1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Физиология человека
  4. T. 45, № 4, 2019

Физиология человека, 2019, T. 45, № 4, стр. 90-95

Исследование показателей холестеринового обмена в эксперименте с 17-суточной изоляцией в гермообъекте “SIRIUS 17”

Е. А. Маркина 1, О. А. Журавлева 1, Д. С. Кузичкин 1, Л. Н. Мухамедиева 1, А. А. Маркин 1, *, Л. В. Вострикова 1, И. В. Заболотская 1, В. И. Логинов 1

1 ФГБУН ГНЦ РФ – Институт медико-биологических проблем РАН
Москва, Россия

* E-mail: andre_markine@mail.ru

Поступила в редакцию 12.09.2018
После доработки 07.11.2018
Принята к публикации 12.01.2019

Полный текст (PDF)

Аннотация

В международном эксперименте “SIRIUS 17” с 17-суточной изоляцией в гермообъеме, проведенном на базе наземного экспериментального комплекса ГНЦ РФ – ИМБП РАН, обследовали экипаж, состоящий из шести человек обоего пола в возрасте от 27 до 43 лет. В сыворотке крови испытателей определяли уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), аполипопротеинов А1 (АпоА1) и В (АпоВ), фосфолипидов, триглицеридов, неэстерифицированных (свободных) жирных кислот и β-гидроксибутирата. Рассчитывали концентрацию холестерина липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности, величины индекса атерогенности (ИА), отношений АпоВ/АпоА1 и фосфолипиды/холестерин (ФЛ/ХС). Установлено, что в ходе эксперимента при практически неизменном уровне величин “базовых” параметров холестеринового обмена (холестерин, холестерин ЛПВП и ЛПНП, ИА, отношение ФЛ/ХС), уже с седьмых суток воздействия наблюдается повышение в крови показателей, характеризующих изменения в составе спектра липопротеидов, определяющих развитие атерогенеза. Увеличивается содержание холестерина ЛПОНП, триглицеридов, АпоВ, повышается значение индекса АпоВ/АпоА1. Таким образом, даже кратковременное воздействие факторов гермообъема приводит к появлению начальных сдвигов метаболизма липидов, характерных для активации процессов атерогенеза. На основе полученных результатов становится очевидной необходимость проведения углубленного исследования метаболизма липидов в ходе экспериментов с более продолжительными сроками изоляции.

Ключевые слова: космическая медицина, изоляция в гермообъеме, обмен липидов, атерогенез.

Длительное нахождение в условиях орбитального космического полета сопровождается развитием гиподинамии [1], снижением потребления кислорода [2, 3], уменьшением его напряжения в тканях и артериализованной крови [4], что сопровождается ингибированием процессов энергосинтеза и снижением энергопотребления [4, 5]. Вследствие минимализации функций организма [6] происходит снижение интенсивности реакций биологического окисления [7]. Обнаруженные изменения являются предпосылкой для активации синтеза холестерина и изменения липопротеидного состава его фракций. Долговременное психоэмоциональное напряжение усиливает эффект снижения физической активности на метаболизм холестерина и его фракций [8].

Во время длительных полетов на орбитальной станции “Мир” наблюдалось прогрессивное повышение содержания в крови космонавтов холестерина с увеличением продолжительности полета. Уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) снижался [9]. Биохимические исследования на борту Международной космической станции выявили повышение уровня холестерина в крови некоторых космонавтов, вдвое превышающее верхнюю границу референтного диапазона [10]. После длительных полетов у членов экипажей повышалось содержание холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности, увеличивались индекс атерогенности и отношение холестерин/фосфолипиды [1].

Необходимость изучения особенностей холестеринового обмена у членов космических экспедиций обусловлена высокой степенью риска атерогенеза и развития неблагоприятных изменений в интиме сосудов, что в свою очередь повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В ретроспективных когортных исследованиях показано, что сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти российских космонавтов [11].

Современный уровень медицинского приборостроения не позволяет провести всестороннее исследование липидного обмена непосредственно в ходе космического полета, в связи с чем получение такого рода данных возможно пока только в наземных аналоговых экспериментах. Модель с изоляцией в гермообъеме позволяет воспроизвести действие на организм человека основных факторов космического полета за исключением невесомости и смоделировать его основные этапы [12]. В экспериментах с изоляцией продолжительностью до 135 сут были отмечены изменения холестеринового обмена, характерные для космических полетов – повышение содержания холестерина в крови и перераспределение его фракций в сторону преобладания атерогенных форм. Однако, следует подчеркнуть, что в ходе 240-суточной изоляции в гермообъеме таких изменений обнаружено не было [13].

Характеристикой атерогенеза служит не только наличие в крови четырех основных липопротеидов (хиломикроны, липопротеиды очень низкой (ЛПОНП), низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности), а баланс всего большинства их форм, которых насчитывается около двух десятков [8]. Большую роль играют белки, влияющие на синтез и распределение этих фракций. Например, аполипопротеины В и А1 (АпоВ, АпоА1), соотношение которых указывает на риск атерогенеза независимо от уровня липопротеидов, связанных с холестерином, даже когда их содержание не превышает границ нормы [14, 15]. Тестирование на аполипопротеины выявляет липидно-липопротеиновые диссонансы и дает информацию о риске атерогенеза, которая не выявляется при использовании традиционных показателей холестеринового обмена [16]. Фосфолипиды являются субстратом, необходимым для энзиматической этерификации холестерина и его дальнейшей утилизации в печени. Величина соотношения фосфолипиды/холестерин характеризует функцию липид-транспортной системы и состояние холестеринового обмена в целом, благодаря чему становится возможной оценка риска атеросклеротических процессов [17]. Повышение уровня неэстерифицированных (свободных) жирных кислот (НЭЖК) в печени приводит к серьезным нарушениям в цепи реакций метаболизма холестерина, в результате чего образуются гиператерогенные мелкие плотные частицы ЛПНП-холестерина и резко снижается уровень холестерина ЛПВП [18]. β-гидроксибутират (ГОБТ) может являться индикатором интенсивности обмена НЭЖК.

По всей видимости, метаболические реакции организма в период адаптации к невесомости могут служить базисом для дальнейшего формирования гомеостаза в ходе длительного космического полета. Ранее нами было показано, что в экспериментах с кратковременной изоляцией в гермообъеме “Луна 2015” (8 сут) и “SIRIUS 17” (17 сут) не отмечалось значимых изменений холестеринового обмена, однако, следует принять во внимание, что измерялись только основные его параметры [19].

Цель данной работы – исследование показателей липидного обмена, оказывающих влияние на синтез и распределение фракций холестерина в динамике эксперимента с 17-суточной изоляцией в гермообъеме.

МЕТОДИКА

В эксперименте с 17-суточной изоляцией в гермообъеме, проведенном на базе наземного экспериментального комплекса ГНЦ РФ – ИМБП РАН, обследовали экипаж, состоящий из шести человек обоего пола в возрасте от 27 до 43 лет. Основанием для объединения мужчин и женщин в одну группу явилось отсутствие гендерных различий по значениям референтных диапазонов всех исследуемых показателей за исключением АпоА1 и АпоВ. Однако разница по последним не превышает 10% [20]. Взятие венозной крови проводили утром, натощак, за 7 сут до начала эксперимента, на 7 и 14 сут изоляции, а также на 2 и 7 сут периода восстановления (ПВ). В сыворотке крови определяли уровень общего холестерина, холестерина ЛПВП, аполипопротеинов А1 и В, фосфолипидов, триглицеридов, НЭЖК и ГОБТ. Концентрацию холестерина ЛПНП, холестерина ЛПОНП, величины индекса атерогенности (ИА), АпоВ/АпоА1 и фосфолипиды/холестерин (ФЛ/ХС) – отношения рассчитывали по общепринятым формулам [21]. Измерения проводили на биохимическом анализаторе “Targa BT 3000” фирмы Biotecnica Instruments (Италия), используя наборы реагентов фирмы “DiaSys” (Германия). Статистическую обработку полученных данных проводили методами вариационной статистики с применением пакета прикладных программ Statistica for Windows (США) с помощью критерия Уилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследований представлены в табл. 1.

Таблица 1.  

Показатели холестеринового обмена у испытателей в эксперименте с 17-суточной изоляцией в гермообъеме, Ме (qr25–qr75), n = 6

Показатель Сроки обследования, сутки
Фон, −7 7 14 +2 +7
ХС, ммоль/л 4.69 (4.17–4.73) 5.03 (4.32–5.34)/5/ 5.32 (4.26–5.66) 4.85 (4.18–5.17) 4.88 (4.44–5.11)*
ЛПВП, ммоль/л 1.34 (1.26–1.42) 1.38 (1.35–1.47)/5/ 1.42 (1.02–1.58) 1.45 (1.24–1.52) 1.47 (1.35–1.63)*
ЛПНП, ммоль/л 2.98 (2.41–3.15) 3.15 (2.68–3.18)/5/ 3.5 (2.8–3.82) 2.88 (2.57–3.51) 3.02 (2.8–3.22)/5/
ЛПОНП, ммоль/л 0.33 (0.27–0.38) 0.44 (0.38–0.48)*/5/ 0.43 (0.34–0.48) 0.30 (0.21–0.64) 0.24 (0.23–0.54)
ТГ, ммоль/л 0.72 (0.58–0.84) 0.96 (0.83–1.05)*/5/ 0.94 (0.75–1.06) 0.65 (0.47–1.40) 0.53 (0.51–1.18)
ИА 2.33 (2.15–2.73) 2.13 (2.05–2.42)/5/ 3.07 (2.82–3.23) 2.73 (2.38–2.86) 2.29 (2.19–2.48)/5/
ФЛ, ммоль/л 2.81 (2.69–2.94) 2.94 (2.9–3.25) 3 (2.95–3.09) 3.08 (3–3.24)* 2.93 (2.87–2.93)
ФЛ/ХС 0.621 (0.585–0.662) 0.617 (0.595–0.671) 0.562 (0.541–0.581) 0.645 (0.599–0.775) 0.629 (0.592–0.645)
АпоА1, г/л 1.64 (1.53–1.69) 1.59 (1.57–1.64) 1.54 (1.42–1.6) 1.57 (1.38–1.67) 1.67 (1.66–1.76)
АпоВ, г/л 1.03 (0.97–1.28) 1.21 (1.19–1.24)* 1.44 (1.38–1.5)* 1.18 (1.14–1.39)* 1.29 (1.24–1.44)*
В/А1 0.609 (0.496–0.784) 0.79 (0.647–1.088)* 0.875 (0.83–1.004)* 0.732 (0.659–0.878)* 0.757 (0.72–0.957)*
НЭЖК, мкмоль/л 551 (444–639) 476 (382–515) 496 (430–529) 667 (594–868)* 538 (429–817)
ГОБТ, мкмоль/л 179 (154–198) 145 (139–149)* 131 (117–172) 227 (191–292)* 192 (177–204)

Примечание: в прямых скобках указано число обследуемых, отличающееся от обычного. * – различие с фоном p < 0.05.

На протяжении всех сроков обследования содержание холестерина и его ЛПВП-фракции достоверно не отличалось от фоновых значений, незначительно повысившись только на 14 сут ПВ. Величины индекса атерогенности и отношения ФЛ/ХС значимо не изменялись. Уровень холестерина ЛПНП так же достоверно не менялся во все сроки обследования.

В нашей предыдущей работе [19], посвященной исследованию холестеринового обмена в этом эксперименте, на основании полученных данных был сделан вывод, что при моделировании космического полета путем изоляции испытателей в гермообъеме, кратковременное воздействие продолжительностью до 17 сут не приводит к развитию сколько-нибудь значимых изменений холестеринового обмена и для решения вопроса о характере метаболических реакций в острой стадии адаптации к условиям полета, по всей видимости, следует использовать модели, создающие перераспределение жидких сред организма и разгрузку антигравитационных мышц – “сухую” иммерсию и антиортостатическую гипокинезию. Между тем, в двух экспериментах со 120-суточной антиортостатической гипокинезией, на 7 сут воздействия не было выявлено значимых изменений в величинах вышеперечисленных показателей холестеринового обмена как у мужчин, так и у женщин [22]. Очевидно, что традиционные показатели метаболизма холестерина на ранних этапах аналоговых космических экспериментов информативными не являются.

На 7 сут эксперимента достоверно, на 33% повысилось содержание холестерина ЛПОНП и, соответственно, триглицеридов. Оно сохранялось на этом уровне до конца изоляции. Следует отметить, что триглицериды, являясь источником ЛПОНП, достаточно агрессивного атерогенного агента, уже с 7 сут изоляции оказывали влияние на формирование неблагоприятных сдвигов в составе липопротеидных фракций крови. Отсутствие заметных отклонений от фоновых величин в содержании холестерина ЛПВП сопровождалось стабильным уровнем АпоА1 в крови, не отличающимся от базовых значений. АпоА1 является наиболее распространенным белком в ЛПВП. Путем активации лецитинхолестеролакрилтрансферазы он модулирует взаимодействия, которые влияют на кардиопротекторные функции ЛПВП [23]. В данном случае, моделируемое воздействие не повлияло на состояние системы АпоА1 – ЛПВП, что отразилось в неизменном уровне ее компонентов.

АпоВ является наиболее информативным предиктором коронарного атеросклероза в популяции здоровых людей [24]. Содержание АпоВ в ходе изоляции прогрессивно возрастало: на 7 сут изоляции оно повысилось на 17% относительно фонового уровня, к 14 сут эксперимента возросло на 40%, что отражает формирование сдвигов в композиции липопротеидов атерогенной направленности под воздействием факторов гермообъема и, в первую очередь, гиподинамии. На вторые сутки периода восстановления содержание АпоВ было выше фоновых значений лишь на 15%, что указывает на обратимость изменений, а на седьмые увеличилось до 25%. Соотношение АпоВ/АпоА1 тоже достоверно увеличивалось в диапазоне 20–44% относительно фоновых значений, указывая на появление тенденции к прогрессивному донозологическому повышению риска атерогенеза уже с 7 сут изоляции.

Установлено, что при развитии стресс-реакции у здорового человека индикатором активации процессов липолиза является повышение в крови уровня НЭЖК и ГОБТ [25]. Уровни НЭЖК и ГОБТ на 7 сут изоляции уменьшились на 14 и 19% соответственно, отражая снижение двигательной активности у испытателей. Однако на 2 сут ПВ уровень НЭЖК достоверно возрос на 21%, выйдя за верхний уровень референтного интервала, а концентрация ГОБТ повысилась на 27%. Данные изменения отражают развитие стресса реадаптации у испытателей по окончании экспериментального воздействия и активацию липолитического пути энергосинтеза. Учитывая модифицирующее действие НЭЖК на липопротеидный состав фракций холестерина [18], можно предполагать неблагоприятные последствия этого повышения в плане активации атерогенеза, что могло послужить причиной увеличения уровня АпоВ и отношения АпоВ/АпоА1 на 14 сут ПВ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе эксперимента с 17-суточной изоляцией в гермообъеме при практически неизменном уровне величин “базовых” параметров холестеринового обмена (холестерин, холестерин липопротеидов высокой и низкой плотности, индекс атерогенности, отношение фосфолипиды/холестерин), уже с седьмых суток воздействия наблюдается повышение в крови показателей, характеризующих изменения в составе спектра липопротеидов, определяющих развитие атерогенеза. Увеличивается содержание АпоВ, повышается значение индекса АпоВ/АпоА1. При развитии стресса реадаптации по завершении экспериментального воздействия появляются признаки активации процессов липолиза – повышается концентрация неэстерифицированных жирных кислот и β-гидроксибутирата, что усиливает атерогенез. Таким образом, даже кратковременное воздействие факторов гермообъема приводит к появлению начальных сдвигов метаболизма липидов, характерных для активации процессов атерогенеза. На основе полученных результатов становится очевидной необходимость проведения углубленного исследования метаболизма липидов в ходе экспериментов с более продолжительными сроками изоляции.

Этические нормы. Все исследования проведены в соответствии с принципами биомедицинской этики, сформулированными в Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующих обновлениях, и одобрены комиссией по биомедицинской этике Института медико-биологических проблем РАН (Москва).

Информированное согласие. Каждый участник исследования представил добровольное письменное информированное согласие, подписанное им после разъяснения ему потенциальных рисков и преимуществ, а также характера предстоящего исследования.

Финансирование работы. Работа финансировалась за счет темы РАН № 65.1 и контракта № t-73 089 от 02.10.2017 г. с Wylelaboratories (США).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.

Список литературы

  1. Ушаков А.С., Попова И.А. Обмен веществ / Человек в космическом полете. М.: Наука, 1997. Т. 3. Кн. 1. Гл. 8. С. 328.

  2. Ade C.J., Broxterman R.M., Barstow T.J. VO(2max) and Microgravity Exposure: Convective versus Diffusive O(2) Transport // Med. Sci. Sports. Exerc. 2015. V. 47. № 7. P. 1351.

  3. Hoffmann U., Moore A.D., Jr., Koschate J. et al. VO2 and HR kinetics before and after International Space Station missions // Eur. J. Appl. Physiol. 2016. V. 116. № 3. P. 503.

  4. Баранов В.М. Газоэнергообмен человека в космическом полете и модельных исследованиях. М.: Наука, 1993. 126 с.

  5. Ade C.J., Broxterman R.M., Moore A.D. et al. Decreases in maximal oxygen uptake following long-duration spaceflight: Role of convective and diffusive O2 transport mechanisms // J. Appl. Physiol. (1985). 2017. V. 122. № 4. P. 968.

  6. Григорьев А.И., Попова И.А., Капланский А.С. Минимизация функций регуляторных систем и обмена веществ в невесомости // Авиакосм. и экол. мед. 1993. Т. 27. № 5–6. С. 4.

  7. Popova I.A., Vetrova E.G., Zaitseva L.B. et al. Metabolism in Cosmonauts: Results og Blood Biochemistry Studies in Crewmembers of 7 Prime Missions to the Orbital “Mir” Station // The Physiologist. 1992. V. 35. № 1. P. S240.

  8. Панин Л.Е. Обмен липопротеинов и атеросклероз // Бюллетень СО РАМН. 2006. № 2. С. 15.

  9. Markin A., Strogonova L., Balashov O. et al. The Dynamics of Blood Biochemical Parameters in Cosmonauts During Long-term Space Flights // Acta Astronautica. 1998. V. 42. № 1–8. P. 247.

  10. Ничипорук И.А., Моруков Б.В. Исследование биохимических показателей в ходе длительных космических полетов на Международной космической станции // Международная космическая станция. Российский сегмент. Космическая биология и медицина. Воронеж: Научная книга, 2011. Т. 2. С. 228.

  11. Ushakov I.B., Bryleva M.S., Voronkov Y.I. et al. A cohort mortality study among soviet and Russian cosmonauts, 1961–2014 // Aerospace Medicine and Human Performance. 2017. V. 88. № 12. P. 1060.

  12. Stuster J. Analogue prototypes for Lunar and Mars exploration // Aviat. Space and Environ. Med. 2005. V. 76. № 6. P. B78.

  13. Маркин А.А., Журавлева О.А., Моруков Б.В. и др. Гомеостатические реакции организма человека при воздействии условий 105-суточной изоляции // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2010. Т. 44. № 4. С. 31.

  14. Walldius G., Jungner I., Aastveit A.H. et al. The Apo B/Apo A-I ratio is better than the cholesterol ratios to estimate the balance between plasma proatherogenic and antiatherogenic lipoproteins and to predict coronary risk // Clin. Chem. Lab. Med. 2004. V. 42. № 12. P. 1355.

  15. Zivanovic Z., Divjak I., Jovicevic M. et al. Association between Apolipoproteins AI and B and Ultrasound Indicators of Carotid Atherosclerosis // Curr. Vasc. Pharmacol. 2018. V. 16. № 4. P. 376.

  16. Steffen B.T., Guan W., Remaley A.T. et al. Apolipoprotein B is associated with carotid atherosclerosis progression independent of individual cholesterol measures in a 9-year prospective study of Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis participants // J. Clin. Lipidol. 2017. V. 11. № 5. P. 1181.

  17. Ефременко Ю.Р., Королева Е.Ф., Горшкова Т.Н. Показатели липидного обмена и свободнорадикального окисления при метаболическом синдроме // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. 2011. № 2. С. 183.

  18. Вельков В.В. Предикторы. Новые возможности для диагностики потенциально фатальных патологий и оценки рисков их осложнений. М.: Lomonosoff Print, 2009. 34 с.

  19. Маркина Е.А., Ильченко Е.В., Кузичкин Д.С. и др. Показатели холестеринового обмена у испытателей при кратковременной изоляции в гермообъеме // Международный научно-исследовательский журнал. 2018. № 4. С. 77.

  20. Хейль В., Шуклис Ф., Цавта Б. Референтные пределы у взрослых и детей. Преаналитические предосторожности. Тула: Тульское производственно-полиграфическое объединение, 1996. 144 с.

  21. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. М.: МЕД пресс-информ, 2009. 896 с.

  22. Мухамедиева Л.Н., Маркина Е.А., Журавлева О.А. и др. Особенности холестеринового обмена у мужчин и женщин в условиях длительного моделированного космического полета // Международный научно-исследовательский журнал. 2018. № 1. С. 61.

  23. Cooke A.L., Morris J., Melchior J.T. et al. A thumbwheel mechanism for APOA1 activation of LCAT activity in HDL // J. Lipid Res. 2018. V. 59. № 7. P. 1244.

  24. Song X., Tian S.P., Ju H.Y. et al. Predictive value of apolipoprotein for coronary atherosclerosis in asymptomatic non-diabetic population // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao (Acta Academiae Medicinae Sinicae). 2015. V. 37. № 1. P. 55.

  25. Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 760 с.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Физиология человека

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал