1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Физиология человека
  4. T. 45, № 4, 2019

Физиология человека, 2019, T. 45, № 4, стр. 96-105

Участие орексинергической системы мозга в регуляции цикла “сон–бодрствование”

Ю. В. Гаврилов 1, *, К. З. Деревцова 1, Е. А. Корнева 1, 2

1 ФГБНУ Институт экспериментальной медицины
Санкт-Петербург, Россия

2 Санкт-Петербургский государственный университет
Санкт-Петербург, Россия

* E-mail: yury-doctor@mail.ru

Поступила в редакцию 28.05.2018
После доработки 26.09.2018
Принята к публикации 01.11.2018

Полный текст (PDF)

Аннотация

В статье приведены современные исследования, посвященные изучению орексинергической системы мозга у животных и человека. Рассматриваемая нейромедиаторная система вовлечена в регуляцию широкого спектра реакций мозга, происходящих в живом организме во время бодрствования. В данной работе отражена современная концепция о триггерной роли орексинов A и B в инициации пробуждения, а также приведены научные взгляды ряда крупных исследователей на изучаемую проблему. Орексин-содержащие нейроны, локализованные в гипоталамусе, играют одну из ведущих ролей в регуляции активности аминергических систем головного мозга во время активного бодрствования. Обобщение научных данных, накопленных за последние 10 лет изучения орексинергической системы мозга, позволили существенно расширить существующие представления о механизмах регуляции цикла “сон–бодрствование”. Прогресс в установлении, происходящих в мозге закономерностей и явлений, необходимых для нормальной смены цикла “сон–бодрствование”, формируют фундаментальную основу для разработки новых методов коррекции нарушений этих процессов.

Ключевые слова: цикл “сон–бодрствование", орексин, гипоталамус, нарколепсия.

Орексин-содержащие нейроны гипоталамуса играют одну из ведущих ролей в активации всех популяций нейронов, принимающих участие в поддержании состояния бодрствования. Открытые в 1998 г. орексины А и В (другое название – гипокретины 1 и 2) первоначально отнесли к системам мозга, регулирующим аппетит и пищевое поведение по причине сходства их химической структуры с секретинами [1, 2]. Однако вскоре появились свидетельства того, что недостаточность функции орексинергической системы различного генеза приводит к формированию нарколептического фенотипа у человека и животных, при котором, прежде всего, нарушается процесс перехода из состояния бодрствования в состояние сна и наоборот. При этом, течение самих фаз цикла “сон–бодрствование” часто остается сохранным [3]. Стало известно, что именно гибель орексин-содержащих нейронов гипоталамуса, равно как и различные нарушения лиганд-рецепторного взаимодействия в орексинергической системе приводят к развитию заболевания – нарколепсии. Примерно у 90% больных нарколепсией в спинномозговой жидкости не обнаруживается орексин [4]. При выраженном снижении количества орексин-содержащих нейронов в гипоталамусе течение нарколепсии осложняется катаплексическими приступами и атонией [5].

Патогенетический механизм катаплексических приступов хорошо изучен [6, 7]. Установлено, что часть орексин-содержащих нейронов гипоталамуса посылает свои аксоны к ГАМК-ергическим нейронам, локализованным в области вентролатерального околоводопроводного серого вещества (vLPAG) и латеральной части покрышки моста (LPT), а также к серотонинергическим нейронам дорзальных ядер шва, норадренергическим нейронам голубого пятна, мотонейронам спинного мозга. При бодрствовании, когда орексин-синтезирующие нейроны максимально активны, высвобождение орексина приводит к тонической деполяризации вышеперечисленных групп нейронов. Помимо этого в состоянии бодрствования орексины оказывают ингибирующее действие на активность нейронов субдорзолатерального ядра (SLD), синтезирующих ГАМК. Таким образом, орексин-содержащие нейроны гипоталамуса при бодрствовании участвуют в регуляции постурального мышечного тонуса. При дефиците орексинов такая регуляция становится невозможной или недостаточной, и в этом случае при активации структур лимбической системы (стресс, переживание сильных эмоций, значительная физическая нагрузка) нейроны субдорзолатерального ядра (SLD) высвобождают ГАМК, что приводит к ингибированию активности ГАМК-ергических нейронов vLPAG и LPT. Нейроны SLD, не получая тормозные сигналы со стороны орексин-содержащих нейронов, активируют нейроны в медиальной части продолговатого и спинного мозга, гиперполяризуя мембраны спинальных мотонейронов, что и приводит к резкой потере постурального мышечного тонуса. Таким образом, в условиях дефицита орексинов возникают приступы катаплексии, характеризующиеся кратковременной мышечной атонией. Часто во время приступов сохраняется сознание, и неспособность производить любые сознательные движения в этот момент, может вызывать у пациентов, страдающих нарколепсией/катаплексией панические реакции [8].

Ключевая роль орексин-содержащих нейронов гипоталамуса в активации большинства нейронных популяций, входящих в восходящую активирующую ретикулярную систему (ВАРС), осуществляется благодаря наличию эфферентных проекций, направленных к нейронам всех так называемых “центров бодрствования” в центральной нервной системе. Холинэргические нейроны базальных ядер переднего мозга и покрышки моста [9], гистаминергические нейроны ядер заднего гипоталамуса [10], серотонинергические нейроны дорзального ядра шва [9, 11, 12], норадренергические нейроны голубого пятна получают активирующие сигналы со стороны гипоталамических орексин-содержащих нейронов во время бодрствования [11]. Аналогичным образом, in vitro исследования показали, что орексины могут активировать дофаминергические нейроны вентрально-тегментальной области и ГАМК-ергические нейроны [13]. Кроме того, орексин-содержащие нейроны оказывают активирующее влияние через проекции к нейронам дорзальной части ретикулярной формации, входящей в систему ВАРС [14], неспецифическим ядрам таламуса [15], таламокортикальным волокнам [16] и кортикальным нейронам VI слоя [17]. Дополнительными исследованиями in vivo с использованием микроинъекций орексина А в область базальных ядер переднего мозга [18, 19], туберомаммилярного ядра [20], латеродорзального тегментума [21] и ретикулярной формации [22] продемонстрирован эффект пролонгирования состояния бодрствования. Орексин-содержащие нейроны гипоталамуса могут также напрямую активировать мотонейроны спинного мозга, поддерживая мышечный тонус [23]. На мембранах вышеперечисленных групп нейронов мозга экспрессируются рецепторы к орексину обоих подтипов [24]. Микроинъекции орексина А в данные структуры поддерживали состояние бодрствования у крыс и кошек, а также угнетали обе фазы сна [25–30].

Активность орексин-содержащих нейронов подвержена суточным колебаниям – повышается в период активности и снижается в период покоя [31]. И хотя предположение о том, что орексин-содержащие нейроны могут получать эфферентные сигналы напрямую от супрахиазматических ядер гипоталамуса (SCN) подтвердить не удалось, разрушение нейронов последнего приводило к исчезновению суточных колебаний выброса орексинов [32]. Орексин-синтезирующие нейроны получают эфферентные проекции от нейронов опорного ядра терминального тяжа (BST), суправентрикулярной зоны (SZ) и дорзомедиального ядра гипоталамуса (DMH) [33, 34], которые, в свою очередь, напрямую активируются импульсами, идущими от нервных клеток SCN [35]. Разрушение нейронов DMH, часть проекций которого направлена к орексин-содержащим нейронам, приводит к нарушению циркадного ритма [36]. Ряд авторов полагают, что в инициации активности гипоталамических орексин-содержащих нейронов ведущее значение играют метаболические и нутриционные показатели, а фактор уровня освещенности второстепенен [37].

Повышение уровня экспрессии c-fos гена в орексин-позитивных нейронах гипоталамуса наблюдается у крыс во время естественного пробуждения. Применение препаратов против нарколепсии (метамфетамин и модафинил) увеличивает количество c-Fos-позитивных клеток на 50%, а длительное лишение сна – на 32–36% [38–40]. Как отмечалось ранее, главными мишенями эффекторных влияний со стороны орексин-содержащих нейронов являются “центры бодрствования”, и хотя проекции орексин-содержащих нейронов обнаружены в преоптической области, орексины не оказывают влияния на ГАМК-ергические нейроны, расположенные в вентролатеральном преоптическом ядре [41].

Систематизация и обобщение накопленных научных данных об орексинергической системе мозга позволило выдвинуть предположение о ее интегративной роли в процессе поддержания состояния бодрствования [42]. По всей вероятности, совокупность, поступающих извне сигналов, в сочетании с изменениями внутренних гомеостатических параметров модулирует активность орексин-содержащих нейронов гипоталамуса, оптимизируя необходимый для имеющихся условий внешней среды уровень “алертности”, бодрствования, физической и познавательной активности [43].

Реакция орексинергической системы гипоталамуса на изменение внешней и внутренней сред организма

Орексин-содержащие нейроны гипоталамуса реагируют на широкий спектр периферических и центральных сигналов, отражающих уровень метаболизма и психоэмоциональные реакции [43–45]. Нейроны, синтезирующие орексин, активируются в состоянии голода [46] и, учитывая их стимулирующий эффект в отношении остальных “центров бодрствования”, они, по-видимому, являются первичным звеном, запускающим реакцию пробуждения и подавления сна, вызванного наступлением голода или ограничением пищи. В подтверждение этого предположения можно привести данные о том, что у мышей, нокаутных по препроорексину (PPO), отсутствует реакция пробуждения и поисковое поведение в ответ на голод [47]. В противоположность этому, при наступлении сытости, возрастающие после приема пищи уровни глюкозы, лептина и нейропептида Y, приводят к снижению активности орексин-содержащих нейронов in vitro [47]. Помимо голода, орексин-содержащие нейроны активируются и инициируют реакцию пробуждения при повышении концентраций окситоцина, вазопрессина, нейротензина, грелина, аргинина, холицистокинина, а также при возникновении гипоксии и гиперкапнии [48, 49]. Используя patch-clamp метод in vitro, регистрирующий активность орексин-содержащих нейронов на срезах мозга, R.H. Williams et al. продемонстрировал чувствительность этих нейронов к минимальным колебаниям уровня CO2 и pH [50]. Внутриутробная гипоксия приводила к замедлению сроков формирования орексинергической системы у 14-дневных крыс и формированию нарушений цикла “сон–бодрствование” у взрослых животных в виде сокращения медленноволновой фазы сна, увеличения прерывистости сна и числа переходов от медленноволновой к быстроволновой фазе сна [51]. У мышей, нокаутных по гену PPO, наблюдается сглаженный центральный хеморефлекс и снижение реакции пробуждения при гипоксии и гиперкапнии [52–54].

В ряде работ показано влияние психоэмоционального статуса на интенсивность спонтанной деполяризации орексин-содержащих нейронов во время бодрствования. Орексин-содержащие нейроны гипоталамуса получают информацию о психоэмоциональном статусе через афферентные пути от структур преоптической области, дорзомедиального ядра, миндалины, латеральной перегородки и опорного ядра терминального тяжа, являющегося частью амигдалярного комплекса [55, 56]. Эти структуры принимают участие в регуляции функций вегетативной нервной системы, эмоций, циркадных ритмов, аппетита, цикла “сон–бодрствование”.

Установлено, что кратковременный стресс активирует орексин-содержащие нейроны гипоталамуса [57–60], тогда как длительный, хронический стресс угнетает синтез орексинов. Ряд авторов склонны полагать, что орексин-содержащие нейроны гипоталамуса при развертывании стрессорной реакции играют роль медиаторной системы, “переключающей” структуры мозга в режим готовности к предстоящим физическим нагрузкам и затратам энергии. Орексин-содержащие нейроны экспрессируют на своих мембранах рецепторы к широкому спектру стрессорных гормонов, при связывании с которыми, они активируют множество эффекторных механизмов, ускоряющих метаболизм, сердечный ритм, кровяное давление и проводимость нервных импульсов [60, 61].

Помимо модулирующих влияний со стороны эндокринной и нервной систем гипоталамические орексин-содержащие нейроны получают сигналы от структур и органов, участвующих в развертывании иммунного ответа [62, 63]. Показано, что введение липополисахарида (ЛПС), TNF-α, IL-1 подавляет активность орексин-содержащих нейронов гипоталамуса [64–66]. Активация орексин-содержащих нейронов (по белку c-Fos) при исследовательском поведении у крыс значительно снижается после введения ЛПС [65]. В ночное время, когда животные активны, введение ЛПС приводит к снижению активации орексин-содержащих нейронов [65].

У мышей, подвергнутых пищевой 12-часовой депривации, через 6 ч после введения ЛПС наряду со снижением аппетита, происходит снижение экспрессии гена c-Fos в орексин-позитивных нейронах латеральной гипоталамической области [65]. На модели сепсиса у мышей продемонстрировано снижение степени активации орексин-содержащих нейронов через 48 ч после прокола слепой кишки [67]. Авторы приведенных исследований полагают, что ингибирование активности орексин-содержащих нейронов гипоталамуса на начальных этапах иммунного ответа имеет важное биологическое значение и направлено, главным образом, на адаптационную перестройку организма для эффективной борьбы с инфекцией. Известно, что продромальный период характеризуется угнетением бодрствования, снижением познавательной и моторной активности. В реализации этих эффектов немаловажную роль играют центральные регуляторные влияния, ингибирующие активацию системы орексин-содержащих нейронов гипоталамуса. В то же время в ряде работ продемонстрирован и противовоспалительный эффекторексина А [68, 69]. На модели эндотоксинового шока у мышей внутривенное введение орексина А приводило к снижению уровней IL-17 и IFN-γ, а также IL-6 и TNF-α в крови, а также способствовало снижению избыточной продукции провоспалительных цитокинов и повышало активацию гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и приводило к улучшению показателей выживаемости животных [68].

Необходимо упомянуть и модулирующий эффект химических соединений, вызывающих подъем настроения и ощущение удовольствия, на орексинергическую систему мозга. Эндогенные каннабиноиды, природные опиоиды (эндорфины и энкефалины), а также серотонин ингибируют активность и снижают частоту спонтанной деполяризации орексин-содержащих нейронов гипоталамуса [70]. При эйфории, обусловленной активацией дофамин-синтезирующих нейронов VTA, также наблюдается снижение степени активации орексин-содержащих нейронов гипоталамуса [71]. В то же время поисковое, мотивированное поведение индивида, физическая активность сопровождаются высоким уровнем спонтанной деполяризации орексин-содержащих нейронов гипоталамуса [72]. Ингибирующий эффект, оказываемый на систему орексин-содержащих нейронов веществами, принимающими участие в реализации реакции позитивного подкрепления, по-видимому, является своего рода обратной связью, свидетельствующей об удовлетворении актуальной потребности и инициирующей следующее за этим угнетение поисковой ориентировочной деятельности и других проявлений мотивированного поведения. Такое снижение познавательной и моторной активности имеет важное приспособительное значение и позволяет индивиду экономно расходовать энергию. Интересно, что при беременности и лактации под воздействием пролактина синтез орексина в орексин-содержащих нейронах также ингибируется, способствуя угнетению уровня бодрствования, снижению познавательной и моторной активности в этот период [71].

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что система орексин-содержащих нейронов гипоталамуса является важным звеном, опосредующим нейронную пластичность, обучение и запоминание [72, 73]. Именно в присутствии орексина в мозге формируется реакция позитивного подкрепления при предъявлении стимулов, вызывающих подъем настроения или ощущение удовольствия [74]. Орексин-содержащие нейроны гипоталамуса занимают центральное место в мезолимбическом и мезокортикальном путях (цепочках) в мозге, отвечающие за выработку мотивированного поведения и появление психологической зависимости. Одной из эфферентных мишеней орексин-содержащих нейронов являются дофамин-синтезирующие нейроны VTA. Эти нейроны условно включены в мезолимбическую дофаминергическую систему, которая связана со структурами лимбической системы и коры больших полушарий и играет важную роль в формировании подкрепляемого поведения, мотивации, процессах обучения, памяти и контроля движений.

Одним из способов лечения нарколепсии является прием психостимуляторов, таких как амфетамины, метилфенидат, модафинил и лекарства из группы селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина. Несмотря на то, что эти препараты вызывают зависимость у широкого населения, этого не наблюдается у больных нарколепсией. Нокаутные по PPO, равно как и здоровые животные на фоне введения антагонистов рецепторов к орексинам, не формируют привыкания к наркотическим веществам [75, 76]. Приведенные данные свидетельствуют о ключевой роли орексинергической системы мозга в процессах формирования психофизической зависимости. Предположительно, орексин-содержащие нейроны, активируясь при введении наркогенов, приводят к долговременной синаптической потенциации дофаминергические нейроны VTA, что в конечном итоге приводит к морфофункциональной перестройке мембран и появлению дополнительных AMPA-рецепторов на постсинаптических мембранах дофаминергических нейронов. Повторяющееся воздействие различными наркогенами инициирует долговременные ультраструктурные изменения в вентральной области покрышки, что создает физиологическую основу для формирования аддиктивных расстройств [75, 77–79].

Морфофункциональные особенности популяции орексин-содержащих нейронов гипоталамуса

Орексин-содержащие нейроны гипоталамуса обладают синаптической пластичностью и способны к одномоментному изменению своих морфофункциональных характеристик, модифицируя силу синаптической передачи на своих мембранах в зависимости от характера и частоты получаемых активирующих сигналов. Это свойство обуславливает чувствительность этой нейромедиаторной системы к любым изменениям во внешней и внутренней среде организма и ее участие в столь широком спектре физиологических реакций. Изучение орексин-содержащих нейронов позволило установить способность этих клеток к пространственной реорганизации синапсов, характер которой регулируется меняющимися условиями внешней и внутренней сред организма. Электрофизиологические ультраструктурные исследования продемонстрировали уникальные особенности организации синапсов, которые создают необходимый базис для эффективного осуществления орексин-синтезирующими нейронами своих функций. Использование на срезах мозга с орексин-содержащими нейронами whole-cell patch clamp метода, позволило установить, что частота миниатюрных возбуждающих постсинаптических сигналов (mEPSCs) генерируемых телами этих нейронов была в 10 раз выше, чем частота миниатюрных ингибиторных сигналов (mIPSCs) [80]. В этой же работе показано, что на телах орексин-содержащих нейронов расположены в большей степени ассиметричные (предположительно возбуждающие) синапсы, нежели симметричные (предположительно тормозящие) [81]. Ранее установлено, что ингибирование передачи глутамата на орексин-содержащие нейроны путем селективной блокады ионотропных NMDA- и AMPA-рецепторов ослабляет спонтанную деполяризационную активность этих нейронов. Введение антагонистов к GABA-рецепторам не оказывает никакого эффекта на спонтанную импульсную активность орексин-содержащих нейронов [81]. Приведенные результаты свидетельствуют о том, что тела орексин-содержащих нейронов иннервируются главным образом глутаматергическими волокнами [82] и, соответственно, получают в основном активирующие афферентные сигналы. Эта особенность отличает орексин-содержащие клетки от пирамидальных нейронов неокортекса, которые также обладают синаптической пластичностью, однако получают афферентные сигналы через ГАМК-ергические синапсы.

Другим важным фактором, вносящим свой вклад в процесс изменения работы синапсов, является преобладание ионотропных AMPA-рецепторов на постсинаптических мембранах орексин-синтезирующих клеток гипоталамуса. Это свойство отличает их от нейронов гиппокампа, на которых представлено большое количество синапсов, где на мембранах выставлены только NMDA-рецепторы. Ряд авторов полагает, что благодаря такой пространственной организации синапсов передача сигналов, идущих к орексин-содержащим нейронам, происходит максимально быстро и с большей долей эффективности [61, 80, 83]. Ограничение доступа к пище, голод, депривация сна приводят к длительному потенцированию глутаматергических синапсов на постсинаптических мембранах орексин-содержащих нейронов, что вызывает усиление восприятия последующих афферентных сигналов, идущих от структур, использующих нейромедиатор глутамат [80, 83–85].

Во всех орексин-содержащих нейронах гипоталамуса экспрессируется секретируемый нейрональный белок NARP (пентраксин, регулирующий нейрональную активность) [86]. Он связан с регуляцией процесса синаптической передачи и кодируется одним из генов раннего ответа. Роль этого белка в формировании синаптической пластичности заключается в регуляции процесса кластеризации AMPA-рецепторов, в результате которой происходит миграция рецепторных субъединиц вдоль поверхности мембраны к окаймленным ямкам и дальнейшая фиксация в этой области. При кластеризации рецепторов в зоне ямок происходит вытеснение ненужных белков со стороны внешней поверхности плазмалеммы. Зона окаймленных ямок – участок сортировки молекул, избирательного накопления рецепторов, а затем и комплексов лиганд-рецепторов. Взаимодействие лиганда с рецептором вызывает быстрое, почти трехкратное увеличение количества ямок. Далее зона ямок с участками лиганд-рецепторного комплекса увеличивается до критических размеров в течение 1 мин, т.е. идет процесс инвагинации [84]. Благодаря этому механизму происходит агрегация рецепторов на постсинаптических возбуждающих мембранах, что приводит к повышению силы синапса и увеличении длительности потенцирования сигнала, приходящего на этот синапс [84, 87].

Известно, что основную часть активирующих сигналов орексин-содержащие нейроны гипоталамуса получают от глутаматергических волокон, образованных понтинными нейронами парабрахиального комплекса (медиальная и латеральная части ядра). Как отмечалось выше, нейроны парабрахиального комплекса входят в систему ВАРС и являются ведущим центром, инициирующим пробуждение и поддерживающим состояние бодрствование. Способность орексин-содержащих нейронов к быстрому “подстраиванию” восприимчивости к этим сигналам в зависимости от конкретных условий среды обеспечивают функциональный базис для адаптивного подбора необходимого уровня алертности и активации этой нейромедиаторной системы согласно имеющемуся контексту стимулов.

В орексин-содержащих нейронах синтезируется VGLUTs (везикулярный транспортер глутамата), при помощи которого также осуществляется модуляция эфферентных сигналов, посылаемых этими клетками. Связанный с транспортным белком глутамат упаковывается в разные с орексинами везикулы, однако высвобождение этих нейромедиаторов осуществляется из одной терминали. Одновременное высвобождение глутамата и орексинов активирует нейроны основания переднего мозга и других областей. Однако для высвобождения глутамата нет необходимости в высокой частоте стимуляции, тогда как выброс орексинов происходит при возрастании интенсивности афферентных сигналов. Таким образом, при незначительной степени активации орексин-содержащих нейронов из нервных окончаний выделяется глутамат, в случае увеличения активности нейронов, синтезирующих орексин, на постсинаптические мембраны выбрасывается и орексин [88].

И наконец, новейшие данные, полученные с помощью конфокальной микроскопии и флуоресценции, позволили раскрыть уникальный механизм, благодаря которому изменяются морфофункциональные характеристики орексин-содержащих нейронов в зависимости от времени суток. Установлено, что аксо-соматические характеристики нервных окончаний, оканчивающихся на орексин-позитивных нейронах, могут модифицироваться с участием определенных транспортных и адаптерных (каркасных) белков, удерживающих рецептор в синапсе. Тройная иммунофлуоресцентная метка и конфокальная микроскопия использовались для визуализации орексина А в области перикария, а в области варикозных расширений аксонов детектировали комплексы синаптофизина (Syn) с везикулярным транспортером глутамата (VGluT2), или везикулярным транспортером ГАМК (VGAT). Возрастание концентраций переносчиков глутамата выявлено в ночное время, тогда как переносчики ГАМК в везикулы синтезируются главным образом в дневное время суток. Более того, эти белки-переносчики являются не единственными инструментами, с помощью которых меняется функциональная активность орексин-содержащих нейронов. Наряду с везикулярным транспортером глутамата (VGluT2) в ночное время суток увеличивается количество адаптерного белка PSD95, который удерживает рецептор глутамата на постсинаптической мембране аксосоматического синапса. В ночное время суток помимо везикулярного транспортера ГАМК (VGAT) возрастает концентрация гефирина, который фиксирует рецепторы ГАМК на постсинаптической мембране аксосоматического синапса. Такое локальное циркадианное переключение функциональной активности детерминирует восприимчивость к глутамату в период активного бодрствования и к ГАМК во сне [89]. Это открытие подтверждает положение об интегративной функции орексин-содержащих нейронов, которые играют роль главного командного центра, принимая и обрабатывая внутренние и внешние сигналы [90].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Система орексин-содержащих нейронов, расположенная в гипоталамусе вблизи важнейших проводящих путей мозга, по-видимому, играет важную роль в регуляции адаптационных механизмов под влиянием меняющихся условий среды.

Орексинергическая система мозга эволюционно архаична и обнаруживается в головном мозге рыб. И хотя, показано отсутствие парадоксального сна у этих пойкилотермных животных, нокаутные по PPO рыбки Данио-рерио демонстрируют признаки нарколепсии. По-видимому, появление и развитие орексинергической системы в мозге произошло после того, как произошла цефализация нервной системы и появилась потребность в структуре, модулирующей функции систем, в частности моноаминергических, которые в свою очередь, активируют бодрствование [91].

Таким образом, орексинергическая система мозга, интегрируя эмоциональные, метаболические и циркадианные сигналы, определяет уровень активности поведенческих и физиологических реакций во время пробуждения и бодрствования, соответствующий физиологическому состоянию организма и условиям среды. Основной эффекторной функцией орексин-синтезирующих нейронов гипоталамуса является регуляция активности аминергических систем головного мозга во время активного бодрствования. Во время быстрого сна активность функции аминергических “центров бодрствования”, равно как и орексинергической системы, угнетена.

Координирующая роль орексинергической системы мозга охватывает все структуры мозга, вовлеченные в поддержание состояния бодрствования при участии моноаминовых нейромедиаторов. Треть афферентных проекций, образуемых орексин-содержащими нейронами гипоталамуса, иннервирует норадренергические нейроны голубого пятна, основной функцией которых является интеграция и передача информации об уже наступивших изменениях состояния различных систем организма. Именно через активацию орексинами норадренергических нейронов LC осуществляется регуляция поведенческого возбуждения и автономных функций во время бодрствования. Через дофаминергическую систему опосредуются реакции лимбической системы; синергично с норадренергическими нейронами голубого пятна, серотонинергические нейроны ядер шва регулируют поддержание мышечного тонуса и функции вегетативной нервной системы. Расположенные в непосредственной близости от орексин-содержащих нейронов гистаминергические нейроны TMN, по-видимому, координируют сознательную деятельность, которая связана с таламо-кортикальной и другими системами переднего мозга [92, 93]. Наличие указанного паттерна проекций, образуемых орексин-содержащих нейронами гипоталамуса, широкий спектр возможных механизмов модуляции самими нейронами афферентных сигналов, приходящих к их постсинаптическим мембранам, способность этих клеток модулировать эфферентные сигналы в зависимости от интенсивности приходящей афферентной импульсации, функциональная дивергентность орексинов А и В и рецепторов к ним – все эти механизмы призваны осуществлять взаимодействие орексинергической системы с другими структурами мозга, образуя автономную регуляторную структуру, выполняющую как триггерную, так и стимулирующую функции.

Финансирование работы. Исследование выполнено в рамках НИР № 0557-2019-0010.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.

Список литературы

  1. de Lecea L., Kilduff T.S., Peyron C. et al. The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. № 1. P. 322.

  2. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M. et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior // Cell. 1998. V. 92. № 4. P. 573.

  3. Adamantidis A., de Lecea L. Physiological arousal: a role for hypothalamic systems // Cell. Mol. Life Sci. 2008. V. 65. № 10. P. 1475.

  4. Mignot E., Taheri S., Nishino S. Sleeping with the hypothalamus: emerging therapeutic targets for sleep disorders // Nature Neuroscience. 2002. V. 5. P. 1071.

  5. Thannickal T.C., Moore R.Y., Nienhuis R. et al. Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy // Neuron. 2000. V. 27. № 3. P. 469.

  6. Mahoney C.E., Agostinelli L.J., Brooks J.N. et al. GABAergic Neurons of the Central Amygdala Promote Cataplexy // J. Neurosci. 2017. V. 37. № 15. P. 3995.

  7. Weber F., Hoang Do J.P., Chung S. et al. Regulation of REM and Non-REM Sleep by Periaqueductal GABAergic Neurons // Nat. Commun. 2018. V. 9. № 1. P. 354.

  8. Swick T.J. Treatment paradigms for cataplexy in narcolepsy: past, present, and future // Nat. Sci. Sleep. 2015. V. 7. P. 159.

  9. Kohlmeier K.A., Watanabe S., Tyler C.J. et al. Dual orexin actions on dorsal raphe and laterodorsal tegmentum neurons: noisy cation current activation and selective enhancement of Ca2 + transients mediated by L-type calcium channels // J. Neurophysiol. 2008. V. 100. № 4. P. 2265.

  10. Bayer L., Eggermann E., Serafin M. et al. Orexins (hypocretins) directly excite tuberomammillary neurons // Eur. J. Neurosci. 2001. V. 14. P. 1571.

  11. Brown R.E., Sergeeva O.A., Eriksson K.S., Haas H.L. Convergent excitation of dorsal raphe serotonin neurons by multiple arousal systems (orexin/hypocretin, histamine and noradrenaline) // J. Neurosci. 2002. V. 22. № 20. P. 8850.

  12. Liu R.J., van den Pol A.N., Aghajanian G.K. Hypocretins (orexins) regulate serotonin neurons in the dorsal raphe nucleus by excitatory direct and inhibitory indirect actions // J. Neurosci. 2002. V. 22. № 21. P. 9453.

  13. Korotkova T.M., Sergeeva O.A., Eriksson K.S. et al. Excitation of ventral tegmental area dopaminergic and nondopaminergic neurons by orexins/hypocretins // J. Neurosci. 2003. V. 23. № 1. P. 7.

  14. Brown R.E., Winston S., Basheer R. et al. Electrophysiological characterization of neurons in the dorsolateral pontine rapid-eye-movement sleep induction zone of the rat: intrinsic membrane properties and responses to carbachol and orexins // Neuroscience. 2006. V. 143. № 3. P. 739.

  15. Govindaiah G., Cox C.L. Modulation of thalamic neuron excitability by orexins // Neuropharmacology. 2006. V. 51. № 3. P. 414.

  16. Lambe E.K., Aghajanian G.K. Hypocretin (orexin) induces calcium transients in single spines postsynaptic to identified thalamocortical boutons in prefrontal slice // Neuron. 2003. V. 40. № 1. P. 139.

  17. Bayer L., Serafin M., Eggermann E. et al. Exclusive postsynaptic action of hypocretin-orexin on sublayer 6b cortical neurons // J. Neurosci. 2004. V. 24. № 30. P. 6760.

  18. Espana R.A., Baldo B.A., Kelley A.E., Berridge C.W. Wake-promoting and sleep-suppressing actions of hypocretin (orexin): basal forebrain sites of action // Neuroscience. 2001. V. 106. № 4. P. 699.

  19. Thakkar M.M., Ramesh V., Strecker R.E., McCarley R.W. Microdialysis perfusion of orexin-A in the basal forebrain increases wakefulness in freely behaving rats // Arch. Ital. Biol. 2001. V. 139. № 3. P. 313.

  20. Huang Z.L., Qu W.M., Li W.D. et al. Arousal effect of orexin A depends on activation of the histaminergic system // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. № 17. P. 9965.

  21. Xi M.C., Morales F.R., Chase M.H. Effects on sleep and wakefulness of the injection of hypocretin-1 (orexin-A) into the laterodorsal tegmental nucleus of the cat // Brain Res. 2001. V. 901. P. 259.

  22. Watson C.J., Soto-Calderon H., Lydic R., Baghdoyan H.A. Pontine reticular formation (PnO) administration of hypocretin-1 increases PnO GABA levels and wakefulness // Sleep. 2008. V. 31. № 4. P. 453.

  23. Yamuy J., Fung S.J., Xi M., Chase M.H. Hypocretinergic control of spinal cord motoneurons // J. Neurosci. 2004. V. 24. № 23. P. 5336.

  24. Trivedi P., Yu H., MacNeil D.J. et al. Distribution of orexin receptor mRNA in the rat brain // FEBS Lett. 1998. V. 438. № 1–2. P. 71.

  25. Bourgin P., Huitrón-Résendiz S., Spier A.D. et al. Hypocretin-1 modulates rapid eye movement sleep through activation of locus coeruleus neurons // J. Neurosci. 2000. V. 20. № 20. P. 7760.

  26. España R.A., Baldo B.A., Kelley A.E., Berridge C.W. Wake-promoting and sleep-suppressing actions of hypocretin (orexin): basal forebrain sites of action // Neuroscience. 2001. V. 106. № 4. P. 699.

  27. Hagan J.J., Leslie R.A., Patel S. et al. Orexin A activates locus coeruleus cell firing and increases arousal in the rat // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. № 19. P. 10 911.

  28. Huang Z.L., Qu W.M., Li W.D. et al. Arousal effect of orexin A depends on activation of the histaminergic system // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. № 17. P. 9965.

  29. Methippara M.M., Alam M.N., Szymusiak R., McGinty D. Effects of lateral preoptic area application of orexin-A on sleep-wakefulness // Neuroreport. 2000. V. 11. № 16. P. 3423.

  30. Piper D.C., Upton N., Smith M.I., Hunter A.J. The novel brain neuropeptide, orexin-A, modulates the sleep-wake cycle of rats // Eur. J. Neurosci. 2000. V. 12. № 2. P. 726.

  31. Yoshida Y., Fujiki N., Nakajima T. et al. Fluctuation of extracellular hypocretin-1 (orexin A) levels in the rat in relation to the light-dark cycle and sleep-wake activities // Eur. J. Neurosci. 2001. V. 14. № 7. P. 1075.

  32. Deboer T., Overeem S., Visser N.A. et al. Convergence of circadian and sleep regulatory mechanisms on hypocretin-1 // Neuroscience. 2004. V. 129. № 3. P. 727.

  33. Sakurai T., Nagata R., Yamanaka A. et al. Input of orexin/hypocretin neurons revealed by a genetically encoded tracer in mice // Neuron. 2005. V. 46. № 2. P. 297.

  34. Yoshida K., McCormack S., Espana R.A. et al. Afferents to the orexin neurons of the rat brain // J. Comp. Neurol. 2006. V. 494. № 5. P. 845.

  35. Leak R.K., Moore R.Y. Topographic organization of suprachiasmatic nucleus projection neurons // J. Comp. Neurol. 2001 V. 433. № 3. P. 312.

  36. Chou T.C., Scammell T.E., Gooley J.J. et al. Critical role of dorsomedial hypothalamic nucleus in a wide range of behavioral circadian rhythms // J. Neurosci. 2003. V. 19. № 23. P. 10691.

  37. Mieda M., Williams S.C., Sinton C.M. et al. Orexin neurons function in an efferent pathway of a food-entrainable circadianoscillator in eliciting food-anticipatory activity and wakefulness // J. Neurosci. 2004. V. 24. № 46. P. 10493.

  38. Chemelli R.M., Willie J.T., Sinton C.M. et al. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation // Cell. 1999. V. 98. № 4. P. 437.

  39. Estabrooke I.V., McCarthy M.T., Ko E. et al. Fos expression in orexin neurons varies with behavioral state // J. Neurosci. 2001. V. 21. № 5. P. 1656.

  40. Scammell T.E., Estabrooke I.V., McCarthy M.T. et al. Hypothalamic arousal regions are activated during modafinil-induced wakefulness // J. Neurosci. 2000. V. 20. № 22. P. 8620.

  41. Adamantidis A., de Lecea L. The hypocretins as sensors for metabolism and arousal // J. Physiol. 2009. V. 587. Pt. 1. P. 33.

  42. Mieda M. The roles of orexins in sleep/wake regulation // Neurosci. Res. 2017. V. 118. P. 56.

  43. Goforth P.B., Myers M.G. Roles for Orexin/Hypocretin in the Control of EnergyBalance and Metabolism // Curr. Top. Behav. Neurosci. 2017. V. 33. P. 137.

  44. Rani M., Kumar R., Krishan P. Role of orexins in the central and peripheral regulation of glucose homeostasis: Evidences & mechanisms // Neuropeptides. 2018. V. 68. P. 1.

  45. Gao X.B., Horvath T. Function and dysfunction of hypocretin/orexin: anenergetics point of view // Annu. Rev. Neurosci. 2014. V. 37. P. 101.

  46. Diano S., Horvath B., Urbanski H.F. et al. Fasting activates the nonhuman primate hypocretin (orexin) system and its postsynaptic targets // Endocrinology. 2003. V. 144. № 9. P. 3774.

  47. Futatsuki T., Yamashita A., Ikbar K.N. et al. Involvement of orexin neurons in fasting- and central adenosine-induced hypothermia // Sci. Rep. 2018. V. 8. № 1. 2717.

  48. Tsujino N., Yamanaka A., Ichiki K. et al. Cholecystokinin activates orexin/hypocretin neurons through the cholecystokinin A receptor // J. Neurosci. 2005. V. 25. № 32. P. 7459.

  49. Tsunematsu T., Fu L.Y., Yamanaka A. et al. Vasopressin increases locomotion through a V1a receptor in orexin/hypocretin neurons: implications for water homeostasis // J. Neurosci. 2008. V. 28. № 1. P. 228.

  50. Williams R.H., Jensen L.T., Verkhratsky A. et al. Control of hypothalamic orexin neurons by acid and CO2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. V. 104. № 25. P. 10 685.

  51. Морина И.Ю., Аристакесян Е.А., Кузик В.В. и др. О влиянии внутриутробной гипоксии на формирование орексинергической системы и цикла бодрствование–сон в раннем постнатальном онтогенезе крыс // Журн. эволюционной биохимии и физиологии. 2016. Т. 52. № 3. С. 214.

  52. Nakamura A., Zhang W., Yanagisawa M. et al. Vigilance state-dependent attenuation of hypercapnic chemoreflex and exaggerated sleep apnea in orexin knockout mice // J. Appl. Physiol. 2007. V. 102. № 1. P. 241.

  53. Kernder A., De Luca R., Yanovsky Y. et al. Acid-sensing hypothalamic neurons controlling arousal // Cell. Mol. Neurobiol. 2014. V. 34. № 6. P. 777.

  54. Dergacheva O., Mendelowitz D. Combined hypoxia and hypercapnia, but not hypoxia alone, suppresses neurotransmission from orexin to hypothalamic paraventricular spinally-projecting neurons in weanling rats // Brain Res. 2018. V. 1679. P. 33.

  55. Yoshida K., McCormack S., Espana R.A. et al. Afferents to the orexin neurons of the rat brain // J. Comp. Neurol. 2005. V. 494. № 5. P. 845.

  56. Kodani S., Soya S., Sakurai T. Excitation of GABAergic Neurons in the Bed Nucleus of the Stria Terminalis Triggers Immediate Transition from Non-Rapid Eye Movement Sleep to Wakefulness in Mice // J. Neurosci. 2017. V. 37. № 30. P. 7164.

  57. Shainidze K.Z., Perekrest S.V., Novikova N.S. et al. Stimulation of orexinergic system in the cns and in immune organs by various forms of stress // Advances in Neuroimmune Biology. 2012. V. 3. № 3–4. P. 255.

  58. Carrive P. Orexin, Stress and Central Cardiovascular Control. A Link with Hypertension? // Neurosci. Biobehav. Rev. 2017. V. 74. Pt. B. P. 376.

  59. Tung L.W., Lu G.L., Lee Y.H. et al. Orexins contribute to restraint stress-induced cocaine relapse by endocannabinoid-mediated disinhibition of dopaminergic neurons // Nat. Commun. 2016. V. 7. P. 12199.

  60. Kuwaki T., Zhang W. Orexin neurons and emotional stress // Vitam. Horm. 2012. V. 89. P. 135.

  61. Gao X.B. Plasticity in neurons synthesizing wake/ arousal promoting hormone hypocretin/orexin // Vita-m. Horm. 2012. V. 89. P. 35.

  62. Перекрест С.В., Шаинидзе К.З., Лоскутов Ю.В. и др. Иммунореактивность орексин-содержащих нейронов гипоталамуса и уровень экспрессии гена препроорексина в них после введения липополисахарида // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2011. Т. 97. № 6. С. 573.

  63. Новикова Н.С., Перекрест С.В., Шаинидзе К.З. и др. ЛПС-индуцированные изменения экспрессии генов рецепторов к орексинам первого и второго типа (OXR1 и ОXR2) в клетках центральной нервной системы // Медицинский академический журнал. 2014. Т. 14. № 4. С. 73.

  64. Becskei C., Riediger T., Hernadfalvy N. et al. Inhibitory effects of lipopolysaccharide on hypothalamic nuclei implicated in the control of food intake // Brain Behav. Immun. 2008. V. 22. № 1. P. 56.

  65. Gaykema R.P., Goehler L.E. Lipopolysaccharide challenge-induced suppression of Fos in hypothalamic orexin neurons: their potential role in sickness behavior // Brain Behav. Immun. 2009. V. 23. № 7. P. 926.

  66. Grossberg A.J., Zhu X., Leinninger G.M. et al. Inflammation-induced lethargy is mediated by suppression of orexin neuron activity // J. Neurosci. 2011. V. 31. № 31. P. 11376.

  67. Deutschman C.S., Raj N.R., McGuire E.O., Kelz M.B. Orexinergic activity modulates altered vital signs and pituitary hormone secretion in experimental sepsis // Crit. Care Med. 2013. V. 41. № 11. P. 368.

  68. Ogawa Y., Irukayama-Tomobe Y., Murakoshi N. et al. Peripherally administered orexin improves survival of mice with endotoxin shock // eLife. 2016. V. 5. P. 21 055.

  69. Xiong X., White R.E., Xu L. et al. Mitigation of murine focal cerebral ischemia by the hypocretin/orexinsystem is associated with reduced inflammation // Stroke. 2013. V. 44. № 3. P. 764.

  70. Li and van den Pol, Hao Huang, Claudio Acuna-Goycolea et al. Cannabinoids Excite Hypothalamic Melanin-Concentrating Hormone But Inhibit Hypocretin/Orexin Neurons: Implications for Cannabinoid Actions on Food Intake and Cognitive Arousal // J. Neuroscience. 2007. V. 27. № 18. P. 4870.

  71. Arias-Carrión O., Caraza-Santiago X., Salgado-Licona S. et al. Orquestic regulation of neurotransmitters on reward-seeking behavior // International Archives of Medicine. 2014. V. 7. P. 29.

  72. Harris G.C., Aston-Jones G. Arousal and reward: a dichotomy in orexin function // Trends Neurosci. 2006. V. 29. № 10. P. 571.

  73. García M.C., López M., Gualillo O. et al. Hypothalamic levels of NPY, MCH, and prepro-orexin mRNA during pregnancy and lactation in the rat: role of prolactin // FASEB J. 2003. V. 17. № 11. P. 1392.

  74. Yang L., Zou B., Xiong X. et al. Hypocretin/orexin neurons contribute to hippocampus-dependent social memory and synaptic plasticity in mice // J. Neurosci. 2013. V. 33. № 12. P. 5275.

  75. Belin D., Everitt B.J. Cocaine Seeking habits depend upon dopamine-dependent serial connectivity linking the ventral with the dorsal striatum // Neuron. 2008. V. 57. № 3. P. 432.

  76. Baimel C., Bartlett S.E., Chiou L.C. et al. Orexin/hypocretin role in reward: implications for opioid and other addictions // J. Pharmacol. 2015. V. 172. № 2. P. 334.

  77. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Морозов А.И., Роик Р.О. Эффекты внутрижелудочкового введения орексина и его антагониста на подкрепляющие свойства психоактивных веществ // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2015. Т. 13. № 4. С. 29.

  78. Steiner N., Rossetti C., Sakurai T. et al. Hypocretin/orexin deficiency decreases cocaine abuseliability // Neuropharmacology. 2018. V. 1. № 133. P. 395.

  79. Lei K., Wegner S.A., Yu J.H., Hopf F.W. Orexin-1 receptor blockade suppresses compulsive-like alcohol drinking in mice // Neuropharmacology. 2016. V. 110. Pt. A. P. 431.

  80. Horvath T.L., Gao X.B. Input organization and plasticity of hypocretin neurons: possible clues to obesity’s association with insomnia // Cell Metab. 2005. V. 1. № 4. P. 279.

  81. Xie X., Crowder T.L., Yamanaka A. et al. GABA(B) receptor-mediated modulation of hypocretin/orexin neurones in mouse hypothalamus // J. Physiol. 2006. V. 574. Pt. 2. P. 399.

  82. Niu J.G., Yokota S., Tsumori T. et al. Glutamatergic lateral parabrachial neurons innervate orexin-containing hypothalamic neurons in the rat // Brain Res. 2010. V. 1358. P. 110.

  83. Rao Y., Liu Z.W., Borok E. et al. Prolonged wakefulness induces experience-dependent synaptic plasticity in mouse hypocretin/orexin neurons // J. Clin. Invest. 2007. V. 117. № 12. P. 4022.

  84. O’Brien R., Xu D., Petralia R. et al. Synaptic clustering of AMPA receptors by the extracellular immediate-early gene product Narp // Neuron. 1999. V. 23. № 2. P. 309.

  85. Силькис И.Г. Возможные механизмы ухудшения обучения, памяти и внимания вследствие депривации сна // Российский физиологический журн. им. И.М. Сеченова. 2012. Т. 98. № 10. С. 1200.

  86. Reti I.M., Reddy R., Worley P.F., Baraban J.M. Selective expression of Narp, a secreted neuronal pentraxin, in orexin neurons // J. Neurochem. 2002. V. 82. № 6. P. 1561.

  87. Tsui C.C., Copeland N.G., Gilbert D.J. et al. Narp, a novel member of the pentraxin family, promotes neurite outgrowth and is dynamically regulated by neuronal activity // J. Neurosci. 1996. V. 16. № 8. P. 2463.

  88. Xia J., Chen F., YE J. et al. Activity-dependent release of adenosine inhibits the glutamatergic synaptic transmission and plasticity in the hypothalamic hypocretin/orexin neurons // Neuroscience. 2009. V. 162. № 4. P. 980.

  89. Laperchia C., Imperatore R., Azeez I.A. et al. The excitatory/inhibitory input to orexin/hypocretin neuron soma undergoes day/night reorganization // Brain Struct. Funct. 2017. V. 222. № 8. P. 3847.

  90. Sakurai T. The role of orexin in motivated behaviours // Nat. Rev. Neurosci. 2014. V. 15. № 11. P. 719.

  91. Elbaz I., Foulkes N.S., Gothilf Y., Appelbaum L. Circadian clocks, rhythmic synaptic plasticity and the sleep-wake cycle in zebrafish // Frontiers in Neural Circuits. 2013. V. 7. P. 9.

  92. Passani M.B., Giannoni P., Bucherelli C. et al. Histamine in the brain: Beyond sleep and memory // Biochem. Pharm. 2007. V. 73. № 8. P. 1113.

  93. Ковальзон В.М. Роль гистаминергической системы головного мозга в регуляции цикла бодрствование–сон // Физиология человека. 2013. Т. 39. № 6. С. 13.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Физиология человека

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал