1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Биоорганическая химия
  4. T. 47, № 3, 2021

Биоорганическая химия, 2021, T. 47, № 3, стр. 299-303

Адресная доставка противоопухолевых препаратов к клеткам мультиформной глиобластомы

Т. И. Шлапакова 1, Е. Е. Тягунова 1, *, Р. К. Костин 1, Д. А. Данилова 2

1 Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2, Россия

2 ФГАОУВО “Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского” (ННГУ)
603950 Нижний Новгород, просп. Гагарина, 23, Россия

* E-mail: katerina.tyagunova@yandex.ru

Поступила в редакцию 23.04.2020
После доработки 30.04.2020
Принята к публикации 02.05.2020

Полный текст (PDF)

Аннотация

В настоящее время распространенность опухолей головного мозга увеличивается, а их клиническая картина отягчается все более серьезными осложнениями. По данным Всемирной организации здравоохранения, мультиформная глиобластома (ГБМ) относится к числу наиболее распространенных агрессивных, сложно прогнозируемых опухолей головного мозга, при этом большинство случаев носят спорадический характер и не имеют генетической предрасположенности. Поскольку полного излечения хирургическим путем достичь невозможно, а наличие гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) значительно осложняет проникновение и накопление химиотерапевтических препаратов в клетках глиобластомы, что приводит к неудовлетворительному терапевтическому эффекту, современная медицина требует различных подходов к доставке лекарств в ЦНС. Наибольшую актуальность приобретает векторная доставка противоопухолевых препаратов, a также применение различных препаратов, изменяющих проницаемость ГЭБ для облегчения прохождения противоопухолевых препаратов и их большего специфического накопления в опухолевых клетках. Обратимое кратковременное размыкание плотных соединений в эндотелиальных клетках головного мозга и влияние на работу активных оттоковых транспортных систем, представленных АТФ-связывающими кассетными транспортерами, используются для доставки в мозг лекарств, нацеленных на борьбу с мультиформной ГБМ. Особенно перспективное направление в этой области – разработка препаратов, не нарушающих целостность ГЭБ и не требующих введения дополнительных лекарственных средств для улучшения своего действия и проницаемости. Наночастицы с активной доставкой более эффективны, чем пассивно направленные наночастицы. Препараты, индуцирующие изменение проницаемости ГЭБ для различных наночастиц и других противоопухолевых препаратов, весьма эффективны, но имеют ряд недостатков и могут приводить к развитию осложнений. Поэтому перед применением таких препаратов стоит сначала оценить все риски, контролируемость данного процесса, эффективность действия препаратов-ингибиторов осуществляющихся реакций. Более безопасной и эффективной считается активная направленная доставка препарата, при которой используется прикрепление сайт-специфических лигандов к поверхности наночастиц.

Ключевые слова: глиобластома, плотные соединения, ГЭБ, гематоэнцефалический барьер, EPR-эффект, ABC-транспортеры, векторная доставка лекарств, адресная терапия, наночастицы

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время распространенность опухолей головного мозга увеличивается, а их клиническая картина отягчается все более серьезными осложнениями. Мультиформная ГБМ относится к числу наиболее распространенных видов опухолей – по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на ее долю приходится до 52% первичных опухолей мозга и до 20% всех внутричерепных опухолей. Мультиформная ГБМ – одна из наиболее агрессивных, сложно прогнозируемых опухолей мозга, большинство случаев носят спорадический характер и не имеют генетической предрасположенности [1]. К тому же подавляющее большинство противоопухолевых препаратов обладает крайне низкой биодоступностью, в связи с чем к клеткам ГБМ попадает уменьшенная доза препарата по сравнению с введенной. Это усложняет разработку новых препаратов, снижает эффективность уже известных лекарственных средств. Поэтому в последнее время становятся все более востребованными препараты с векторной доставкой.

В данной статье мы рассмотрим различные варианты доставки противоопухолевых препаратов к глиобластоме (ГБМ), проанализируем их сильные и слабые стороны.

МЕТОДОЛОГИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ НОВЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ГЛИОБЛАСТОМ

При изучении особенностей адресной доставки препаратов к клеткам ГБМ и химиотерапевтической индукции изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) для лучшего проникновения лекарственных средств были проанализированы опубликованные статьи из баз данных Elsevier, NCBI MedLine, Scopus, Scholar.Google, Embase, Web of Science, MedLine, The Cochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka и RSCI. Для поиска англоязычных статей использовали следующие ключевые слова: “glioblastoma”, “targeted therapy”, “tight junctions”, “TJs”, “BBB”, “blood brain barrier”, “case report”, “targeted drug delivery”, “EPR-effect”, “statistics”, “ABC-transporters”, “chitosan nanoparticles”, “NPs”, “nanoparticles drug”. Для поиска русскоязычных статей были использованы следующие ключевые слова: “глиобластома”, “клинический случай”. Оценку приемлемости англо- и русскоязычных оригинальных источников осуществляли в несколько этапов: просматривали заголовки, аннотации и полнотекстовые статьи, затем осуществляли дополнительный поиск источников, указанных в выбранных статьях. Были исключены статьи, включающие оригинальные исследования на небольших группах пациентов (или подопытных животных), статьи, в которых были приведены предварительные результаты исследований или дублировались результаты предыдущих исследований.

ОСОБЕННОСТИ ВЕКТОРНОЙ ДОСТАВКИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ

Поскольку в настоящее время опухоли головного мозга весьма распространены, и с каждым годом клиническая картина онкологических заболеваний становится все тяжелее [2], наибольшую актуальность приобретает векторная доставка противоопухолевых препаратов. Преимущества их использования неоспоримы [3]:

1) появляется возможность использовать очень агрессивные препараты с наименьшим вредом для организма, т.к. доза лекарства в разы меньше [4];

2) снижается токсичность терапии [5], следовательно, улучшается переносимость такой терапии [6], поскольку препарат доставляется направленно к опухоли, значительно снижается его негативное воздействие на другие ткани организма;

3) отмечается высокая селективность противоопухолевых препаратов, достигаемая за счет направленного транспорта к клеткам-мишеням с помощью белковых векторов [7, 8].

Данный метод доставки препарата к мишени основан на ковалентном присоединении к препарату белкового вектора, помогающего доставить данный конъюгат в клетку с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза.

В этой обзорной статье мы сконцентрировали внимание на векторной доставке лекарств к клеткам мультиформной ГБМ – одной из наиболее распространенных опухолей головного мозга [9], ненаправленная доставка препаратов к которой значительно затруднена [10, 11], значит, адресная доставка химиопрепаратов могла бы помочь решить ряд проблем.

ВЕКТОРНАЯ ДОСТАВКА ЛЕКАРСТВ К КЛЕТКАМ ГБМ

Действительно, однa из самых актуальных проблем лечения мультиформных ГБМ – относительно плохая биодоступность и большие дозы используемого препарата [12, 13]. Поэтому наночастицы, обладающие активной или пассивной направленной доставкой, считаются одной из наиболее эффективных систем доставки лекарств [14, 15]. Пассивно направленные препараты доставляются посредством EPR-эффекта – эффекта повышенной проницаемости и удержания, при котором молекулы определенных размеров (обычно липосомы, наночастицы и макромолекулярные препараты) накапливаются в опухолевой ткани больше, чем в нормальных тканях. Таким образом, данный метод учитывает и использует такие особенности опухоли, как высокая плотность сосудов, хорошо развитая сосудистая сеть, неэффективный лимфодренаж, а также уникальные свойства самих наночастиц: их размер и форму, характеристики их поверхности, т.к. они оказывают влияние на EPR-эффект [16, 17].

Однако у пассивного направленного действия есть и существенные недостатки [18]: EPR-эффект зависит от диффузии лекарств, однако лишь немногие препараты могут эффективно диффундировать через клеточные мембраны. Диффузия лекарств в опухолях головного мозга часто нарушается из-за того, что они обладают относительно слабым EPR-эффектом, обусловленным плотным матриксом головного мозга; повышение давления интерстициальной (межклеточной) жидкости в опухоли вследствие неэффективного лимфодренажа приводит к накоплению в опухоли более крупных частиц и диффузии более мелких. Поэтому при внутривенном введении ~95% наночастиц с пассивной системой адресной доставки неспецифически накапливается в других органах и не достигает опухоли [14, 16].

Есть еще как минимум один нейропротекторный барьер для проникновения таких препаратов к опухолевым клеткам головного мозга – это ГЭБ [17]. В связи с этим пассивно направленные препараты не могут в достаточном количестве достигнуть опухолевых инвазивных клеток, а EPR-эффект оказывается слишком слабым вблизи инфильтрирующих опухолевых клеток [19–21]. К тому же гематоэнцефалический опухолевый барьер тоже предотвращает попадание лекарств в опухолевую массу, особенно при высокой активности TIL-клеток (tumor-infiltrating lymphocytes; лимфоциты, инфильтрующие опухоль), тем самым способствуя устойчивости к химиотерапии и рецидиву заболевания [22, 23].

РАЗЛИЧНЫЕ МЕТОДЫ ДОСТАВКИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ С ПРЕОДОЛЕНИЕМ ГЭБ

Относительно недавно был разработан новый метод доставки химиопрепаратов к опухолевым клеткам с преодолением ГЭБ. Он заключается в обратимом и кратковременном размыкании плотных соединений в эндотелиальных клетках головного мозга. Стимулы этого процесса могут быть различными: химическими (маннит), биологическими (гистамин и брадикинин), физическими (ультразвук и электромагнитные волны). Принцип их действия, соответственно, тоже отличается [24, 25]. Например, маннит уменьшает объем эндотелиальных клеток головного мозга, обезвоживая их, тем самым изменяя их форму и открывая плотные соединения на несколько часов. А брадикинин действует на β2-рецепторы эндотелиальных клеток головного мозга, что приводит к нарушению целостности плотных соединений и, соответственно, увеличению проницаемости ГЭБ для лекарственных средств [15]. К тому же поверхностно активные вещества, полисорбат 80 и додецилсульфат натрия, тоже могут разрушать плотные соединения [14, 15].

Однако применение этого метода ограничено рядом факторов: 1) высокая токсичность; 2) нарушение нейропротекторной функции ГЭБ; 3) нарушение целостности ГЭБ недостаточно для достижения значительного результата у пациентов с мультиформной ГБМ, т.к. лекарствам все еще необходимо преодолевать другие физиологические барьеры (например, паренхиму мозга) для достижения клеток-мишеней [14]; 4) ненаправленность действия [15].

Важную роль в защите ГЭБ от проникновения через него противоопухолевых препаратов играют активные оттоковые транспортные системы, представленные АТФ-связывающими кассетными транспортерами (ABC-transporters) [26]. Противораковые препараты – это субстраты для эффлюкс-переносчиков, ограничивающих проникновение лекарственных веществ к опухолевым клеткам. Поэтому разрабатываются новые способы увеличения количества препарата, проникающего к клеткам мозга (не нарушая целостности ГЭБ), к которым относятся блокировка оттока и блокировка транспортеров оттока [15].

Однако специфические ингибиторы эффлюкс-переносчиков также имеют ряд недостатков: недостаточная степень ингибирования, неконтролируемая степень ингибирования, повышенная проницаемость ГЭБ после ингибирования, увеличивающая проникновение токсических элементов в мозг. До сих пор в клинических испытаниях ингибиторов эффлюкс-переносчиков не выявлено статистически значимых результатов. Поэтому перед применением нужно учесть требуемый уровень ингибирования и общую безопасность этой терапевтической стратегии, необходимо найти наиболее подходящую комбинацию “лекарственное средство – ингибитор” в соответствии с тканью-мишенью [27, 28].

Для повышения селективности поглощения и накопления применяется активная направленная доставка препарата, при которой используется прикрепление сайт-специфических лигандов к поверхности наночастиц. Аффинные лиганды (антитела, пептиды или аптамеры) связываются на поверхности клеток-мишеней с антигенами или рецепторами, которые сверхэкспрессируются опухолевыми клетками и не экспрессируются здоровыми клетками. Сайт-специфическое связывание лигандов приводит к интернализации наночастиц посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза и тем самым усиливает терапевтические эффекты. Однако основная группа наночастиц разрабатывается без непосредственного изменения характеристик сайта связывания рецептора [12, 14, 17]. Интересно отметить, что при систематическом введении наночастицы обычно образуют слой в виде “короны”. Это обусловлено циркуляцией в биологических жидкостях организма белков, пептидов и других клеточных веществ, которые адсорбируются на поверхности наночастиц, обычно изменяя их первоначальные физико-химические свойства и придавая им новую биологическую идентичность, влияя на поглощение наночастиц клетками, время циркуляции и биодоступность [29, 30].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, применяются различные способы доставки химиопрепаратов к клеткам ГБМ. Наночастицы с активной доставкой более эффективны, чем пассивно направленные наночастицы. Препараты, индуцирующие изменение проницаемости ГЭБ для различных наночастиц и других противоопухолевых препаратов, весьма эффективны, но имеют ряд недостатков и могут приводить к развитию осложнений, потому перед применением данных препаратов стоит сначала оценить все риски, контролируемость данного процесса, эффективность действия препаратов-ингибиторов осуществляющихся реакций. Более безопасной и эффективной считается активная направленная доставка препарата, при которой используется прикрепление сайт-специфических лигандов к поверхности наночастиц.

Список литературы

  1. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., Cavenee W.K., Burger P.C., Jouvet A., Scheithauer B.W., Kleihues P. // Acta Neuropathol. 2007. V. 114. P. 97–109.

  2. Wu W., Zhong D., Zhao Z., Wang W., Li J., Zhang W. // World J. Surg. Oncol. 2017. V. 15. P. 231. https://doi.org/10.1186/s12957-017-1300-7

  3. Miranda A., Blanco-Prieto M.J., Sousa J., Pais A., Vitorino C. // Int. J. Pharm. 2017. V. 531. P. 389–410. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2017.07.049

  4. Touat M., Idbaih A., Sanson, M., Ligon K.L. // Ann. Oncol. 2017. V. 28. P. 1457–1472. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx106

  5. Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., Reifenberger G., Weller M. // Cancer Treat Rev. 2019. V. 80. P. 101 896. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2019.101896

  6. Deng S., Liu L., Wang D., Tong D., Zhao G. // World Neurosurg. 2018. V. 110. P. 174–179. https://doi.org/10.1016/j.wneu.2017.11.038

  7. Shamul J.G., Shah S.R., Kim J., Schiapparelli P., Vazquez-Ramos C.A., Lee B.J., Patel K.K., Shin A., Quinones-Hinojosa A., Green J.J. // Int. J. Nanomedicine. 2019. V. 14. P. 10 047–10 060. https://doi.org/10.2147/IJN.S231167

  8. Goryaynov S.A., Gol’dberg M.F., Golanov A.V., Zolotova S.V., Shishkina L.V., Ryzhova M.V., Pitskhelauri D.I., Zhukov V.Yu., Usachev D.Yu., Belyaev A.Yu., Kondrashov A.V., Shurkhay V.A., Potapov A.A. // Zh. Vopr. Neirokhir. im. N.N. Burdenko. 2017. V. 81. P. 5–16. https://doi.org/10.17116/neiro20178135-16

  9. Liu Y., Hao S., Yu L., Gao Z.Z. // World J. Surg. Oncol. 2015. V. 13. P. 142. https://doi.org/10.1186/s12957-015-0558-x

  10. Moraes F.Y., Lo A., Morgan E.R., Millar B.A., Shultz D.B., Maurice C., Harlos C., Kongkham P., Bernstein M., Zadeh G., Laperriere N., Mason W., Berlin A. // Can. J. Neurol. Sci. 2018. V. 45. P. 199–205. https://doi.org/10.1017/cjn.2017.278

  11. Chanchotisatien A., Xiong J., Yu J., Chu S. // World Neurosurg. 2019. V. 122. P. 573–576. https://doi.org/10.1016/j.wneu.2018.11.113

  12. Wang K., Kievit F.M., Jeon M., Silber J.R., Ellenbogen R.G., Zhang M. // Adv. Healthc. Mater. 2015. V. 4. P. 2719–2726. https://doi.org/10.1002/adhm.201500563

  13. Whittle J.R., Lickliter J.D., Gan H.K., Scott A.M., Simes J., Solomon B.J., MacDiarmid J.A., Brahmbhatt H., Rosenthal M.A. // J. Clin. Neurosci. 2015. V. 22. P. 1889–1894. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2015.06.005

  14. Wu M., Fan Y., Lv S., Xiao B., Ye M., Zhu X. // Drug Deliv. 2016. V. 23. P. 2720–2725.

  15. Zhan C., Li B., Hu L., Wei X., Feng L., Fu W., Lu W. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2011. V. 50. P. 5482–5485. https://doi.org/10.1002/anie.201100875

  16. Zhang B., Zhang Y., Liao Z., Jiang T., Zhao J., Tuo Y., She X., Shen S., Chen J., Zhang Q., Jiang X., Hu Y., Pang Z. // Biomaterials. 2015. V. 36. P. 98–109.

  17. Zhang H., Zhang W., Zhou Y., Jiang Y., Li S. // Transl. Oncol. 2017. V. 10. P. 229–240. https://doi.org/10.1016/j.tranon.2016.12.011

  18. Raucher D., Dragojevic S., Ryu J. // Front. Oncol. 2018. V. 8. P. 624. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00624

  19. Beauchesne P., Blonski M., Brissart H. // In Vivo. 2011. V. 25. P. 991–993.

  20. Luthra P.M., Lal N. // Eur. J. Med. Chem. 2016. V. 109. P. 23–35. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2015.11.049

  21. Madan J., Pandey R.S., Jain V., Katare O.P., Chandra R., Katyal A. // Nanomedicine. 2013. V. 9. P. 492–503. https://doi.org/10.1016/j.nano.2012.10.003

  22. Zhang L., Habib A.A., Zhao D. // Oncotarget. 2016. V. 7. P. 38 693–38 706. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9584

  23. Zou L., Tao Y., Payne G., Do L., Thomas T., Rodriguez J., Dou H. // Oncotarget. 2017. V. 8. P. 6564–6578. https://doi.org/10.18632/oncotarget.14169

  24. Wen L., Tan Y., Dai S., Zhu Y., Meng T., Yang X., Liu Y., Liu X., Yuan H., Hu F. // Drug Deliv. 2017. V. 24. P. 1843–1855. https://doi.org/10.1080/10717544.2017.1386731

  25. Chang J., Mancuso M.R., Maier C., Liang X., Yuki K., Yang L., Kwong J.W., Wang J., Rao V., Vallon M., Kosinski C., Zhang J.J., Mah A.T., Xu L., Li L., Gholamin S., Reyes T.F., Li R., Kuhnert F., Han X., Yuan J., Chiou S.H., Brettman A.D., Daly L., Corney D.C., Cheshier S.H., Shortliffe L.D., Wu X., Snyder M., Chan P., Giffard R.G., Chang H.Y., Andreasson K., Kuo C.J. // Nat. Med. 2017. V. 23. P. 450–460. https://doi.org/10.1038/nm.4309

  26. Stoyanov G.S., Dzhenkov D., Ghenev P., Iliev B., Enchev Y., Tonchev A.B. // Med. Oncol. 2018. V. 35. P. 27. https://doi.org/10.1007/s12032-018-1083-x

  27. Beier C.P., Schmid C., Gorlia T., Kleinletzenberger C., Beier D., Grauer O., Steinbrecher A., Hirschmann B., Brawanski A., Dietmaier C., Jauch-Worley T., Kölbl O., Pietsch T., Proescholdt M., Rümmele P., Muigg A., Stockhammer G., Hegi M., Bogdahn U., Hau P. // BMC Cancer. 2009. V. 9. P. 308. https://doi.org/10.1186/1471-2407-9-308

  28. Qu J., Zhang L., Chen Z., Mao G., Gao Z., Lai X., Zhu X., Zhu J. // Drug Deliv. 2016. V. 23. P. 3408–3416.

  29. Litofsky N.S., Mix T.C., Baker S.P., Recht L.D., Smith T.W. // Surg. Neurol. 1998. V. 50. P. 579–585.

  30. Yabar A., Melendez R., Munoz S., Deneo H., Freire J., Dominguez V., Carrasco-Navarro R.M., Diaz M.E., Velarde-Lopez R.E. // Mol. Clin. Oncol. 2017 V. 6. P. 503–509. https://doi.org/10.3892/mco.2017.1185

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска содержание выпуска

Биоорганическая химия

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал