. Изучен двойной протонный перенос (по типу бифункционального катализа) для водородносвязанного комплекса 8-меркаптохинолина с одной молекулой воды в газовой фазе и в растворе (схема 4 ):

Схема 4 . Перенос протона в молекуле 8-меркаптохинолина с участием воды.

Превращение с участием воды кинетически менее, а термодинамически более предпочтительно по сравнению с переносом одного протона без содействия молекулы воды [13].

Налицо принципиальное различие в степени влияния электростатических эффектов растворителя на относительную устойчивость различных форм 8-гидроксихинолина [14] и 8-меркаптохинолина [13]. Для первого из названных аналитических реагентов определяющим является вклад в устойчивость, внутренне присущий самим прототропным структурам. Напротив, в случае 8-меркаптохинолина полярная среда играет решающую роль в определении относительной стабильности различных форм.

Известно, что специфическое взаимодействие с растворителем в основном может быть учтено, если моделировать в явном виде комплекс изучаемой молекулы с одной молекулой растворителя. Рассмотрение переноса протона с содействием воды и помещение комплекса 8-меркаптохинолина с молекулой воды в диэлектрический континуум растворителя позволяют одновременно учесть влияние специфической и универсальной сольватации на реакционную способность в рамках дискретно-континуального подхода. Результаты изучения реакции с участием воды показывают возможность эстафетной передачи протона, как это происходит в воде с ее сложной структурой, выраженными элементами структурной упорядоченности в жидком состоянии.

Внутримолекулярный перенос протона в мономере 2-пирролидона имеет барьер ~50 ккал/моль и практически не зависит от растворителя. Двойной протонный перенос в водородносвязанных димерах происходит концертно и синхронно с низким барьером. Таким образом, прототропная таутомеризация 2-пирролидон–пирролин-2-ол протекает по межмолекулярному механизму [15].

Статья [16], посвященная конформационному анализу, рассмотрению электронной структуры, топологии распределения электронной плотности, внутримолекулярной водородной связи, таутомерии, спектров ЯМР на ядрах ¹H, ¹³C, ¹⁵N, ¹⁷O и реакционной способности окисляющих и хелатообразующих аналитических реагентов 2-нитрозофенола и орто-нитрозонафтолов, в том числе с учетом влияния среды, признана одной из вызвавших наибольший интерес читателей (most-accessed articles) в 2007 г.

Изучено (ab initio и DFT) влияние внутримолекулярной водородной связи (ВВС) на электронное строение молекул с плоским квазициклом. Установлено, что ВВС приводит к локальному электронному перераспределению в квазицикле по сравнению с конформером без ВВС и соответствующим пара-изомером (в случае замещенных бензолов) [13, 14, 16, 17]. По-видимому, ВВС не влияет на механизм хелатообразования органических соединений (в том числе аналитических реагентов) с ионами металлов. Однако разрыв ее [17, 18] включается в энергетический эффект реакции, что важно для целевого конструирования аналитических реагентов [17].

Квантовохимически исследованы колебательные спектры салицилового альдегида 2-HOC₆H₄CH=O, салициловой кислоты 2-HOC₆H₄COOH, 1-нитрозо-2-нафтола, 2-нитрофенола 2-O₂NC₆H₄OH, пирокатехина 1,2-C₆H₄(OH)₂, гваякола 2-CH₃OC₆H₄OH, 8-гидроксихинолина, трополона. Наиболее сильные сдвиги частот при образовании ВВС испытывают три колебания, связанные с движением гидроксильного протона: валентное q(OH) (частота уменьшается), плоское угловое β(OH) (частота незначительно повышается), неплоское движение связи OH типа кручения (ρ(OH)) (частота возрастает). Следует ожидать влияния ВВС на реакционную способность изученных соединений именно в реакциях с участием OH-группы, что подтверждается, в частности, зависимостью кислотно-оснóвных свойств от ВВС. Небольшие (~40 см⁻¹) и, как правило, низкочастотные сдвиги наблюдаются у колебаний, локализованных на протоноакцепторной группировке. Для большинства колебаний ароматического цикла частоты повышаются (Δν ≤ 10−15 см⁻¹). Отмеченные особенности имеют место для всего изученного ряда. Понижение частоты валентного колебания q(OH) и повышение частоты неплоского колебания ρ(OH) коррелируют с величиной энтальпии водородной связи (ΔH). Например, для 2-нитрофенола ΔH = –10.3 ккал/моль, Δν(q(OH)) = = –341 см⁻¹, Δν(ρ(OH)) = +361 см⁻¹; а для гваякола ΔH = –4.43 ккал/моль, Δν(q(OH)) = –55 см⁻¹, Δν(ρ(OH)) = +203 см⁻¹. В области проявления валентных колебаний OH экспериментальных ИК-спектров пирокатехина и гваякола имеются две полосы, отстоящие друг от друга на величину ~50 см⁻¹. Этот сдвиг хорошо согласуется с величинами, полученными из квантовохимических расчетов: Δν = –41 см⁻¹ (пирокатехин), –49 см⁻¹ (гваякол), и свидетельствует о наличии в газовой фазе одновременно двух ротамеров названных веществ. В спектре пирокатехина (конформер с ВВС) имеется полоса валентного колебания q(OH) второй (свободной) OH-группы, причем Δν = +56 см⁻¹ по сравнению с полосой ассоциированной гидроксильной группы. Для 2-нитрофенола и всех других исследованных соединений с ΔH < –5 ккал/моль в газофазных ИК-спектрах наблюдается только одна интенсивная полоса, отвечающая конформеру с ВВС.

Факторы стабилизации ионных ассоциатов. Методом рентгеноструктурного анализа установлена молекулярная и кристаллическая структура ионного ассоциата катиона 2-аминобензимидазолия, моносольватированного диметилсульфоксидом (CH₃)₂S → O, с амбидентным анионом (V) кето-енольной триады 3,3′-(фенилметилен)бис-4-гидрокси-2Н-хромен-2-она (Ph = C₆H₅) (схема 5 ), возникающего в результате конкурентной кротоновой конденсации в реакционной one-pot системе 4-гидрокси-2Н-хромен-2-он–2-аминобензимидазол–бензальдегид C₆H₅CH=O наряду с региоизомерными дигидрохроменопиримидобен-зимидазолонами, формирующимися по механизму реакции Биджинелли. На примере названной молекулярной системы развита методология рассмотрения факторов стабилизации ионных ассоциатов (включая значимые для аналитической химии), связанных с катионной и анионной частями, аттрактивным взаимодействием катиона с анионом, с эффектами стабилизации ионной пары в целом и ее составных частей кристаллическим полем и сольватацией. Показана необратимость образования 3-[2,4-диоксо-(3Н-хромен-3-ил)(фенил)метил]-2-оксо-2Н-хромен-4-олат-аниона в one-pot реакции [19].

Схема 5 . Резонансные структуры, отражающие делокализацию отрицательного заряда в анионе V (Ph = C₆H₅).

Стабилизация систем с открытой электронной оболочкой. На уровне теории UB3LYP/6-311++G(3df,3pd) с привлечением NBO-анализа обоснованы факторы стабилизации свободного радикала 1,1-дифенил-2-пикрилгидразила (2,2-дифенил-1-пикрилгидразил, N,N-дифенил-N′-пикрилгидразил, ДФПГ, DPPH) (C₆H₅)₂N–N^•–C₆H₂(NO₂)₃-2,4,6 – мягкого дегидрирующего средства, ингибитора гомолитических реакций, аналитического реагента, стандарта в спектроскопии ЭПР: делокализация электронной и спиновой плотности, отрицательный заряд на радикальном и аминном N-центрах, стерическое экранирование радикального и аминного атомов азота. Рассмотрение данных литературы позволило выявить такие факторы, как ассоциация в монокристаллах в антиферромагнитные димеры без спаривания спинов электронов и образования новой связи N–N и сольватация. Выявленные нами факторы стабилизации радикала ДФПГ могут быть положены в основу методологии дизайна стабильных свободных радикалов и ион-радикалов различного строения.

Количественные соотношения структура–свойство. Доказано существование молекул (C₆H₅)₃AsCl₂, (C₆H₅)₃Sb(OH)Cl, (C₆H₅)₃SbCl₂, (C₆H₅)₃Bi(ONO₂)₂, (C₆H₅)₃BiCl₂ соединений пентакоординированных мышьяка, сурьмы и висмута в растворах в форме тригональной бипирамиды с аксиальными неорганическими лигандами (см. например, [20]).

Установлены количественные соотношения (сотни зависимостей для сотен молекулярных систем), имеющие четко выраженный физический смысл и дающие возможность a priori оценивать теплоту и свободную энергию образования, энтропию, значения энергии (потенциала) ионизации, сродства к электрону, потенциала химического и электрохимического окисления и восстановления, величины pK_a, константы устойчивости, значения дипольного момента, частоты колебательных спектров, электроотрицательность, индуктивные и мезомерные параметры атомных групп и другие свойства неорганических, органических, элементоорганических, координационных соединений, выход продуктов и скорость реакций электрофильного и нуклеофильного ароматического замещения, скорость ферментативного окисления аминов и фенольных субстратов, переноса ионов поверхностно-активных веществ через нанофильтрационные мембраны (молекулярные сита) ([6, 7, 10, 20–24] и др.).

Развита методология простой теоретической оценки теплоты образования химических соединений в конденсированном состоянии [24].

Электроотрицательность и другие эффекты заместителей в молекулах. Взаимосвязанные концепции жесткости (мягкости) и электроотрицательности приобретают все большее значение в химии для реализации единого подхода к двум важнейшим химическим проблемам – конструированию барьеров реакций и молекулярному дизайну, для объяснения региоселективности и амбивалентности (нуклеофильно-электрофильной дихотомии) ([25–27] и др.), для описания и моделирования химической связи, свойств молекул и кристаллов, межмолекулярного взаимодействия [28], сольватации, экстракции [29, 30].

Концепция электроотрицательности (в том числе в связи с принципом жестких и мягких кислот и оснований), особенно в варианте переменной орбитальной электроотрицательности, оказывается по существу именно тем языком химии, благодаря которому она легко встраивается в общую теорию систем. Действительно, отчетливая периодичность электроотрицательности и подчеркнутая ею контрастность свойств (электроположительные и электроотрицательные элементы, жесткие и мягкие кислоты и основания) лежат в основе природы химического взаимодействия и появления новых качеств в результате выравнивания электроотрицательности (или электронного химического потенциала), погашения противоположностей в ходе кислотно-оснóвных реакций и т.п. [28].

Аналитические свойства органических реагентов зависят от электронной структуры их молекул, электроотрицательности атомных групп. Не всегда роль последнего фактора прослеживается в явном виде. Существуют, однако, и количественные соотношения подобного рода. Например, экстракционная способность коррелирует с электроотрицательностью заместителей в молекулах экстрагентов [29].

Многосторонне, в том числе с позиций жесткости (мягкости) (связанной с электроотрицательностью) трактуются реакции комплексообразования, экстракционная и сорбционная аналитическая химия комплексов ионов металлов с макроциклическими лигандами [31].

Для решения разнообразных химических задач построены различные эмпирические и теоретические шкалы электроотрицательности. Нами установлены 90 прогностических линейных корреляций, связывающих электротрицательность, индуктивный параметр иота и мезомерный дипольный момент атомных групп (величины, имеющие ясный физический смысл, в отличие от констант заместителей, базирующихся на принципе линейности свободных энергий) с индексами электронной структуры молекул [21].

Выяснены дальность и специфика действия эффекта электроотрицательности атомных групп в насыщенных системах. Дальность не превышает трех атомов углерода и не связана прямо с общей электроноакцепторной способностью заместителя. Считается и пишется в учебниках, что под влиянием названного эффекта происходит альтернирование (чередование) знака заряда углеродных атомов алифатической цепи. На самом деле имеет место альтернирование знака изменений натурального заряда [32].

Для многих органических соединений химические сдвиги в спектрах ЯМР ¹³C линейно коррелируют с натуральным зарядом на атомах углерода. α- и β-Эффекты в спектроскопии ЯМР ¹H широко распространены, но не являются универсальными, так как не во всех случаях введение заместителя приводит к уменьшению электронной плотности на атоме α-C и к увеличению ее на атоме β-C [32].

Показано, что заместители в молекулах влияют на реакционную способность мостиковых дифенилов в электрофильных реакциях (протонирование, ацилирование), на скорость окисления диариламинов в основном посредством эффекта поля независимо от природы мостиковых групп (CH₂, CH=CH, NH, O, S).

Молекулярное моделирование белок–лигандного взаимодействия. Биоспецифическое (аффинное) взаимодействие (фермент–субстрат или ингибитор, антиген–антитело, рецептор–лиганд (например, гормон), белок–белок, белок (в наибольшей степени лектин)–углевод, белок–липид, белок–нуклеотид, нуклеотид–нуклеотид и др.) играет важнейшую роль в живой природе, лежит в основе современных методов и подходов аналитической химии (иммунохимические методы анализа, аффинная хроматография и т.п.), в которых достигается специфичность как предельное выражение селективности. Молекулярное распознавание специфическими мишенями занимает центральное положение в процессе адресной доставки лекарств.

Методом QM/MM нами осуществлено моделирование взаимодействия лектина арахиса с семью углеводами, молекулы которых включают звенья D-галактозы (рис. 2) и D-глюкозы. При этом квантовохимической подсистемой служили аминокислотные фрагменты сайта связывания и молекула углевода. В качестве критерия углеводной специфичности предложена величина энергии образования комплекса (конъюгата) лектин–углевод из его составных частей. Дано теоретическое обоснование наибольшей специфичности лектина арахиса по отношению к β-аномерным галактобиозам, а также большей специфичности к производным галактозы по сравнению с производными глюкозы [33].

Рис. 2.

Макромолекула лектина арахиса в комплексе с β-1,4-D-галактобиозой (одна четвертая элементарной ячейки кристалла). В нижней левой части рисунка скопление красных шаров соответствует молекуле β-1,4-D-галактобиозы. В нижней части рисунка крупные красные шары обозначают: слева – ион кальция, справа – ион марганца(II). Не показаны атомы водорода. Цвет полипептидной цепи постепенно меняется с красного на синий (красный С-конец, синий N-конец).

Проведен QTAIM-анализ взаимодействия между гидроксильными группами углевода и полярными (амидными, карбоксильными, гидроксильными) группами белка. Установлено, что это взаимодействие удовлетворяет критериям водородного связывания. Анализ топологических свойств электронной плотности указывает на доминирующую роль остатков L-аспарагиновой H₂NCH(CH₂COOH)COOH $ \rightleftarrows $ $ \rightleftarrows $ H₃N⁺CH(CH₂COOH)COO⁻ и L-глутаминовой H₂NCH(CH₂CH₂COOH)COOH $ \rightleftarrows $ $ \rightleftarrows $ H₃N⁺CH(CH₂CH₂COOH)COO⁻ кислот в белок-углеводном связывании. Результаты молекулярного моделирования коррелируют с данными экспериментов по углеводной специфичности, а также вкладу в нее природы аномеров углеводов и звеньев L-глутаминовой кислоты. Последнее подтверждает предсказательную силу метода QM/MM в целом, энергии образования конъюгата белок–углевод как критерия углеводной специфичности, а также электронной плотности в критической точке связи и лапласиана этой величины в отношении установления ключевых для проявления лектиновой активности аминокислотных остатков [33].

Результаты проведенных исследований и обобщения (включая классификационные) находят отражение в учебных пособиях и монографиях в пограничном поле различных областей науки и знаний ([34–37] и др.). Такие издания призваны “наводить мосты” между разными сторонами постижения действительности, способствуют формированию единой картины мира, пониманию сущности явлений и процессов в их единстве и многообразии.