1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Физиология человека
  4. T. 47, № 4, 2021

Физиология человека, 2021, T. 47, № 4, стр. 124-134

Роль сигма-1 рецепторов в регуляции деятельности сердца. Часть 2. Роль сигма-1 рецепторов в кардиопротекции

С. А. Крыжановский 1, *, И. А. Мирошкина 1, Е. О. Ионова 1

1 ФГБНУ “НИИ фармакологии имени В.В. Закусова”
Москва, Россия

* E-mail: sak-538@yandex.ru

Поступила в редакцию 09.05.2020
После доработки 09.06.2020
Принята к публикации 15.01.2021

Полный текст (PDF)

Аннотация

Во 2-ой части обзора приводятся литературные данные, свидетельствующие о наличии у сигма-1 рецепторов выраженной кардиопротективной активности, связанной как с мембранотропной, так и шаперонной активностью. Показано, что активированные сигма-1 рецепторы обладают выраженным антиаритмическим/антифибрилляторным действием, проявляют антиишемическую активность и в условиях патологии препятствуют развитию гипертрофии и ремоделирования левого желудочка сердца. Напротив, блокада сигма-1 рецепторов инициирует развитие злокачественных нарушений сердечного ритма, провоцирует развитие гипертрофии и ремоделирования миокарда.

Ключевые слова: сигма-1 рецепторы, шапероны, агонисты, антагонисты, кардиопротекция, саркоплазматический ретикулум, IP3-рецепторы 3-го типа, рианодиновые рецепторы 2-го типа, ионы Са2+.

Интерес к изучению роли сигма-1 рецепторов (σ1R) в физиологии и патологии сердечной мышцы возник в 2011 г. после публикации в журнале Expert Opinionon Therapeutic Targets результатов исследований М.S. Bhuiyan и К. Fukunaga, свидетельствующих о том, что уровень экспрессии м-РНК σ1R в миокарде желудочков на порядок превышает таковой в нейронах ЦНС [1]. Кроме того, авторы этого исследования убедительно продемонстрировали, что индуцированная агонистами активация σ1R модулирует различные трансмембранные ионные каналы, встроенные в клеточную мембрану кардиомиоцитов, и тем самым регулирует работу сердца. Учитывая тот факт, что σ1R являются важным внутриклеточным образованием, поддерживающим/регулирующим функциональную активность клетки, М.S. Bhuiyan и К. Fukunaga высказали предположение о том, что потенциально агонисты σ1R могут рассматриваться как новая оригинальная группа лекарственных средств для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний [1].

Вторая часть настоящего обзора посвящена описанию роли σ1R в кардиопротекции.

Влияние блокады σ1R на функциональную активность сердца

Роль σ1R в развитии патологии миокарда в настоящее время до конца не ясна. Согласно имеющимся данным, применяемые в клинике антагонисты σRs обладают достаточно широким спектром сердечно-сосудистых побочных эффектов. Наиболее полно описаны кардиотоксические эффекты антипсихотического препарата галоперидол, который является неселективным блокатором σRs [2, 3], однако его сродство к σ2R более чем в 170 раз меньше, чем к σ1R [4]. Константа ингибирования (Ki) галоперидолом σ1R = 2.7 нМ.

Показано, что на фоне систематической терапии галоперидолом у пациентов отмечается клинически значимое удлинение интервала QT на ЭКГ, что влечет за собой развитие злокачественных желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии torsades de pointes (тахикардия “пляска точек” или тахикардия “пируэт”), которая значимо повышает риск развития внезапной сердечной смерти [5, 6]. Как известно, галоперидол обладает сложным механизмом антипсихотического действия и помимо σRs блокирует D2 и D3 дофаминовые и α-адренорецепторы. Вместе с тем, маловероятно, что его аритмогенные эффекты могут быть связаны с блокадой дофаминовых рецепторов, поскольку известно, что способностью удлинять интервал QT на ЭКГ обладают не антагонисты, а агонисты этих рецепторов [7]. Для антагонистов α-адренорецепторов и антагонистов σ2R аритмогенные эффекты не описаны. Таким образом, есть все основания полагать, что нарушения сердечного ритма на фоне приема галоперидола могут быть связаны с блокадой σ1R, приводящей к нарушению/ подавлению функциональной активности Са2+ каналов саркоплазматического ретикулума (СПР). Такое предположение подтверждают результаты экспериментальных исследований, в которых, в частности, показано, что на фоне систематической терапии галоперидолом в предсердиях и желудочках сердца крыс значимо увеличивается экспрессия мРНК генов σ1R [8]. Аналогичные данные были получены этими авторами и в экспериментах in vitro, выполненных на изолированных кардиомиоцитах. Также в этом исследовании было показано, что на фоне терапии галоперидолом в правом и левом предсердиях сердца увеличивается экспрессия мРНК генов IP3R1 и IP3R2. Позднее эти наблюдения были подтверждены и в других исследованиях [9]. Их авторы высказывают предположение о том, что увеличение уровня экспрессии σ1R и IP3R может привести к нарушению гомеостаза ионов Са2+ в кардиомиоцитах и, таким образом, способствовать изменению чувствительности сердца к аритмогенным воздействиям.

Возможен и другой механизм галоперидол–опосредованного аритмогенеза. Показано, что препарат обладает способностью блокировать трансмембранные потенциалзависимые K+ каналы hERG (Кv11.1) [10], через которые протекает быстрый выходящий K+ ток замедленного выпрямления (Kr), преимущественно формирующий 3-ю фазу реполяризации кардиомиоцитов. Общеизвестно, что именно замедление формирования 3-й фазы реполяризации кардиомиоцитов ответственно за удлинение интервала QT на ЭКГ. Ранее мы сообщали о том, что агонисты σ1R обладают способностью блокировать hERG и тем самым подавлять IKr [11]. Нельзя исключить, что гиперэкспрессия σ1R, наблюдаемая на фоне систематической терапии галоперидолом, может повлечь за собой блокаду hERG-каналов и тем самым замедлить формирование 3-й фазы реполяризации и, следовательно, вызвать удлинение интервала QT на ЭКГ.

Также из литературы известно, что галоперидол обладает выраженной цитотоксичностью, в том числе и кардиотоксичностью [12]. В первой части настоящего обзора были приведены данные о том, что σ1R рассматривают как уникальный белковый комплекс, выполняющий в клетке функцию “скорой помощи”, обладающий, в том числе, и цитопротекторной активностью [13, 14]. В этом контексте не исключено, что кардиотоксичность галоперидола, в той или иной мере, связана с его способностью блокировать σ1R в кардиомиоцитах. Также нельзя исключить, что кардиотоксичность галоперидола может вносить определенный вклад в удлинение интервала QT на ЭКГ.

В модельных экспериментах, выполненных на мышах с коарктацией аорты, показано, что систематическая терапия галоперидолом (0.1 мг/кг, per os, в течение 4-х нед.) приводит к статистически значимому (р < 0.01) по сравнению с контрольными животными с коарктацией аорты снижению (более чем на 50%) экспрессии σ1R в кардиомиоцитах, а также к уменьшению (р < 0.01) продукции аденозинтрифосфата (АТФ) митохондриями и развитию интерстициального фиброза [15]. Согласно результатам эхокардиографических (ЭхоКГ) исследований, у крыс, получавших галоперидол, по сравнению с ложнооперированными, фракция выброса снижается с 82 до 70% (р < 0.01), что, по мнению авторов, свидетельствует о том, что у животных, получавших галоперидол, развивается ремоделирование миокарда и формируется сердечная недостаточность. Помимо этого, авторы исследования отмечают, что в контрольной группе животных летальность составила 33%, когда как в группе, получавшей галоперидол, – 86% (р < 0.05). В экспериментах in vitro, выполненных на неонатальных кардиомиоцитах крысы, показано, что галоперидол, блокируя σ1R, усиливает ангиотензин II-индуцированную гипертрофию миокарда (р < 0.01), а также интенсифицирует апоптоз клеток сердца, о чем свидетельствует значимое (р < 0.05), по сравнению с контролем, увеличение количества TUNEL-позитивных клеток [15]. Авторы этого исследования высказали предположение о том, что гипертрофия миокарда развивается вследствие нарушения митохондриальной мобилизации ионов Са2+, вызванной потерей σ1R их функциональной активности, однако механизм этого феномена оставался не ясным. Позднее появились данные о том, что в основе этого процесса может лежать гиперэкспрессия микроРНК-297, приводящая к уменьшению пула функционально активных σ1R на мембране СПР гипертрофированных кардиомиоцитов.

Известно, что перегрузка сердца давлением, что было смоделировано в ранее приведенном исследовании, инициирует стресс СПР [16, 17]. Стресс СПР и последующая гиперпродукция активных форм кислорода (ROS) инициируют в кардиомиоцитах экспрессию неправильно свернутых/развернутых белков, таких как PERK-киназы (син. РНК-киназы протеинкиназы или PKR-подобная ER-киназа), инозитол-требующего фермента 1 альфа (IRE1α) и транскрипционного фактора 6 (ATF6), путем отмежевания от них молекулярного шаперона BiP [18]. IRE1α является одной из основных трансмембранных сигнальных молекул СПР, а его активация инициирует нетрадиционное удаление 26-основного интрона из мРНК-связывающего белка x-box 1 (XBP1s), который является ключевым передатчиком сигнала стресса в СПР [19]. Активированный XBP1s стимулирует синтез различных белков, в том числе шаперонов СПР, компонентов деградации СПР (ERAD) и факторов транскрипции, которые облегчают расщепление белков. В модельных экспериментах на крысах, у которых гипертрофия левого желудочка сердца была вызвана коарктацией аорты, было показано, что у них, по сравнению с ложнооперированными, в кардиомиоцитах статистически значимо (р < 0.0.5) снижена экспрессия σ1R: на 51% на уровне мРНК и на 34% на уровне белка [20]. Помимо этого, было зарегистрировано значительное увеличение (в 1.9 раза) экспрессии микроРНК-297 (miR-297). MiR – это небольшие некодирующие РНК, которые связываются с последовательностью 3'-нетранслируемой области (некодирующий участок мРНК, располагающийся на ее 3'-конце после кодирующей области; 3′-UTR) целевого гена, что влечет за собой подавление его экспрессии. Показано, что miR-297 избирательно связывается 3'-UTR областью гена σ1R и тем самым подавляет экспрессию σ1R в гипертрофированных кардиомиоцитах [20]. Также в этом исследовании было продемонстрировано, что miR-297 инициирует развитие гипертрофии миокарда не только за счет подавления экспрессии σ1R, но и путем активации XBP1s и сопряженного с IRE1α активирующего фактора транскрипции 4 – ATF4 (рис. 1), а блокада активности miR-297 ее специфическим ингибитором RmiR-AN1221-SN-10 восстанавливает уровень экспрессии σ1R и подавляет активность прогипертрофических факторов XBP1s и ATF4.

Рис. 1.

Схематическое отображение роли miR-297 в развитии гипертрофии кардиомиоцитов (по [20]). Объяснения в тексте.

В литературе имеется достаточное количество публикаций, подтверждающих вышеизложенное и свидетельствующих о том, что экспериментальная патология миокарда влечет за собой уменьшение пула σ1R в кардиомиоцитах [15, 21–23]. Так, например, в модельных экспериментах, в которых сердечную недостаточность у мышей вызывали путем коарктации аорты, показано, что у них через 4 нед. после операции экспрессия σ1R в кардиомиоцитах, по сравнению с ложнооперированными, была снижена более чем на 50% (р < < 0.01) [24].

В 2019 г. были опубликованы результаты крупного экспериментального исследования, посвященного изучению влияния длительной терапии антагонистом σ1R– BD1047 (0.3 мг/кг, в/б, в течение 28 дней) на электрофизиологические и гистологические характеристики состояния предсердий крыс [25]. Было показано, что через 28 дней от момента начала терапии у крыс, получавших BD1047, по сравнению с контрольными, эффективный рефрактерный период кардиомиоцитов уменьшился с 36.80 ± 3.16 до 19.4 ± 2.50 мс (р < 0.01), также статистически значимо (р < 0.01) уменьшилась и длительность потенциала действия APD90 (длительность потенциала действия на уровне 90% фазы реполяризации PD). Если у контрольных животных программная стимуляция предсердий (50 Гц в течение 2 с) не вызвала фибрилляцию предсердий (ФП), то у крыс (n = 10), получавших BD1047, эпизоды ФП развивались в 80% случаев (р < 0.01). Анализ вариабельности сердечного ритма продемонстрировал, что у животных, получавших BD1047, усилена тоническая симпатическая активность и подавлено парасимпатическое звено вегетативной регуляции, что влечет за собой развитие симпато-вагального дисбаланса, который, как известно, является одним из триггеров ФП [25]. Согласно данным гистологических и молекулярных исследований, у крыс, получавших BD1047, развивается интенсивный фиброз миокарда предсердий, а иммуноблоттинг свидетельствует о том, что в кардиомиоцитах значимо (р < 0.01) снижена экспрессия коннексина Cx40. В настоящее время фиброз миокарда предсердий рассматривается как ключевой субстрат для развития ФП, обеспечивающий структурное ремоделирование предсердий, приводящее к замедлению распространения нервного импульса и/или возникновению петли риентри [26]. Cx40 считается наиболее важным коннексином, экспрессируемым в предсердии, а его потеря тесно связана с замедлением проводимости, обеспечивающим аномальный субстрат для поддержания ФП [27].

Таким образом, основываясь на имеющихся литературных данных, можно говорить о том, что длительная блокада σ1R влечет за собой развитие злокачественных наджелудочковых и желудочковых нарушений сердечного ритма, инициирует гипертрофию и ремоделирование сердца, приводящие к развитию сердечной недостаточности. Помимо этого, показано, что в условиях сердечной недостаточности экспрессия σ1R в кардиомиоцитах значимо снижается.

Это заключение подтверждают результаты недавно опубликованного исследования, выполненного на нокаутных по σ1R мышах, согласно которому, у них, в отличие от интактных животных, развивается прогрессирующая систолическая дисфункция, приводящая к снижению фракции укорочения и фракции выброса, сопровождающаяся по данным гистохимических исследований фиброзом миокарда, отложением коллагена, а также увеличением содержания экстрацеллюлярного белка периостина, который, как известно, оказывает повреждающее действие на кардиомиоциты, что, в свою очередь, приводит к нарушению их сократительной способности и последующей гибели, т.е. периостин провоцирует развитие ХСН. Ультраструктурный анализ показал, что у нокаутных по σ1R животных кардиомиоциты неправильной формы, количество митохондрий в них снижено, митохондрии увеличены в размерах и содержат аномальные кристы. Также в этом исследовании продемонстрировано, что у нокаутных по σ1R животных нарушена экспрессия митохондриальных регуляторных белков и существенно снижены показатели, отражающие дыхательную функцию митохондрий [28].

Роль σ1R в кардиопротекции

Начиная с 2007 г., сотрудниками Университета Тохоку (Япония) и НИИ фармакологии имени В.В. Закусова (Россия) проводятся систематические экспериментальные исследования по изучению возможности использования агонистов σ1R в качестве кардиопротективных лекарственных средств.

В качестве агонистов σ1R японские исследователи используют селективный ингибитор обратного захвата серотонина антидепрессант флувоксамин [21–23], константа связывания которого с σ1R = 36 нМ [29], а также эндогенный агонист этих рецепторов дегидроэпиандростерон (DHEA) [30, 31].

Японские исследователи в модельных экспериментах, выполненных на подвергнутых билатеральной овариэктомии самках крыс, у которых сердечную недостаточность воспроизводили путем коарктации брюшной аорты между правой и левой почечными артериями, изучали кардиопротективные эффекты агониста σ1R флувоксамина. Препарат (0.5 и 1.0 мг/кг) вводили per os с первого дня после коарктации аорты в течение 4-х нед. [32]. Овариэктомию проводили, исходя из ранее полученных авторами данных, свидетельствующих о том, что эта манипуляция на фоне коарктации брюшной аорты значимо ускоряет формирование и утяжеляет течение сердечной недостаточности, а также интенсифицирует развитие патологического ремоделирования миокарда, что, по их мнению, связано с аномальной активностью в кардиомиоцитах протеинкиназы В (Akt) и эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) [33]. Показано, что у животных, получавших флувоксамин, уровень экспрессии σ1R значимо выше, чем у контрольных животных (для дозы 0.5 мг/кг р < 0.05, а для дозы 1.0 мг/кг р < < 0.01). Помимо этого было продемонстрировано, что у животных, получавших флувоксамин (1.0 мг/кг), значимо (р < 0.001) ниже интенсивность гипертрофии миокарда, а инотропная функция левого желудочка выше (р < 0.001). Также на фоне терапии флувоксамином (1.0 мг/кг) в кардиомиоцитах левого желудочка значимо восстанавливалась активность eNOS (р < 0.01) и Akt (р < 0.01). Антагонист σ1R – NE-100 (1 мг/кг) полностью блокировал кардиопротективное действие флувоксамина. Восстановление, обусловленное активацией σ1R PI3K/Akt/eNOS сигнального пути, представляется достаточно важным, поскольку известно, что этот сигнальный каскад играет одну из ключевых ролей в регуляции/подавлении процессов апоптоза [34, 35].

Практически аналогичные данные были получены и при оценке результатов экспериментальной терапии агонистом σ1R – DHEA (15 и 30 мг/кг; per os, в течение 14 дней) самок крыс, подвергнутых овариэктомии и коарктации брюшной аорты [36].

В эксперименте, построенном по аналогичному плану, что и эксперименты по изучению кардиопротективного действия флувоксамина и DHEA, были изучены кардиопротективные эффекты селективного агониста σ1R (+)-пентазоцина (0.5 и 1.0 мг/кг; в/б, в течение 14 дней). Было показано, что он также как и флувоксамин, и DHEA, восстанавливает сниженную экспрессию σ1R, уменьшает интенсивность гипертрофии и ремоделирования левого желудочка сердца, повышает его инотропную функцию [37]. Помимо этого было показано, что если у контрольных животных с коарктацией аорты экспрессия σ1R в кардиомиоцитах левого желудочка была значимо снижена, то экспрессия IP3R2 была значимо выше (р < 0.01). Систематическая терапия (+)-пентазоцином препятствовала гиперэкспрессии IP3R2 и восстанавливала физиологическое соотношение σ1R/IP3R2. Авторы полагают, что восстановление баланса между σ1R/IP3R2 на фоне терапии (+)-пентазоцином коррелирует с его кардиопротективной активностью.

Уровень экспрессии RyR2 у контрольных животных, в отличие от уровня экспрессии IP3R2, не изменялся, однако уменьшение экспрессии σ1R привело к снижению их регулирующего влияния на функциональную активность RyR2, что и реализовалось в резком увеличении RyR2–опосредованного выброса ионов Са2+ из депо СПР в цитоплазму кардиомиоцитов. Увеличение уровня экспрессии σ1R на фоне терапии (+)-пентазоцином приводило к восстановлению их ко-локализации с RyR2 на мембране СПР, что, в свою очередь, и препятствовало перегрузке ионами Са2+ цитозоля кардиомиоцитов. Антагонист σ1R – NE-100 (1 мг/кг) полностью блокировал все вышеприведенные эффекты (+)-пентазоцина.

Поскольку известно, что и гиперэкспресия IP3R2, и дисрегуляция RyR2 влекут за собой как утечку ионов Са2+ из депо СПР, так и нарушение энергопродуцирующей функции митохондрий, и, следовательно, активируют внутриклеточные сигнальные пути, которые способствуют развитию гипертрофии, инициируют развитие нарушений сердечного ритма и ремоделированиe левого желудочка сердца и последующеe развитиe сердечной недостаточности [38, 39], авторы этого исследования логически заключили, что в основе кардиопротективного действия агонистов σ1R лежит их способность восстанавливать IP3R2-опосредованную митохондриальную продукцию АТФ и подавлять RyR2-опосредованную утечку ионов Са2+ из СПР.

С точки зрения теории возможен еще один механизм кардиопротективного действия агонистов σ1R.

Нейротрофический фактор мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), относится к нейротрофинам – веществам, стимулирующим и поддерживающим развитие нейронов. BDNF, также как σ1R, синтезируется и локализуется на мембране СПР, при стрессе СПР оказывает протективное действие посредством активации специфичных для него TrkB-рецепторов, а также принимает участие в поддержании гомеостаза ионов Са2+ в цитоплазме нейронов [40–43]. Показано, что агонисты σ1R регулируют уровень экспрессии BDNF и сопряженные с ним сигнальные пути [44, 45]. В частности, σ1R потенцируют в кортикальных нейронах BDNF-индуцированную активацию сигнального пути PLCγ/IP3/Ca2+, который, как известно, играет важную роль в поддержании нормальной функциональной активности клеток [44].

В литературе также имеются данные о том, что BDNF играет важную роль в поддержании функциональной активности миокарда. Так например, показано, что у нокаутных по BDNF мышей, по сравнению с интактными, значимо больше площадь инфаркта миокарда (р < 0.05), а инотропная функция левого желудочка ниже (р < < 0.01) [46]. В этом же исследовании аналогичные результаты были получены и у нокаутных по TrkB-рецепторам мышей. Напротив, BDNF, введенный интракардиально крысам за сутки до воспроизведения инфаркта миокарда, препятствовал снижению инотропной функции сердца (фракция выброса: ложнооперированные – 82%, контроль инфаркт 50% – р < 0.001, инфаркт + + BDNF 74% – р < 0.01) и развитию постинфарктного ремоделирования левого желудочка сердца, а также способствовал уменьшению площади инфаркта (р < 0.05) [47]. Кроме того, было показано, что в кардиомиоцитах животных, получавших BDNF, уровень экспрессии гена мРНК каспазы‑3 был снижен (р < 0.05) по сравнению контролем, а Bcl-2 – повышен (р < 0.001), что свидетельствует о том, что BDNF в условиях инфаркта миокарда препятствует апоптозу кардиомиоцитов. Согласно клиническим наблюдениям, у пациентов с острым коронарным синдромом уровень BDNF в плазме крови по сравнению со здоровыми людьми существенно ниже (р < 0.05) [48].

В экспериментах на крысах показано, что систематическая терапия (в течение 2-х нед.) высокоселективным агонистом σ1R кутамезином (SA4503, 1 мг/кг, в/б), который инициирует активацию σ1R посредством его диссоциации от шаперона BiP, приводила к двукратному статистически значимому (р < 0.05) повышению уровня BDNF в гиппокампе [49].

В экспериментах in vitro, выполненных на культуре клеток нейробластомы крысы В104, показано, что агонист σ1R кутамезин потенцирует превращение предшественника BDNF (proBDNF) в зрелый BDNF и усиливает секрецию зрелого BDNF во внеклеточное пространство [50]. Антагонист σ1R – NE 100 (1.0 мг/кг) полностью блокирует BDNF-позитивное действие кутамезина. Авторы высказывают предположение о том, что поскольку σ1R, локализованные преимущественно на мембране СПР, регулируют экспрессию BDNF, то они могут ингибировать его агрегацию, индуцированную стрессом СПР, который, как известно, играет одну из ключевых ролей в патогенезе не только неврологических, но и сердечно-сосудистых заболеваний.

Поскольку известно, что в условиях ишемического повреждения миокарда в кардиомиоцитах значимо снижается экспрессия BDNF, приводящая, как было отмечено ранее, к увеличению площади ишемического повреждения, ремоделированию левого желудочка сердца и апоптозу клеток сердца, есть все основания полагать, что стимуляция экспрессии BDNF в клетках сердца агонистами σ1R может внести существенный вклад в их кардиопротективное действие.

Таким образом, можно говорить о том, что согласно результатам исследований, проведенных японскими авторами, систематическая экспериментальная терапия агонистами σ1R в условиях перегрузки сердца давлением препятствует развитию гипертрофии и ремоделированию миокарда и поддерживает его инотропую функцию, что свидетельствует о том, что агонистам σ1R присуща кардиопротективная активность.

Отечественные исследователи в качестве агониста σ1R используют анксиолитик фабомотизол (афобазол), который согласно данным экспериментов in vitro активирует σ1R в концентрации 5.9 × 10–6 М [13].

В опытах на животных (кошки, крысы) с интактным миокардом было показано, что фабомотизол в дозах 0.5–5.0 мг/кг (в/в) не оказывает какого-либо влияния на основные показатели деятельности сердца и гемодинамики. При увеличении дозы препарата до 10 мг/кг в первые 5–20 мин отмечается незначительное и обратимое снижение АД и урежение ЧСС (порядка 5–7%), что свидетельствует о том, что препарат в указанных дозах гемодинамически нейтрален.

При изучении спектра антиаритмической активности фабомотизола на скрининговых моделях нарушения сердечного ритма было показано, что препарат обладает выраженным антиаритмическим и противофибрилляторным действием [51, 52].

В модельных экспериментах ваготонической фибрилляции предсердий (ФП) у кошек было показано, что фабоматизол (7.5 мг/кг в/в) в 7 из 8 случаев предотвращал развитие ваготонической ФП [53]. Эти результаты согласуются с клиническими наблюдениями, в которых у 65 пациентов было показано, что фабоматизол уменьшает как частоту, так и длительность пароксизмов ФП [54]. Наличие способности у агонистов σ1R предотвращать ФП было продемонстрировано и в ряде экспериментальных исследований. Например, было показано, что систематическая экспериментальная терапия агонистом σ1R соединением SA4503 препятствует развитию ФП у крыс с депрессией [55].

Препарат проявляет высокую антифибрилляторную активность и на моделях, воспроизводящих реперфузионную фибрилляцию желудочков сердца. Так, в опытах на наркотизированных кошках, в условиях 30-минутной окклюзии и дальнейшей реперфузии коронарной артерии, были получены следующие результаты: в контрольной серии опытов фибрилляция желудочков возникла у 6 животных из 10, тогда как у 12 животных, получавших фабомотизол (5 мг/кг в/в), фибрилляции желудочков ни в одном случае не развивалась [56].

Есть все основания полагать, что антиаритмическая/антифибрилляторная активность фабомотизола реализуется на уровне сердечной мышцы, поскольку показано, что антифибрилляторное действие препарата проявляется и у животных с денервированным миокардом [52]. Согласно литературным данным, в основе антиаритмической активности препарата лежит его агонистическое влияние в отношении σ1R: в экспериментах на крысах показано, что на фоне предварительного введения неселективного антагониста σRs галоперидола антифибрилляторное действие фабомотизола не реализуется [57].

По всей видимости, в основе антифибрилляторной активности препарата лежит его способность подавлять очаги аномальной деполяризации в предсердиях, поскольку с помощью множественного картирования электрического поля сердца у крыс с острым инфарктом миокарда (ОИМ) было показано, что у получавших фабомотизол (15 мг/кг, в/в) животных, по сравнению с контрольными с ОИМ, не происходит изменения временных показателей деполяризации субэпикарда предсердий (р < 0.05): начала деполяризации эпикарда предсердий; перехода волны возбуждения от правого к левому предсердию (р < 0.03); окончания деполяризации предсердий (р < 0.05).

На разработанной нами трансляционной модели алкогольной кардиомиопатии (АКМП), которая развивается у крыс через 24 нед. систематического приема алкоголя [58], изучили молекулярные механизмы, лежащие в основе антиаритмического действия фабомотизола. Выбор этой модели был обусловлен тем, что, как следует из большого числа экспериментальных и клинических данных, при этой патологии крайне высок риск развития злокачественных нарушений сердечного ритма [59–62]. Было показано, что систематическая экспериментальная терапия фабоматизолом (15 мг/кг, в/б, ежедневно, в течение 28 дней, начиная с 25-ой нед. алкоголизации) приводит к статистически значимому, по сравнению с алкоголизированным контролем, снижению экспрессии мРНК генов ключевых рецепторов и белков, ответственных за поддержание в кардиомиоцитах гомеостаза ионов Са2+ и регуляцию их ритмической активности: регуляторных белков Ерас1 (р = 0.02) и Ерас2 (р = 0.02), регуляторного белка кальмодулина (р = 0.00002), генов инозитол-1,4,5-трифосфатных рецепторов 1-го, 2-го и 3-го типов – IP3R1 (р = 0.037), IP3R2 (р = = 0.006) и IP3R3 (р = 0.001), и генов RyR2 (р = = 0.032). Известно, что в кардиомиоцитах RyR2, а также IP3Rs, расположенные на наружной мембране СПР, регулируют поступление ионов Са2+ в цитозоль кардиомиоцитов, что играет ключевую роль в регуляции их ритмической активности [63], а их гиперэкспрессия, также как гиперэкспрессия регуляторного белка Ерас2 [64], увеличивает риск развития злокачественных нарушений ритма сердца.

Таким образом, результаты молекулярных исследований позволяют высказать предположение о том, что антиаритмические эффекты агониста σ1R фабомотизола могут быть связаны с его способностью препятствовать развитию/подавлять стресс СПР, а также восстанавливать гомеостаз ионов Са2+ в кардиомиоцитах. Также следует отметить, что результаты, полученные в этой серии экспериментов, практически полностью согласуются с результатами исследований японских исследователей, которые в модельных экспериментах, воспроизводящих гипертрофию миокарда перегрузкой давлением, показали, что длительная терапия агонистом σ1R (+)-пентазоцином препятствует развитию стресса СПР за счет оптимизации уровня экспрессии в кардиомиоцитах RyR2 и IP3R2, экспрессия которых в условиях патологии значимо возрастает [37].

Помимо антиаритмической активности, фабомотизол обладает и выраженным антиишемическим действием. На модели субэндокардиальной ишемии миокарда у крыс, вызываемой изопротеренолом, было показано, что фабомотизол (10 мг/кг в/в), так же как и эталонный для этой модели антагонист ионов Са2+ верапамил (1 мг/кг в/в), статистически значимо (p < 0.05) уменьшает депрессию сегмента ST на ЭКГ. Галоперидол (0.5 мг/кг в/в) блокировал противоишемический эффект фабомотизола, но не влиял на антиишемическое действие верапамила [65], что также подтверждает вышеприведенные данные о том, что кардиопротективное действие фабомотизола связано с его родством с σ1R.

В модельных экспериментах, воспроизводящих ОИМ у крыс, показано, что систематическая экспериментальная терапия фабомотизолом (10 мг/кг/сут, в течение 7 дней) в значительной степени защищает миокард от ишемического повреждения и уменьшает интенсивность постинфарктного ремоделирования левого желудочка сердца [66]. Схожие результаты были получены и в других близких по дизайну исследованиях [67, 68]. Также на модели ОИМ было показано, что систематическая экспериментальная терапия фабомотизолом (15 мг/кг/сут, в течение 14 дней), по сравнению с контролем статистически значимо (р = 0.019) подавляет экспрессию индуцибельной NO-синтазы (iNOS) в ишемизированном миокарде [69]. Эти данные хорошо согласуются с результами исследований, полученными при изучении нейропротективной активности агонистов σ1-рецепторов в экспериментах как in vivo, так и in vitro, свидетельствующими о том, что их протективная активность в значительной мере связана со способностью подавлять экспрессию индуцибельной NO-синтазы (iNOS) и тем самым в условиях ишемии защищать нейроны от свободнорадикальной агрессии [70, 71].

В экспериментах, выполненных на разработанной нами трансляционной модели ХСН у крыс [72], которая развивается через 90 дней после воспроизведения переднего трансмурального инфаркта миокарда, были изучены кардиопротективные эффекты длительной экспериментальной терапии фабомотизолом (15 мг/кг, в/б, ежедневно, в течение 28 дней, начиная с 91-го дня после воспроизведения инфаркта миокарда) [73]. При проведении ЭхоКГ-исследований было продемонстрировано, что фабомотизол уменьшает интенсивность ремоделирования левого желудочка сердца и способствует восстановлению инотропной функции левого желудочка. Так, например, если у контрольных животных конечно-систолический размер левого желудочка сердца за период с 91-го по 120-й день после воспроизведения инфаркта увеличился с 4.26 ± 0.29 до 4.35 ± ± 0.36 мм, то у крыс, получавших фабомотизол, он уменьшился с 4.12 ± 0.32 до 3.78 ± 0.21 мм. Фракция выброса левого желудочка сердца, отражающая его инотропную функцию у контрольных животных, за этот период уменьшилась с 58.2 ± 4.6 до 55.5 ± 3.2%, тогда как у животных, получавших фабомотизол, она увеличилась с 54.3 ± 5.5 до 64.8 ± 3.4% (p = 0.001). Согласно данным молекулярных исследований у животных, на фоне фабомотизола, статистически значимо (p < 0.05) по сравнению как с ложнооперированными, так и контрольными животными с инфарктом в биоптатах миокарда левого желудочка сердца увеличилась (более чем на 30%) экспрессия мРНК генов σ1R, что позволяет высказать предположение об активизации в кардиомиоцитах сопряженных с σ1R внутриклеточных сигнальных путей, ответственных за активацию репаративных процессов: восстановление гомеостаза ионов Са2+, стабилизацию функциональной активности трансмембранных потенциалзависимых ионных каналов, снижение стресса СПР, улучшение энергообразующей функции митохондрий и т.д.

Помимо этого, у животных, получавших фабомотизол, по сравнению с контрольными, в миокарде была статистически значимо (p < 0.05) снижена экспрессия мРНК генов ангиотензиновых (АТ1R) и глюкокортикоидных (GR) рецепторов.

Известно, что в постинфарктном периоде активация АТ1R влечет за собой развитие гипертрофии кардиомиоцитов, стимулирует синтез внеклеточного матрикса, гиперплазию гладкомышечных клеток коронарных артерий и увеличение их жесткости [74], что во многом связано с их способностью инициировать экспрессию трансформирующего фактора роста β (TGFβ1) [75]. Активация TGFβ1 увеличивает транслокацию белков Smad в ядро и транскрипцию генов таких белков как коллаген, фибронектин и фактор роста соединительной ткани (CTGF) и, как следствие этого, развитие гипертрофиии последующего ремоделирования левого желудочка сердца.

В биоптатах миокарда контрольных животных наблюдается двукратное увеличение экспрессии глюкокортикоидных рецепторов (GR). Роль глюкокортикоидов в развитии сердечной патологии в настоящее время не ясна [76], однако показано, что в кардиомиоцитах они проявляют высокую аффинность к минералокортикоидным рецепторам – MR [77]. Это обусловлено тем, что в кардиомиоцитах экспрессируется 11β-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1 (11b-HSD1), которая регенерирует активный кортизол/кортикостерон из инертного кортизона/11-дегидрокортикостерона и практически отсутствует 11β-HSD2 изоформа фермента, превращающая эндогенные глюкокортикоиды в их неактивный метаболит [78]. Это указывает на то, что в сердце эндогенные глюкокортикоиды могут быть преобладающим лигандом и для MR [78]. Авторы полагают, что в кардиомиоцитах в нормальных условиях глюкокортикоиды, связывающиеся с MR, имеют ограниченную транскрипционную активность, но при патологических состояниях транскрипционная активность глюкокортикоидов, опосредованная через MR, резко возрастает. В частности, показано, что в постинфарктном периоде активация сопряженных с MR сигнальных путей влечет за собой снижение инотропной функции миокарда, инициирует тахикардию и фиброз миокарда, а также повышает экспрессию провоспалительных цитокинов [78].

Результаты этих экспериментов практически полностью совпадают сданными, полученными на трансляционной модели ХСН при профилактической терапии фабомотизолом (15 мг/кг, в/б, ежедневно, в течение 15-и дней) начиная с 1-го дня после воспроизведения инфаркта миокарда [79].

Немаловажно и то, что в плазме крови животных, получавших фабомотизол, уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) статистически значимо ниже (p = 0.0004), чем у контрольных крыс, и практически не отличается от такового у интактных животных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные позволяют говорить о том, что σ1R играют одну из ключевых ролей в поддержании функциональной активности сердечной мышцы. Они оптимизируют работу трансмембранных ионных каналов, под их контролем находится гомеостаз ионов Са2+ и процессы электромеханического сопряжения кардиомиоцитов, а благодаря своей шаперонной активности они контролируют процессы поступления ионов Са2+ в митохондрии и тем самым обеспечивают энергетические потребности клеток сердца. В условиях патологии активированные σ1R проявляют антиаритмическую/антифибрилляторную активность, реализуемую как путем блокады аномальной активности трасмембранных ионных каналов, так и путем стресс-протективного действия в отношении СПР. Со способностью σ1R препятствовать/подавлять стресс СПР, во многом связано и их антиишемическое действие, а также способность предотвращать развитие патологического ремоделирования левого желудочка сердца. Напротив, блокада σ1R инициирует развитие злокачественных нарушений сердечного ритма, провоцирует развитие гипертрофии и ремоделирования миокарда.

Приведенные данные подтверждают результаты опубликованного в декабре 2019 г. системного анализа, посвященного роли σ1R в кардиопротекции, из которого следует, что σ1R являются крайне перспективной биомишенью для создания оригинальных кардиопротективных лекарственных средств [80].

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.

Список литературы

  1. Bhuiyan M.S., Fukunaga K. Targeting sigma-1 receptor signaling by endogenous ligands for cardioprotection // Expert Opin. Ther. Targets. 2011. V. 15. № 2. P. 145.

  2. Bowen W.D., Moses E.L., Tolentino P.J., Walker J.M. Metabolites of haloperidol display preferential activity at sigma receptors compared to dopamine D-2 receptors // Eur. J. Pharmacol. 1990. V. 177. № 3. P. 111.

  3. Matsumoto R.R., Pouw B. Correlation between neuroleptic binding to sigma(1) and sigma(2) receptors and acute dystonic reactions // Eur. J. Pharmacol. 2000. V. 40. № 2. P. 155.

  4. Klouz A., Loueslati M.H., Daghfous R., Morin D. Are sigma receptors implicated in ischemic injury? // Therapie. 2001. V. 56. № 5. P. 557.

  5. Wu C.S., Tsai Y.T., Tsai H.J. Antipsychotic drugs and the risk of ventricular arrhythmia and/or sudden cardiac death: a nation-wide case-crossover study // J. Am. Heart. Assoc. 2015. V. 4. № 2. P. e001568.

  6. Huikuri H.V. Psychotropic medications and the risk of sudden cardiac death // J. Am. Heart. Assoc. 2015. V. 4. № 2. P. e001894.

  7. Gomez M.J., Rousseau G., Nadeau R. et al. Functional and autoradiographic characterization of dopamine D2-like receptors in the guinea pig heart // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2002. V. 80. № 6. P. 578.

  8. Novakova M., Sedlakova B., Sirova M. et al. Haloperidol increases expression of the inositol 1,4,5-trisphosphate receptors in rat cardiac atria, but not in ventricles // Gen. Physiol. Biophys. 2010. V. 29. № 4. P. 381.

  9. Stracina T., Slaninova I., Polanska H. et al. Long-term haloperidol treatment prolongs QT interval and increases expression of sigma 1 and IP3 receptors in guinea pig hearts // Tohoku. J. Exp. Med. 2015. V. 236. № 3. P. 199.

  10. Suessbrich H., Schönherr R., Heinemann S.H. et al. The inhibitory effect of the antipsychotic drug haloperidol on HERG potassium channels expressed in Xenopus oocytes // Br. J. Pharmacol. 1997. V. 120. № 5. P. 968.

  11. Crottès D., Martial S., Rapetti-Mauss R. et al. Sig1R protein regulates hERG channel expression through a post-translational mechanism in leukemic cells // J. Biol. Chem. 2011. V. 286. № 32. P. 27947.

  12. Raudenska M., Gumulec J., Babula P. et al. Haloperidol cytotoxicity and its relation to oxidative stress // Mini-Rev. Med. Chem. 2013. V. 13. № 14. P. 1993.

  13. Середенин С.Б., Воронин М.В. Нейрорецепторные механизмы действия афобазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. Т. 72. № 1. С. 3.

  14. Katz J.L., Hong W.C., Hiranita T., Su T.P. A role for sigma receptors in stimulant self-administration and addiction // Behav. Pharmacol. 2016. V. 27. № 2–3 (Spec Issue). P. 100.

  15. Shinoda Y., Tagashira H., Bhuiyan M.S. et al. Haloperidol aggravates transverse aortic constriction-induced heart failure via mitochondrial dysfunction // J. Pharmacol. Sci. 2016. V. 131. № 3. P. 172.

  16. Shimizu I., Minamino T. Physiological and pathological cardiac hypertrophy // J. Mol. Cell. Cardiol. 2016. V. 97. P. 245.

  17. Zhao G.L., Yu L.M., Gao W.L. et al. Berberine protects rat heart from ischemia/reperfusion injury via activating JAK2/STAT3 signaling and attenuating endoplasmic reticulum stress // Acta. Sin. 2016. V. 37. № 3. P. 354.

  18. Liu M.Q., Chen Z., Chen L.X. Endoplasmic reticulum stress: a novel mechanism and therapeutic target for cardiovascular diseases // Acta Pharmacol. Sin. 2016. V. 37. № 4. P. 425.

  19. Li X., Han F., Shi Y. IRE1alpha-XBP1 pathway is activated upon induction of singleprolonged stress in rat neurons of the medial prefrontal cortex // J. Mol. Neurosci. 2015. V. 57. № 1. P. 63.

  20. Bao Q., Zhao M., Li Chen L. et al. MicroRNA-297 promotes cardiomyocyte hypertrophy via targeting sigma‑1 receptor // Life Sci. 2017. V. 175. P. 1.

  21. Tagashira H., Bhuiyan M.S., Shioda N., Fukunaga K. Fluvoxamine rescues mitochondrial Ca2+ transport and ATP production through σ1-receptor in hypertrophic cardiomyocytes // Life Sci. 2014. V. 95. № 2. P. 89.

  22. Bhuiyan M.S., Tagashira H., Fukunaga K. Crucial interactions between selective serotonin uptake inhibitors and sigma-1 receptor in heart failure // J. Pharmacol. Sci. 2013. V. 121. № 3. P. 177.

  23. Tagashira H., Matsumoto T., Taguchi K. et al. Vascular endothelial σ1-receptor stimulation with SA4503 rescues aortic relaxation via Akt/eNos signaling in ovariectomized rats with aortic banding // Circ. J. 2013. V. 77. № 11. P. 2831.

  24. Tagashira H., Bhuiyan M.S., Shioda N. et al. Sigma1-receptor stimulation with fluvoxamine ameliorates aortic constriction-induced myocardial hypertrophy and dysfunction in mice // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2010. V. 299. № 5. P. H1535.

  25. Ye T., Liu X., Qu C. et al. Chronic inhibition of the sigma-1 receptor exacerbates atrial fibrillation susceptibility in rats by promoting atrial remodeling // Life Sci. 2019. V. 235. P. 116837.

  26. Koduri H., Ng J., Cokic I. et al. Contribution of fibrosis and the autonomic nervous system to atrial fibrillation electrograms in heart failure // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2012. V. 5. № 4. P. 640.

  27. Gemel J., Levy A.E., Simon A.R. et al. Connexin40 abnormalities and atrial fibrillation in the human heart // J. Mol. Cell. Cardiol. 2014. V. 76. P. 159.

  28. Abdullah C.S., Alam S., Aishwarya R. Cardiac dysfunction in the sigma 1 receptor knockout mouse associated with impaired mitochondrial dynamics and bioenergetics // J. Am. Heart. Assoc. 2018. V. 7. № 20. P. 1.

  29. Narita N., Hashimoto K., Tomitaka S., Minabe Y. Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with subtypes of sigma receptors in rat brain // Eur. J. Pharmacol. 1996. V. 307. № 1. P. 117.

  30. Tagashira H., Bhuiyan M.S., Shioda N., Fukunaga K. Distinct cardioprotective effects of 17β-estradiol and dehydroepiandrosterone on pressure-overload-induced hypertrophy in ovariectomized female rats // Menopause. 2011. V. 18. № 12. P. 1317.

  31. Bhuiyan M.S., Tagashira H., Fukunaga K. Dehydroepiandrosterone-mediated stimulation of sigma-1 receptor activates Akt-eNOS signaling in the thoracic aorta of ovariectomized rats with abdominal aortic banding // Cardiovasc. Ther. 2011. V. 29. № 4. P. 219.

  32. Bhuiyan M.S. Tagashira H., Shioda N. et al. Targeting sigma-1 receptor with fluvoxamine ameliorates pressure-overload-induced hypertrophy and dysfunctions // Expert. Opin. Ther. Targets. 2010. V. 14. № 10. P. 1009.

  33. Bhuiyan M.S., Shioda N., Fukunaga K. Ovariectomy augments overload-induced associated with changes in Akt and nitric oxide synthase signaling pathways in female rats // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007. V. 293. № 6. P. 1606.

  34. He F., Xu B.L., Chen C. et al. A suppresses ischemia/reperfusion-induced myocardial apoptosis in mice via activating PI3K/Akt/eNOS signaling pathway // Acta Pharmacol. Sin. 2016. V. 37. № 6. P. 763.

  35. Sun Y., Jiang C., Jiang J., Qiu L. Dexmedetomidine protects mice against myocardium ischaemic/reperfusion injury by activating an AMPK/PI3K/Akt/eNOS pathway // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2017. V. 44. № 9. P. 946.

  36. Bhuiyan M.S., Fukunaga K. Stimulation sigma-1 receptor signaling dehydroepiandrosterone ameliorates hypertrophy and dysfunctions in ovariectomized rats // Expert. Opin. Ther. Targets. 2009. V. 13. № 11. P. 1253.

  37. Tagashira H., Bhuiyan M.S., Fukunaga K. Diverse regulation of IP3 and ryanodine receptors by pentazocine through σ1-receptor in cardiomyocytes // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013. V. 305. № 8. P. H1201.

  38. Nakayama H., Bodi I., Maillet M. et al. The IP3 receptor regulates cardiac hypertrophy in response to select stimuli // Circ. Res. 2010. V. 107. № 5. P. 659.

  39. Zou Y., Liang Y., Gong H. et al. Ryanodine receptor type 2 is required for the development of pressure overload-induced cardiac hypertrophy // Hypertension. 2011. V. 58. № 6. P. 1099.

  40. Hashimoto K. Sigma-1 receptor chaperone and brain-derived neurotrophic factor: emerging links between cardiovascular disease and depression // Prog. Neurobiol. 2013. V. 100. P. 15.

  41. Qiu B., Hu S., Liu L. et al. CART attenuates stress response induced by cerebral ischemia and reperfusion through upregulating synthesis and secretion // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013. V. 436. № 4. P. 655.

  42. Mizoguchi Y., Monji A. Microglial Intracellular Ca2+ Signaling in Synaptic Development and its Alterations in Neurodevelopmental Disorders // Front. Cell. Neurosci. 2017. V. 11. Article 69. P. 1.

  43. Mattson M.P. Glutamate and neurotrophic factors in neuronal plasticity and disease // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2008. V. 1144. P. 97.

  44. Yagasaki Y., Numakawa T., Kumamaru E. et al. Chronic antidepressants potentiate via sigma-1 receptors the brain-derived neurotrophic factor-induced signaling for glutamate release // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. № 18. P. 12941.

  45. Penas C., Pascual-Font A., Mancuso R. et al. Sigma receptor agonist 2-(4-morpholinethyl)1 phenylcyclohexanecarboxylate (Pre084) increases GDNF and BiP expression and promotes neuroprotection after root avulsion injury // J. Neurotrauma. 2011. V. 28. № 5. P. 831.

  46. Okada S., Yokoyama M., Toko H. et al. Brain neurotrophic factor protects against cardiac dysfunction after myocardial infarction viacentral nervous system-mediated pathway // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012. V. 32. № 8. P. 1902.

  47. Hang P., Zhao J., Cai B. et al. Brain neurotrophic factor regulates TRPC3/6 channels and protects against myocardial infarction in rodents // Int. J. Biol. Sci. 2015. V. 11. № 5. P. 536.

  48. Manni L., Nikolova V., Vyagova D. et al. Reduced plasma levels of NGF and BDNF in patients with acute coronary syndromes // Int. J. Cardiol. 2005. V. 102. № 1. P. 169.

  49. Kikuchi-Utsumi K., Nakaki T. Chronic treatment with a selective ligand for the sigma-1 receptor chaperone, SA4503, up-regulates BDNF protein levels in the rat hippocampus // Neurosci. Lett. 2008. V. 440. № 1. P. 19.

  50. Fujimoto M., Hayashi T., Urfer R. et al. Sigma-1 receptor chaperones regulate the secretion of brain-derived neurotrophic factor // Synapse. 2012. V. 66. № 7. P. 630.

  51. Крыжановский С.А., Столярук В.Н., Вититнова М.Б. и др. Плейотропные (кардиотропные) эффекты анксиолитика афобазола (обзор экспериментальных исследований) // Терапевт. 2012. № 1. С. 32.

  52. Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Цорин И.Б., Крыжановский С.А. Изучение противофибрилляторной активности афобазола у животных с интактным и денервированным миокардом // Вестн. РАМН. № 4. С. 45.

  53. Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Цорин И.Б., Крыжановский С.А. Оценка эффективности афобазола на модели ваготонической фибрилляции предсердий // Вестн. РАМН. 2010. № 4. С. 49.

  54. Татарский Б.А., Бисерова И.Н. Использование афобазола при лечении пароксизмальной формы фибрилляции предсердий // РМЖ. 2007. Т. 15. № 9. С. 760.

  55. Liu X., Qu C., Yang H. et al. Chronic stimulation of the sigma-1 receptor ameliorates autonomic nerve dysfunction and atrial fibrillation susceptibility in a rat model of depression // J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2018. V. 315. № 6. P. H1521.

  56. Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Крыжановский С.А. Изучение эффектов афобазола на модели реперфузионных аритмий // Вестн. РАМН. 2010. № 4. С. 41.

  57. Крыжановский С.А., Столярук В.Н., Вититнова М.Б. и др. К механизму противофибрилляторного действия афобазола // Бюл. эксп. биол. и мед. 2010. Т. 149. № 3. С. 290.

  58. Крыжановский С.А., Колик Л.Г., Столярук В.Н. и др. Трансляционная модель алкогольной кардиомиопатии // Молекулярная медицина. 2015. № 3. С. 40.

  59. Чазов Е.И. Внезапная смерть // Medicus Amicus. 2013. [URL: http://medicusamicus.com/index.php?action= 2x1229x1].

  60. Iacovoni A., De Maria R., Gavazzi A. Alcoholic cardiomyopathy // J. Cardiovasc. Med. 2010. V. 11. № 12. P. 884.

  61. Смирнова С.Л., Рощевская И.М., Рощевский М.П. и др. Деполяризация предсердий крыс с алкогольной кардиомиопатией // ДАН. 2018. Т. 479. № 1. С. 96.

  62. Кожевникова Л.М., Цорин И.Б., Столярук В.Н. и др. Белки Ерас и кальмодулин как возможный триггер аритмогенеза при алкогольной кардиомиопатии // Бюл. эксп. биол. и мед. 2018. Т. 165. № 5. С. 553.

  63. Harzheim D., Movassagh M., Foo R.S. et al. Increased InsP3Rs in the junctional sarcoplasmic reticulum augment Ca2+ transients and arrhythmias associated with cardiac hypertrophy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. № 27. P. 11406.

  64. Hothi S.S., Gurung I.S., Heathcote J.C. et al. Epac activation, altered calcium homeostasis and ventricular arrhythmogenesis in the murine heart // Pflugers Arch. 2008. V. 457. № 2. P. 253.

  65. Середенин С.Б., Цорин И.Б., Вититнова М.Б. и др. К механизму противоишемического действия препарата “Афобазол” // Бюл. эксп. биол. и мед. 2013. Т. 155. № 6. С. 723.

  66. Крыжановский С.А., Сорокина А.В., Столярук В.Н. и др. Изучение антиишемического действия “Афобазола” в условиях экспериментального инфаркта миокарда // Бюл. эксп. биол. и мед. 2010. Т. 150. № 9. С. 284.

  67. Цорин И.Б., Палка И.П., Чичканов Г.Г. Особенности действия селективного анксиолитика афобазола на сердечно-сосудистую систему // Эксперим. и клин. фармакол. 2009. Т. 72. № 1. С. 41.

  68. Крыжановский С.А., Цорин И.Б., Вититнова М.Б. и др. Кардиопротективные эффекты афобазола у животных с хронической ишемией миокарда // Молекулярная медицина. 2013. № 5. С. 37.

  69. Крыжановский С.А., Антипова Т.А., Цорин И.Б. и др. Влияние афобазола на уровень индуцибельной NO-синтазы в ишемизированном миокарде // Молекулярная медицина. 2016. Т. 14. № 3. С. 26.

  70. Kurata K., Takebayashi M., Morinobu S., Yamawaki S. Beta-estradiol, dehydroepiandrosterone, and dehydroepiandrosterone sulfate protect against N-methyl-D-aspartate-induced neurotoxicity in rat hippocampal neurons by different mechanisms // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004. V. 311. № 1. P. 237.

  71. Vagnerova K., Hurn P.D., Bhardway A., Kirsch J.R. Sigma 1 receptor agonists act as neuroprotective drugs through inhibition of inducible nitric oxide synthase // Anesth. Analg. 2006. V. 103. № 2. P. 430.

  72. Крыжановский С.А., Цорин И.Б., Ионова Е.О. и др. Трансляционная модель хронической сердечной недостаточности у крыс // Пат. физиол. эксп. терапия. 2018. Т. 62. № 2. С. 129.

  73. Крыжановский С.А., Кожевникова Л.М., Цорин И.Б. и др. К механизму кардиопротективного действия агониста σ1-рецепторов анксиолитика фабомотизола гидрохлорида (афобазола) // Бюл. эксп. биол. и мед. 2018. Т. 165. № 5. С. 605.

  74. Grothusen A., Divchev D., Luchtefeld M., Schieffer B. Angiotensin II type 1 receptor blockade: high hopes sent back to reality? // Minerva Cardioangiol. 2009. V. 57. № 6. P. 773.

  75. Ding Y., Chen J., Cui G. et al. Pathophysiological role of osteopontin and angiotensin II in atherosclerosis // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016. V. 471. № 1. P. 5.

  76. Ren R., Oakley R.H., Cruz-Topete D., Cidlowski J.A. Dual role for glucocorticoids in cardiomyocyte hypertrophy and apoptosis // Endocrinology. 2012. V. 153. № 11. P. 5346.

  77. Oakley R.H., Cidlowski J.A. Glucocorticoid signaling in the heart: A cardiomyocyte perspective // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2015. V. 153. P. 27.

  78. Gray G.A., White C.I., Castellan R.F. et al. Getting to the heart of intracellular glucocorticoid regeneration: 11β-HSD1 in the myocardium // J. Mol. Endocrinol. 2017. V. 58. № 1. P. R1.

  79. Крыжановский С.А., Цорин И.Б., Столярук В.Н. и др. Отдаленные результаты экспериментальной терапии афобазолом у крыс, перенесших острый инфаркт миокарда // Бюл. эксп. биол. и мед. 2017. Т. 163. № 2. С. 140.

  80. Lewis R., Li J., McCormick P.J. et al. Is the sigma-1 receptor a potential pharmacological target for cardiac pathologies? A systematic review // Int. J. Cardiol. Heart. Vasc. 2019. V. 26. P. 100 449.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Физиология человека

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал