1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Биоорганическая химия
  4. T. 47, № 4, 2021

Биоорганическая химия, 2021, T. 47, № 4, стр. 506-512

Синтез, противовоспалительные свойства и молекулярный докинг 2-(5-арилтетразол-2-ил)- и 2-(1H-тетразол-5-илсульфанил)-N-тиазол-2-илацетамидов

Т. И. Чабан 1, В. Т. Фолюш 2, В. В. Огурцов 1, В. С. Матийчук 2, *

1 Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого
79010 Львов, ул. Пекарская, 69, Украина

2 Львовский национальный университет имени Ивана Франко
79005 Львов, ул. Кирилла и Мефодия, 6, Украина

* E-mail: v_matiychuk@ukr.net

Поступила в редакцию 24.08.2020
После доработки 21.09.2020
Принята к публикации 24.09.2020

Полный текст (PDF)

Аннотация

Взаимодействием хлорацетамидотиазола с 5-арилтетразолами и 5-меркаптотетразолами получены 2-(5-арилтетразол-2-ил)- и 2-(1H-тетразол-5-илсульфанил)-N-тиазол-2-илацетамиды. Проведено исследование противовоспалительных свойств синтезированных соединений in vivo на модели каррагенинового воспалительного отека лап крыс линии Вистар. Идентифицированы соединения, активность которых превышает активность препарата сравнения ибупрофена. Проведен молекулярный докинг к циклооксигеназе-1 и циклооксигеназе-2. Показано, что 2-[1-(2,5-диметилфенил)-1H-тетразол-5-илсульфанил]-N-тиазол-2-илацетамид обладает наибольшей аффиностью к активным центрам циклооксигеназ.

Ключевые слова: 2-аминотиазол, тетразол, алкилирование, противовоспалительная активность, молекулярный докинг

ВВЕДЕНИЕ

Химия тиазол-содержащих соединений – динамично развивающийся раздел органической химии. Это обусловлено как теоретическим интересом, так и большим практическим значением соединений такого типа. Производные тиазола присутствуют в природных объектах и широко используются в качестве лекарственных средств. Важное место среди веществ этого класса занимают соединения, содержащие 2-аминотиазольный цикл и обладающие противоопухолевой, противовоспалительной, противовирусной, противомикробной и другими видами активности, а также нейропротекторным действием [1–6]. Такие соединения служат действующим веществом лекарственных препаратов. В частности, это известные препараты фамотидин, абафунгин, цефдинир, судоксикам, мелоксикам, прамипексол [7]. На сегодняшний день 2-аминотиазольный фрагмент принято считать привилегированной структурой в медицинской химии [1, 2].

Не меньший интерес вызывают соединения, содержащие тетразольный цикл. Они обладают достаточно широким спектром фармакологической активности. Среди этого класса соединений найдены вещества, которые находятся на разных этапах биологических испытаний [8–10]. Кроме того, тетразольный цикл – биоизостерный к карбоксильной группе, что делает производные тетразола удобными конструкционными блоками в синтезе структур с высокой биологической активностью [10]. Следует отметить, что среди производных как тиазола [11–13], так и тетразола [14–16] найдены вещества, обладающие противовоспалительными свойствами.

Мы предположили, что соединения, сочетающие тетразольный и 2-аминотиазольный циклы в одной молекуле, могут обладать ценными фармакологическими свойствами. Таким образом, целенаправленный синтез новых соединений среди этого класса гетероциклов и дальнейшая оценка их биологической активности представляет научный и практический интерес.

Цель данной работы – синтез, исследования противовоспалительной активности и молекулярный докинг серии 2-(5-арилтетразол-2-ил)- и 2-(1H-тетразол-5-илсульфанил)-N-тиазол-2-илацетамидов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Развивая наши работы в области дизайна биологически активных азолов [17–29], мы осуществили синтез и изучили противовоспалительные свойства тиазол-тетразольных конъюгатов (IVa–d) и (Va–i). Нами установлено, что при кипячении спиртовых растворов хлорацетамидотиазола (I) с 5-арилтетразолами (IIa–d) в присутствии гидроксида калия с высокими выходами образуются 2-(5-арилтетразол-2-ил)-N-тиазол-2-илацетамиды (IVa–d) (схема 1 ). В аналогичных условиях при взаимодействии соединения (I) с 5-меркаптотетразолами (IIIa–i) образовывались 2-(1H-тетразол-5-илсульфанил)-N-тиазол-2-илацетамиды (Va–i) (схема 1 ).

Схема 1 . Синтез 2-(5-арилтетразол-2-ил)- и 2-(1H-тетразол-5-илсульфанил)- N-тиазол-2-илацетамидов (IVa–d) и (Va–i).

Строение полученных соединений подтверждено при помощи 1Н-ЯМР-спектроскопии и элементного анализа. Сигналы всех протонов находятся в областях, которые соответствуют структуре молекулы. В частности, сигнал метиленовой группы представлен в виде синглета при 4.43–5.83 м.д. Ароматические сигналы указанных соединений наблюдаются в виде системы дублетов и мультиплетов в относительно широких пределах – в области 7.30–8.10 м.д. Сигналы тиазольного цикла представлены дуплетами или мультиплетами и находятся в области 7.12–7.50 м.д. Также для данных соединений характерны синглеты NH-групп, сигналы которых наблюдаются при 12.52–12.77 м.д.

Противовоспалительная активность синтезированных соединений (IVa–d) и (Va–i). Классическим примером острого воспаления считают экссудативное воспаление. Противовоспалительную активность синтезированных соединений (IVa–d) и (Va–i) in vivo оценивали с использованием функциональной модели каррагенин-индуцированного отека лапы крысы [30]. Для сравнения в аналогичных условиях изучали противовоспалительный эффект известного лекарственного средства ибупрофена в дозе 50 мг.

Результаты этого исследования приведены в табл. 1. Как видно из представленных данных, синтезированные соединения проявляют различную противовоспалительную активность – от практически полного ее отсутствия до выраженного противовоспалительного эффекта. В частности, среди 2-(5-арилтетразол-2-ил)-N-тиазол-2-илацетамидов только для соединения (IVb) показатель ингибирования воспалительной реакции составлял 40.5%, что соизмеримо с данным показателем препарата сравнения ибупрофена. Для всех остальных 2-(5-арилтетразол-2-ил)-N-тиазол-2-илацетамидов противовоспалительной эффект был ниже стандартного показателя. Значительно более выраженную противовоспалительную активность проявляли 2-(1H-тетразол-5-илсульфанил)-N-тиазол-2-илацетамиды. В процессе изучения их противовоспалительной активности выделены три высокоактивные соединения (Vd), (Ve) и (Vi) с выраженным противовоспалительным эффектом, которые по показателям активности приближаются к аналогичным показателям препарата сравнения ибупрофена или превышают его действие.

Таблица 1.

  Противовоспалительное действие соединений (IVa–d), (Va–i) и ибупрофена in vivo на модели каррагенинового воспалительного отека лап крыс линии Вистар

Соединение или лекарственное средство Объем отека лапы, мл Ингибирование воспалительной реакции, % Активность относительно ибупрофена, %
Контроль 2.20 ± 0.050 – –
(IVa) 1.71 ± 0.040 22.1 55.6
(IVb) 1.30 ± 0.020 40.5 100
(IVc) 1.80 ± 0.045 15.8 39.0
(IVd) 1.73 ± 0.045 21.5 53.5
(Va) 1.61 ± 0.045 26.9 66.9
(Vb) 1.30 ± 0.020 26.1 64.4
(Vc) 1.80 ± 0.045 33.6 82.9
(Vd) 1.30 ± 0.020 41.0 101.9
(Ve) 1.21± 0.025 44.8 111.5
(Vf) 1.23 ± 0.025 21.5 53.5
(Vg) 1.34 ± 0.020 6.2 15.3
(Vh) 1.35 ± 0.025 32.7 80.8
(Vi) 1.32 ± 0.020 40.0 99.5
Ибупрофен 1.31 ± 0.020 40.5 100

Молекулярный докинг. Молекулярный докинг синтезированных соединений проводили с использованием программного пакета OpenEye (https://www.eyesopen.com), выявлено их связывание с целевыми белками циклооксигеназами (ЦОГ) – ЦОГ-1 (1HT5) и ЦОГ-2 (1CX2), кристаллографические модели которых доступны в Protein Data Bank (www.rcsb.org). В качестве референтных соединений были использованы нестероидные противовоспалительные препараты из группы неселективных ингибиторов ЦОГ-1 (аспирин, диклофенак, ибупрофен, флурбипрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак), а также селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, парекоксиб, лумиракоксиб, эторикоксиб). Перед проведением молекулярного докинга с помощью программы Omega 2 (https://www.eyesopen.com/omega) были сгенерированы возможные R-, S-, цис- и транс-изомеры лигандов и их конформеры. Молекулярный докинг сгенерированных соединений проводили с помощью программы Hybrid (https://www.eyesopen.com/search?term=hybrid), в которой для увеличения эффективности докинга используется информация, имеющаяся как в кристаллографической модели белка, так и в связанном с ним лиганде соответствующей модели. В результате получены величины скоринг-функции связывания (Hybrid Chemgauss4), в соответствии с которыми были ранжированы все исследованные соединения. В табл. 2 приведены рассчитанные величины скоринг-функции связывания с активными центрами ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Таблица 2.

Величины скоринг-функции связывания исследованных соединений (IVa–d), (Va–i) и лекарственных средств циклооксигеназами

Соединение или лекарственное средство Скоринг-функция связывания (HYBRID Chemgauss4)
1HT5 (ЦОГ-1) 1CX2 (ЦОГ-2)
(IVa) –5.8473 –6.5476
(IVb) –7.5894 –8.3473
(IVc) –6.8277 –9.8217
(IVd) –6.7695 –10.6436
(Va) –8.1091 –10.0272
(Vb) –6.6314 –8.8806
(Vc) –6.6273 –9.5729
(Vd) –7.1038 –10.2140
(Ve) –8.3798 –11.0332
(Vf) –6.2448 –10.7495
(Vg) –6.6809 –8.7692
(Vh) –7.4041 –6.0411
(Vi) –5.9017 –7.6315
Аспирин –7.9772 –8.0863
Диклофенак –8.2990 –9.6989
Эторикоксиб 0.4897 –10.4658
Флурбипрофен –12.7276 –9.2395
Ибупрофен –12.1261 –7.8091
Индометацин –8.8432 –7.5284
Кетопрофен –10.0030 –6.4256
Кеторолак –9.9825 –10.2856
Лумиракоксиб –10.3117 –9.7306
Мелоксикам –6.6105 –11.2182
Парекоксиб –8.2737 –10.4472

Анализ полученных результатов молекулярного докинга показывает, что наибольшей аффиностью к активным центрам ЦОГ-1 и ЦОГ-2 обладает соединение (Ve). С использованием онлайн-сервиса ProteinsPlus (https://proteins.plus) программой PoseView была выполнена 2D-визуализация связывания соединения (Ve) с активным центром циклооксигеназ (рис. 1). Связывание (Ve) с ЦОГ-1 происходит за счет образования двух водородных связей между лигандом и остатком Arg120A и гидрофобного взаимодействия с Leu352A, а в случае ЦОГ-2 образуются четыре водородные связи с остатками Arg513D, Tyr355D, Leu352D и происходит гидрофобное взаимодействие с остатками Val523D, Leu352D, Ala527D.

Рис. 1.

2D-визуализация связывания соединения (Ve) с активным центром: (а) – ЦОГ-1 (1HT5); (б) – ЦОГ-2 (1CX2).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Материалы и оборудование. Спектры 1H-ЯМР (δ, м.д., J, Гц) растворов веществ в DMSO-d6 регистрировали на спектрометре Mercury VX-400 (400 МГц; Varian, США), внутренний стандарт – ТМС. Температуры плавления синтезированных соединений определяли в открытых капиллярных трубках на электротермическом приборе ПТП-М (МЛК-Сервис, Россия). Контроль за ходом реакций осуществляли методом ТСХ на пластинах Silica gel 60 F254 (Merck, Германия). Элементный анализ выполняли на приборе Elementar Vario L cube (Elementar Analysensysteme GmbH, Германия). В качестве исходных соединений использовали коммерчески доступные реагенты (Merck, Германия; Sigma-Aldrich, США).

Общая методика синтеза 2-(5-арилтетразол-2-ил)-N-тиазол-2-илацетамидов (IVa–d) и 2-(1H-тетразол-5-илсульфанил)-N-тиазол-2-илацетамидов (Va–i). В круглодонную колбу с обратным холодильником помещали 0.53 г (3 ммоль) хлорацетамидотиазола (I), 3 ммоль 5-арилтетразола (IIa–d) или 5-меркаптотетразола (IIIa–i), 0.17 г (3 ммоль) гидроксида калия и 10 мл этанола. Реакционную смесь кипятили 5 ч, охлаждали и разбавляли 50 мл воды. Осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси спирт–DMF (1 : 1).

2-(5-Фенилтетразол-2-ил)-N-тиазол-2-илацетамид (IVa). Выход 59%. Т. пл. 140–145°С. Спектр 1Н-ЯМР (J, Гц): 12.77 (с, 1H, NH), 8.10 (дд, J 9.2, 2H, C6H5), 7.56–7.48 (м, 3H, C6H5), 7.43 (д, J 3.5, 1H, тиазол), 7.12 (д, J 3.4, 1H, тиазол), 5.81 (с, 2H, CH2). Найдено, %: C 50.28; H 3.47; N 29.40. C12H10N6OS. Вычислено, %: C 50.34; H 3.52; N 29.35.

2-[5-(2-Метилфенил)-2H-тетразол-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид (IVb). Выход 60%. Т. пл. 135–136°С. Спектр 1Н-ЯМР (J, Гц): 12.74 (с, 1H, NH), 7.97 (д, J 7.4, 2H, C6H4), 7.44 (д, J 3.5, 1H, тиазол), 7.41–7.30 (м, 3H, C6H4), 7.12 (д, J 3.6, 1H, тиазол), 5.82 (с, 2H, CH2). Найдено, %: C 51.96; H 4.04; N 27.91. C13H12N6OS. Вычислено, %: C 51.99; H 4.03; N 27.98.

2-[5-(4-Метилфенил)-2H-тетразол-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид (IVс). Выход 68%. Т. пл. 160–161°С. Спектр 1Н-ЯМР (J, Гц): 12.70 (с, 1H, NH), 7.97 (д, J 7.9, 2H, C6H4), 7.44 (д, J 3.5, 1H, тиазол), 7.32 (д, J 8.1, 2H, C6H4), 7.13 (д, J 3.6, 1H, тиазол), 5.79 (с, 2H, CH2), 2.42 (с, 3H, CH3). Найдено, %: C 52.12; H 4.11; N 28.00. C13H12N6OS. Вычислено, %: C 51.99; H 4.03; N 27.98.

2-[5-(4-Хлорфенил)-2H-тетразол-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид (IVd). Выход 71%. Т. пл. 180–181°С. Спектр 1Н-ЯМР (J, Гц): 12.73 (с, 1H, NH), 8.10 (д, J 7.9, 2H, C6H4), 7.55 (д, J 8.0, 1H, C6H4), 7.44 (д, J 3.6, 2H, тиазол), 7.14 (д, J 3.6, 1H, тиазол), 5.83 (с, 2H, CH2). Найдено, %: C 44.85; H 2.79; N 26.15. C12H9ClN6OS. Вычислено, %: C 44.93; H 2.83; N 26.20.

2-{[1-(2-Метилфенил)-1H-тетразол-5-ил]тио}-N-тиазол-2-илацетамид (Vа). Выход 85%. Т. пл. 201–202°С. Спектр 1Н-ЯМР (J, Гц): 12.56 (с, 1H, NH), 7.63–7.46 (м, 5H, C6H4 + тиазол), 7.24 (д, J 3.6, 1H, тиазол), 4.45 (с, 2H, CH2), 2.06 (с, 3H, CH3). Найдено, %: C 47.11; H 3.59; N 25.25. C13H12N6OS2. Вычислено, %: C 46.97; H 3.64; N 25.28.

2-{[1-(3-Метилфенил)-1H-тетразол-5-ил]тио}-N-тиазол-2-илацетамид (Vb). Выход 79%. Т. пл. 190–191°С. Спектр 1Н-ЯМР (J, Гц): 12.56 (с, 1H, NH), 7.59–7.47 (м, 5H, C6H4 + тиазол), 7.24 (д, J 3.6, 1H, тиазол), 4.46 (с, 2H, CH2), 2.43 (с, 3H, CH3). Найдено, %: C 46.92; H 3.70; N 25.35. C13H12N6OS2. Вычислено, %: C 46.97; H 3.64; N 25.28.

2-[1-(2-Этилфенил)-1H-тетразол-5-илсульфанил]-N-тиазол-2-илацетамид (Vс). Выход 79%. Т. пл. 185–186°С. Спектр 1Н-ЯМР (J, Гц): 12.56 (с, 1H, NH), 7.68–7.49 (м, 5H, C6H4 + тиазол), 7.25 (д, J 3.6, 1H, тиазол), 4.46 (с, 2H, CH2), 2.33 (дд, J 7.6, 2H, CH2), 1.03 (т, J 7.5, 3H, CH3). Найдено, %: C 48.41; H 3.95; N 25.25. C14H14N6OS2. Вычислено, %: C 48.54; H 4.07; N 24.26.

2-[1-(4-Изопропилфенил)-1H-тетразол-5-илсульфанил]-N-тиазол-2-илацетамид (Vd). Выход 87%. Т. пл. 199–200°С. Спектр 1Н-ЯМР (J, Гц): 12.56 (с, 1H, NH), 7.60 (д, J 8.6, 2H, C6H4), 7.54 (д, J 8.6, 2H, C6H4), 7.50 (д, J 3.6, 1H, тиазол), 7.25 (д, J 3.6, 1H, тиазол), 4.46 (с, 2H, CH2), 3.06–2.99 (м, 1H, CH), 1.27 (с, 3H, CH3), 1.25 (с, 3H, CH3). Найдено, %: C 49.88; H 4.54; N 23.39. C15H16N6OS2. Вычислено, %: C 49.98; H 4.47; N 23.31.

2-[1-(2,5-Диметилфенил)-1H-тетразол-5-илсульфанил]-N-тиазол-2-ил-ацетамид (Ve). Выход 76%. Т. пл. 223–224°С. Спектр 1Н-ЯМР (J, Гц): 12.54 (с, 1H, NH), 7.50 (д, J 3.6, 1H, тиазол), 7.45–7.40 (м, 2H, C6H3), 7.32 (с, 1H, C6H3), 7.25 (д, J 3.6, 1H, тиазол), 4.44 (с, 2H, CH2), 2.35 (с, 3H, CH3), 2.00 (с, 3H, CH3). Найдено, %: C 48.47; H 4.12; N 24.39. C14H14N6OS2. Вычислено, %: C 48.54; H 4.07; N 24.26.

2-[1-(2-Фторфенил)-1H-тетразол-5-илсульфанил]-N-тиазол-2-илацетамид (Vf). Выход 83%. Т. пл. 214–215°С. Спектр 1Н-ЯМР (J, Гц): 12.54 (с, 1H, NH), 7.84–7.77 (м, 2H, C6H4), 7.67 (т, J 9.1, 1H, C6H4), 7.55–7.50 (м, 2H, C6H4 + тиазол), 7.25 (д, J 3.6, 1H, тиазол), 4.47 (с, 2H, CH2). Найдено, %: C 42.79; H 2.66; N 24.84. C12H9FN6OS2. Вычислено, %: C 42.85; H 2.70; N 24.98.

2-[1-(4-Хлорфенил)-1H-тетразол-5-илсульфанил]-N-тиазол-2-илацетамид (Vg). Выход 88%. Т. пл. 240–241°С. Спектр 1Н-ЯМР (J, Гц): 12.52 (с, 1H, NH), 7.77 (с, 4H, C6H4), 7.50 (д, J 3.5, 1H, тиазол), 7.25 (д, J 3.5, 1H, тиазол), 4.46 (с, 2H, CH2). Найдено, %: C 40.64; H 2.60; N 23.96. C12H9ClN6OS2. Вычислено, %: C 40.85; H 2.57; N 23.82.

2-[1-(2-Метил-5-хлорфенил)-1H-тетразол-5-илсульфанил]-N-тиазол-2-илацетамид (Vh). Выход 81%. Т. пл. 236–237°С. Спектр 1Н-ЯМР (J, Гц): 12.56 (с, 1H, NH), 7.81–7.69 (м, 2H, C6H4), 7.60 (д, J 8.4, 1H, C6H4), 7.50 (д, J 3.5, 1H, тиазол), 7.25 (д, J 3.5, 1H, тиазол), 4.45 (с, 2H, CH2), 2.04 (с, 3H, CH3). Найдено, %: C 42.51; H 2.98; N 22.88. C13H11ClN6OS2. Вычислено, %: C 42.56; H 3.02; N 22.91.

2-(1-Бензил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-N-тиазол-2-илацетамид (Vi). Выход 72%. Т. пл. 160–161°С. Спектр 1Н-ЯМР (J, Гц): 12.52 (с, 1H, NH), 7.50 (д, J 3.5, 1H, тиазол), 7.44–7.36 (м, 3H, C6H5), 7.31 (д, J 8.0, 2H, C6H5), 7.25 (д, J 3.5, 1H, тиазол), 5.62 (с, 2H, N-CH2), 4.41 (с, 2H, S-CH2). Найдено, %: C 46.80; H 3.55; N 25.33. C13H12N6OS2. Вычислено, %: C 46.97; H 3.64; N 25.28.

Противовоспалительная активность соединений (IVa–d) и (Va–i). Влияние на протекание экссудативной фазы воспаления изучали на модели каррагенинового воспалительного отека лап крыс линии Вистар обоих полов весом 180–250 г (n = 75, питомник Львовского национального медицинского университета имени Данила Галицкого). Животные были разделены на 15 групп по пять крыс на группу. Одну группу использовали в качестве контрольной, остальные 14 групп (тестовые группы) – для определения противовоспалительной активности, вызванной ибупрофеном и 13 соединениями: (IVa–d) и (Va–i). Препарат сравнения ибупрофен (50 мг/кг массы тела) и испытуемые соединения (50 мг/кг массы тела) растворяли в DMSO и вводили внутрибрюшинно. Животным контрольной группы вводили DMSO в объеме 0.1 мл. Через 30 мин 0.1 мл 2%-ного раствора каррагенина в физиологическом растворе вводили под подошвенную область правой задней лапы каждой крысы. Через 4 ч после введения каррагинина объем отека лапы (мл) измеряли с помощью водяного плетизмометра (Orchid Scientific, Индия) и сравнивали уменьшение отека лапы у крыс тестовых групп по сравнению с крысами контрольной группы.

Ингибирование воспалительной реакции выражали в процентах от уменьшения объема лапы и рассчитывали по следующей формуле:

${\text{Ингибирование (\% ) }} = \frac{{{{V}_{{\text{к}}}} - V}}{{{{V}_{{\text{к}}}}}} \times {\text{100,}}$
где Vк – увеличение объема лапы у контрольной группы животных; V – увеличение объема лапы у животных, которым вводили исследуемые вещества.

Молекулярный докинг. Молекулярный докинг выполняли с помощью программного пакета OpenEye (OpenEye Scientific Software Inc., США; https://www.eyesopen.com), который позволяет проводить in silico поиск молекул, обладающих сродством к определенным биомишеням. Двумерные диаграммы трехмерной структуры комплексов белок–лиганд создавали с использованием программы PoseView онлайн-сервиса ProteinsPlus (https://proteins.plus).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Синтезирована серия 2-(5-арилтетразол-2-ил)- и 2-(1H-тетразол-5-илсульфанил)-N-тиазол-2-илацетамидов. Исследовано in vivo противовоспалительное действие полученных соединений на модели каррагенинового отека лап крыс линии Вистар. Найдены соединения, активность которых превышает активность препарата сравнения ибупрофена. Результаты молекулярного докинга показывают, что наибольшей аффиностью к активным центрам ЦОГ-1 и ЦОГ-2 обладает соединение (Ve).

Список литературы

  1. Nevagi R.J. // Pharm. Let. 2014. V. 6. P. 134–150.

  2. Das D., Sikdar P., Bairagi M. // Eur. J. Med. Chem. 2016. V. 109. P. 89–98. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2015.12.022

  3. Kumar S., Patil M.T., Kataria R., Salunke D.B. // In: Chemical Drug Design. Walter de Gruyter GmbH & Co KG, 2016. P. 243–281. https://doi.org/10.1515/9783110368826-013

  4. Chhabria M.T., Patel S., Modi P., Brahmkshatriya P.S. // Curr. Top. Med. Chem. 2016. V. 16. P. 2841–2862. https://doi.org/10.2174/1568026616666160506130731

  5. Elewa S.I., Mansour E., Nassar I.F., Mekawey A.A.I. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2020. V. 46. P. 382–392. https://doi.org/10.1134/S1068162020030061

  6. El-Helw E.A., Derbala H.A., El-Shahawi M.M., Salem M.S., Ali M.M. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2019. V. 45. P. 42–53. https://doi.org/10.1134/S1068162019010047

  7. Kleemann A., Engel J., Kutscher B., Reichert D. // Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications. 4th ed. Stuttgart, New York: Thieme, 2001.

  8. Wei C.X., Bian M., Gong G.H. // Molecules. 2015. V. 20. P. 5528–5553. https://doi.org/10.3390/molecules20045528

  9. Ostrovskii V.A., Trifonov R.E., Popova E.A. // Russ. Chem. Bull. 2012. V. 61. P. 768–780. https://doi.org/10.1007/s11172-012-0108-4

  10. El-Sofany W.I., Othman D.A.A., Mahran A.M., May E.-M.A., El-Sayed W.A. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2020. V. 46. P. 393–402. https://doi.org/10.1134/S106816202003005X

  11. Hamade E., Habib A., Hachem A., Hussein A.H., Abbas M., Hirz T., Al Masri M., Faour W.H. // Med. Chem. 2012. V. 8. P. 401–408. https://doi.org/10.2174/1573406411208030401

  12. Deb P.K., Kaur R., Chandrasekaran B., Bala M., Gill D., Kaki V.R., Akkinepalli R.R., Mailavaram R. // Med. Chem. Res. 2014. V. 23. P. 2780–2792. https://doi.org/10.1007/s00044-013-0861-4

  13. Tapkir A.S., Chitlange S.S., Bhole R.P. // Antiinflamm. Antiallergy Agents Med. Chem. 2017. V. 16. P. 175–192. https://doi.org/10.2174/1871523016666171114165958

  14. Dekhane D.V., Pawar S.S., Gupta S., Shingare M.S., Patil C.R., Thore S.N. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011. V. 21. P. 6527–6532. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.08.061

  15. Bekhit A.A., El-Sayed O.A., Aboulmagd E., Park J.Y. // Eur. J. Med. Chem. 2004. V. 39. P. 249–255. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2003.12.005

  16. Al-Hourani B.J., Sharma S.K., Mane J.Y., Tuszynski J., Baracos V., Kniess T., Suresh M., Pietzsch J., Wuest F. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011. V. 21. P. 1823–1826. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.01.057

  17. Tupys A., Kalembkiewicz J., Ostapiuk Y., Matiichuk V., Tymoshuk O., Woźnicka E., Byczyński Ł. // J. Therm. Anal. Calorim. 2017. V. 127. P. 2233–2242. https://doi.org/10.1007/s10973-016-5784-0

  18. Chaban T., Matiychuk V., Ogurtsov V., Chaban I., Harkov S., Nektegaev I. // Pharmacia. 2018. V. 65. № 4. P. 51–62.

  19. Bazel Y., Tupys A., Ostapiuk Y., Tymoshuk O., Matiychuk V.J. // Mol. Liq. 2017. V. 242. P. 471–477. https://doi.org/10.1016/j.molliq.2017.07.047

  20. Обушак Н.Д., Горак Ю.И., Матийчук B.C., Лытвын Р.З. // Журн. орг. химии. 2008. Т. 44. С. 1712–1716. [Obushak N.D., Gorak Yu.I., Matiichuk V.S., Lytvyn R.Z. // Russ. J. Org. Chem. 2008. V. 44. P. 1689–1694.] https://doi.org/10.1134/S1070428008110213

  21. Pokhodylo N.T., Matiychuk V.S. // J. Heterocycl. Chem. 2010. V. 47. P. 415–420. https://doi.org/10.1002/jhet.321

  22. Chaban T., Klenina O., Chaban I., Ogurtsov V., Harkov S., Lelyukh M. // Pharmacia. 2018. V. 65. № 2. P. 54–70.

  23. Pokhodylo N.T., Teslenko Y.O., Matiychuk V.S., Obushak M.D. // Synthesis. 2009. V. 16. P. 2741–2748. https://doi.org/10.1055/s-0029-1216875

  24. Chaban T.I., Ogurtsov V.V., Matiychuk V.S., Chaban I.G., Demchuk I.L., Nektegayev I.A. // Acta Chim. Slov. 2019. V. 66. P. 103–111. https://doi.org/10.17344/acsi.2018.4570

  25. Походыло Н.Т., Матийчук В.С., Обушак Н.Д. // ХГС. 2009. С. 612–618. [Pokhodylo N.T., Matiychuk V.S., Obushak N.D. // Chem. Heterocycl. Compd. 2009. V. 45. P. 483–488.] https://doi.org/10.1007/s10593-009-0287-6

  26. Chaban T., Ogurtsov V., Chaban I., Myrko I., Harkov S., Leluykh M. // Pharmacia. 2019. V. 66. P. 27–32. https://doi.org/10.3897/pharmacia.66.e35131

  27. Pokhodylo N.T., Matiychuk V.S., Obushak M.D. // Synthesis. 2009. V. 8. P. 1297–1300. https://doi.org/10.1055/s-0028-1087992

  28. Tsyalkovsky V.M., Kutsyk R.V., Matiychuk V.S., Obushak N.D., Klyufinskaya T.I. // Pharm. Chem. J. 2005. V. 39. P. 245–247. https://doi.org/10.1007/s11094-005-0126-8

  29. Chaban T., Matiychuk V., Komarytsya O., Myrko I., Chaban I., Ogurtsov V., Nektegaev I. // Pharmacia. 2020. V. 67. P. 121–127. https://doi.org/10.3897/pharmacia.67.e38969

  30. Pillai A.D., Rathod P.D., Franklin P.X., Padh H., Vasu K.K., Sudarsanam V. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. V. 317. P. 1067. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2004.03.148

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Биоорганическая химия

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал