Физиология человека, 2022, T. 48, № 1, стр. 97-105

МЕТОДИКА

На этапе скрининга обследовали 928 пациентов – мужчин и женщин старше 18 лет с ХСН II–IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA (критерии Европейского общества кардиологов 2016 г. [21]), госпитализированных в 2016–2019 гг. в отделение кардиологии Университетской клинической больницы № 1 Сеченовского университета (г. Москва), у которых на фоне терапии была достигнута стабилизация состояния. Из них были исключены пациенты с ФВЛЖ ≥ ≥ 50%, с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м², уровнем гемоглобина крови менее 110 г/л, хронической болезнью почек (ХБП) 3Б стадии и выше, с хроническими заболеваниями легких, осложнившимися хронической дыхательной недостаточностью, больные с указаниями на регулярный храп, с активным онкологическим заболеванием, острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе, с психическими нарушениями, препятствующими проведению исследования, а также с планирующимися хирургическими или электрофизиологическими вмешательствами, способными существенно повлиять на течение ХСН.

На основании этих критериев отобрали 47 пациентов. После подбора оптимальной терапии включенным пациентам проводили кардиореспираторное мониторирование во время сна (КРМ) с регистрацией назального воздушного потока, храпа, дыхательных движений грудной клетки, насыщения артериальной крови кислородом (SpO₂) при помощи пульсоксиметрии, пульса и положения тела в постели [2].

Центральное апноэ определяли как дыхательную паузу во время сна, характеризующуюся отсутствием как носового воздушного потока, так и дыхательных движений грудной клетки длительностью 10 с и более, а гипопноэ – как уменьшение носового воздушного потока на 30% и более по сравнению с исходным в течение не менее 10 с в сочетании со снижением SpO₂ на 3% и более. Выраженность дыхательных расстройств оценивали на основании индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ), т.е. среднего числа эпизодов апноэ и гипопноэ за час исследования [22].

Под дыханием Чейна–Стокса понимали специфический паттерн дыхания с характерным чередованием циклов, состоящих из периода нарастания легочной вентиляции и последующего ее убывания вплоть до центрального апноэ или гипопноэ (рис. 1). Пациентами с синдромом центрального апноэ сна по типу дыхания Чейна–Стокса считали больных с ИАГ более 5, с преобладанием центральных нарушений дыхания над обструктивными и наличием периодов типичного “веретенообразного” дыхательного рисунка [23].

Рис. 1.

Кардиореспираторное мониторирование во время сна у больного с ХСН и дыханием Чейна–Стокса [собственное наблюдение]. Регистрируется специфический “веретенообразный” дыхательный рисунок с характерным чередованием периодов гипервентиляции, гиповентиляции и апноэ. Отсутствие дыхательных движений во время эпизодов апноэ свидетельствует об их центральном характере. ХСН – хроническая сердечная недостаточность; SpO₂ – насыщение артериальной крови кислородом.

При КРМ центральное апноэ сна (ЦАС) с дыханием Чейна–Стокса выявили у 27 пациентов, из них 21 пациент (20 мужчин и 1 женщина) был включен в дальнейшее исследование. Остальные пациенты не были включены в связи с отдаленным местом проживания и невозможностью проведения повторного исследования. Затем пациентов рандомизировали на две группы – группу ацетазоламида и группу обычного лечения (контроль) в соотношении один к одному. Рандомизацию производили методом конвертов. Дизайн исследования представлен на рис. 2.

Рис. 2.

Дизайн исследования.

Всем пациентам проводили клинико-лабораторное и инструментальное обследование в рамках актуальных медико-экономических стандартов, включая эхокардиографию, а также исследовали парциальное давление углекислого газа в артериальной крови (РаСО₂) и водородный показатель крови (рН) на основании анализа состава артериальной крови как основные показатели, имеющие отношение к регуляции дыхания. Выполняли тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ) с оценкой пройденного расстояния. Кроме того, проводили анкетирование с целью оценки качества жизни с помощью Канзасского опросника для больных кардиомиопатией (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ, США) [24], Миннесотского опросника качества жизни больных хронической сердечной недостаточностью (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, MLHFQ, США) [25]. Для субъективной оценки общего самочувствия применяли Визуальную аналоговую шкалу (ВАШ): пациенту предлагали провести вертикальную линию, соответствующую его самочувствию на данный момент, на горизонтальной шкале с градацией от 0 до 10, где 0 – наихудшее, а 10 – наилучшее самочувствие в представлении пациента. Применяли также разработанный нами опросник качества сна и бодрствования (пациент оценивал в баллах качество сна и вероятность уснуть в различных повседневных ситуациях) [26].

Пациенты в 1-й группе (n = 10) получали стандартную медикаментозную терапию согласно текущим национальным рекомендациям по лечению ХСН [27], а также ацетазоламид в дозе 250 мг за 1 ч до сна ежедневно; во 2-й (контрольной) группе (n = 11) пациентам назначали только стандартную медикаментозную терапию.

Через 3 мес. пациентов приглашали для контрольного обследования, при котором проводили повторно все перечисленные исследования, чтобы оценить динамику общего состояния и возможные изменения тяжести центральных нарушений дыхания во время сна. В дальнейшем в течение 12 мес. ежемесячно проводили регулярный телефонный контакт с больными, контроль состояния и приверженности к лечению.

Для статистического анализа данных использовали непараметрические критерии. Для описания количественных признаков рассчитывали медиану (Ме), нижний и верхний квартили [LQ; UQ], минимальное и максимальное значения. Достоверность различий количественных показателей в независимых выборках определяли с помощью критерия Манна–Уитни, качественных показателей – с помощью точного двухстороннего теста Фишера. Для оценки достоверности разницы показателей до и после терапии использовали критерий Вилкоксона. Результаты считали статистически значимыми при р < 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристики пациентов, вошедших в исследование, представлены в табл. 1. При сравнении двух групп пациентов не было выявлено статистически значимых различий по полу, возрасту, ИМТ, коморбидным состояниям, функциональному классу ХСН, показателям качества жизни и субъективной оценки самочувствия, тяжести систолической дисфункции ЛЖ, а также показателям рН и РаСО₂ в состоянии бодрствования. Толерантность к физической нагрузке по данным ТШХ в группе сравнения была несколько выше, но эти различия не достигали статистической значимости. В группу терапии ацетазоламидом оказались распределены пациенты с более высокими значениями Е/e', большей тяжестью нарушений дыхания во время сна, несколько большей степенью ночной гипоксемии по сравнению с контролем и большей степенью дневной сонливости.

При повторном обследовании (табл. 2) у пациентов 1-й группы на фоне терапии ацетазоламидом отмечалось статистически значимое снижение ИАГ и в соответствии с этим – значимое повышение средних значений SpO₂ во время сна, тогда как во 2-й группе изменения этих показателей не достигли степени статистической достоверности. У пациентов, принимавших ацетазоламид, наблюдалось статистически достоверное увеличения пройденного расстояния при ТШХ. В контрольной группе прирост дистанции ТШХ оказался статистически незначимым. В 1-й группе значимо снижался рН крови, в то время как РаCO₂ недостоверно снизилось. В группе контроля как рН крови, так и РаСО₂ остались без существенных изменений. При эхокардиографии в группе ацетазоламида практически нормализовался средний показатель E/e', хоть это изменение оказалось статистически недостоверным, ФВЛЖ и другие показатели систолической функции в обеих группах изменились несущественно.

Следует отметить также, что в группе лечения ацетазоламидом в отличие от контрольной группы как Канзасский опросник, так и анкета для оценки сна показали небольшое, но достоверное улучшение качества жизни, а также качества сна.

За время последующего наблюдения, которое в среднем составило 11 мес., в контрольной группе умерли 4 пациента, в то время как в группе ацетазоламида – только 1, однако эти различия между группами не достигают статистической значимости, поэтому можно говорить лишь о наблюдающейся положительной тенденции.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Дыхание Чейна−Стокса, являющееся частным примером центрального апноэ сна, часто выявляется у пациентов с ХСН во время сна, однако механизм его возникновения у них до конца не изучен [5, 28]. Считается, что возрастающая на фоне застойных явлений в легких вентиляция приводит к понижению в крови концентрации СО₂, которая во сне достигает значений пороговых для апноэ. В результате развивается дыхание Чейна−Стокса, характеризующееся сменой эпизодов постепенного нарастания и убывания дыхательной активности вплоть до возникновения гипопноэ или апноэ. В норме регуляция дыхания ориентирована преимущественно на концентрацию СО₂, а насыщение крови кислородом в гораздо меньшей степени влияет на легочную вентиляцию. Хеморецепторы головного мозга чувствительны к содержанию СО₂, а также к изменениям кислотно-щелочного состояния (КЩС) крови и омывающей их церебральной жидкости. Соответственно гипокапния и повышение рН ведут к уменьшению легочной вентиляции вплоть до центрального апноэ, в то время как гиперкапния и последующее снижение рН сопровождаются увеличением вентиляции легких [29]. Предполагается, что дыхание Чейна–Стокса возникает за счет чередований возрастания и убывания респираторной стимуляции в зависимости от колебаний РаСО₂ выше и ниже величины, являющейся пороговой для возникновения апноэ. Периодическое дыхание возникает в случае, если РаСО₂ исходно сопоставимо с индивидуальным порогом возникновения апноэ, так как в этом случае даже небольшие изменения вентиляции легких приводят к колебаниям содержания CO₂ выше или ниже уровня, который необходим для нормального дыхания или возникновения апноэ [30].

Ацетазоламид является системным ингибитором карбоангидразы и обладает умеренной диуретической активностью. При этом он повышает экскрецию гидрокарбонатов, что приводит к метаболическому ацидозу [31, 32] и оказывает на дыхание стимулирующий эффект [33]. Предполагается, что на фоне развивающегося ацидоза изменяется чувствительность периферических хеморецепторов и возрастает разница между существующим PаCO₂ и его нижним пороговым значением, необходимым для возникновения центрального апноэ, что у пациентов с дыханием Чейна–Стокса приводит к стабилизации дыхания во время сна [34]. Кроме того, положительный эффект от приема ацетазоламида может также реализовываться за счет его диуретического действия и уменьшения застойных явлений, что может улучшать течение ХСН [16, 35].

Эффективность ацетазоламида в различных дозах при апноэ во сне различного генеза исследована в немногочисленных работах, включавших небольшое число пациентов, в основном при краткосрочном наблюдении. Так, C. Schmickl et al., опубликовавшим в 2020 г. метаанализ по данной тематике, удалось найти 28 исследований (включая 12 наблюдательных), половина из которых посвящены обструктивному, а не центральному апноэ сна. Число пациентов в группах ацетазоламида и сравнения составляло от 6 до 21 чел., а медиана среднего срока наблюдения – 6 дней. По результатам метаанализа на фоне ацетазоламида существенно снижался ИАГ, что сопровождалось повышением SpO₂, а также улучшением качества сна и снижением АД, причем наибольший эффект продемонстрировали высокие дозы – не менее 500 мг/сут [13].

Большинство работ по применению ацетазоламида при преимущественно центральном апноэ посвящены ЦАС, возникающему на высокогорье, и идиопатическому ЦАС. Так, у 6 пациентов с идиопатическим ЦАС D.P. White et al. выявили значимое уменьшение тяжести апноэ сна после недельного применения препарата [36]. В исследовании с наибольшей продолжительностью (90 дней) W.A. DeBacker et al. получены аналогичные результаты на фоне применения препарата в дозе 250 мг в сутки [12].

В нескольких наблюдательных исследованиях, включавших от 12 до 74 пациентов, и в трех краткосрочных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), включавших от 6 до 20 пациентов, изучалась эффективность ацетазоламида при ХСН как декомпенсированной, так и стабильной. По результатам метаанализа этих исследований ацетазоламид способствовал существенному снижению pH и повышению натрийуреза [37]. В двух из упомянутых РКИ оценивали влияние препарата на тяжесть ЦАС у пациентов с дыханием Чейна−Стокса [16, 36]. По данным исследования S. Javaheri et al., проведенного в 2006 г. на 12 пациентах со стабильной ХСН II–III функционального класса NYHA, назначение ацетазоламида приводило к регрессу нарушений дыхания во время сна, повышению сатурации кислородом, а также улучшению качества сна и повышению дневной активности [16]. На основании этого единственного исследования Американская академия медицины сна (AASM) предложила рассматривать ацетазоламид в качестве одной из возможных опций для коррекции ЦАС, ассоциированного с ХСН [15]. За время, прошедшее после этой публикации, завершены исследования, продемонстрировавшие недостаточную эффективность или потенциальную опасность других методов лечения – СИПАП-терапии и адаптивной сервовентиляции [9, 11], однако не появилось и новых данных в поддержку терапии ацетазоламидом.

В наше рандомизированное исследование для оценки эффективности применения ацетазоламида при дыхании Чейна–Стокса из 928 обследованных пациентов с ХСН II–IV ФК было отобрано лишь 47, у 27 из которых было выявлено периодическое дыхание, и 21 из которых могли быть обследованы повторно через 3 мес. Небольшое число отобранных пациентов объясняется жесткими критериями, исключавшими, в частности, пациентов с сохраненной ФВЛЖ, с ХБП ≥ 3Б стадии, с высокой вероятностью обструктивного апноэ сна или других причин нарушений дыхания (ожирение, регулярный храп, перенесенный инсульт, дыхательная недостаточность), а также с планирующимися вмешательствами, которые могли значимо повлиять на течение ХСН (трансплантация сердца, коронарная реваскуляризация, имплантация устройства ресинхронизирующей терапии и др.).

По результатам нашего исследования добавление к оптимальной терапии ХСН ацетазоламида в дозе 250 мг один раз в сутки за 1 ч до сна в течение 3 мес. существенно снизило тяжесть периодического дыхания, уменьшив количество центральных респираторных событий (ИАГ), и улучшило оксигенацию крови во время сна. Это сопровождалось улучшением качества сна (достоверно) и бодрствования (недостоверно), повышением толерантности к физическим нагрузкам по результатам ТШХ и Суммарного клинического показателя качества жизни Канзасского опросника. У пациентов в группе сравнения, получавших лишь рекомендуемую оптимальную терапию ХСН, существенных изменений указанных показателей не произошло. В целом данные результаты совпадают с результатами, полученными S. Javaheri при лечении ацетазоламидом в течение 6 дней [16]. Существенным отличием нашей работы является значительно более длительный срок терапии и наблюдения.

Нами впервые было предпринято исследование длительного лечения ацетазоламидом у пациентов с ХСН: в среднем срок наблюдения составлял 11 мес. При небольшом количестве включенных больных невозможно достоверно оценить влияние препарата на прогноз, однако можно отметить, что он его, по меньшей мере, не ухудшал: в группе ацетазоламида умер один из 10 пациентов (10%), тогда как в группе стандартной терапии умерло 4 из 11 (36.4%), при том, что изначально состояние пациентов в группе ацетазоламида было, по всей видимости, более тяжелым.

Исходно в группу ацетазоламида случайным образом были распределены пациенты со значимо более высоким ИАГ и более значительной десатурацией кислорода во время сна, большей степенью сонливости в дневное время по данным анкеты бодрствования, худшими гемодинамическими показателями (более высоким Е/е'). Толерантность к нагрузке, по данным ТШХ, также была ниже, чем в группе сравнения, хоть и статистически недостоверно. Через 3 мес. терапии ацетазоламидом, помимо уменьшения проявлений ЦАС, наблюдалось снижение Е/е', хоть статистически и недостоверное. Таким образом, эффект препарата мог быть обусловлен не только его специфическим метаболическим, но и диуретическим действием – уменьшением застоя и, соответственно, тяжести сердечной недостаточности.

Небольшое количество пациентов в исследовании, обусловленное жесткими критериями отбора, не позволило оценить влияние исследуемого препарата на клинически значимые исходы, а также, вероятно, отразилось на статистической достоверности полученных результатов. Ограничением исследования является также открытый дизайн и отсутствие плацебо в группе сравнения. Эти факторы могли обусловить некоторые различия в исходном состоянии пациентов сравниваемых групп. Указанные ограничения не являются принципиальными, но подтверждают необходимость проведения в дальнейшем многоцентровых рандомизированных исследований с двойным слепым дизайном.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В небольшом пилотном рандомизированном исследовании у стабильных больных с ХСН II–IV ФК со сниженной и промежуточной ФВЛЖ и дыханием Чейна−Стокса терапия ацетазоламидом в дозе 250 мг в сутки в дополнение к оптимальной медикаментозной терапии в течение 3 мес. приводила к снижению концентрации СО₂ в крови, уменьшению тяжести апноэ во время сна, увеличению дистанции теста 6-минутной ходьбы, а также к улучшению качества жизни и сна. За 11 мес. на фоне ацетазоламида умер 1 из 10 пациентов, а в группе сравнения умерли 4 из 11 пациентов. С учетом полученных данных представляется целесообразным проведение крупных исследований влияния длительной терапии ацетазоламидом на смертность и частоту госпитализаций у пациентов с ХСН.

Этические нормы. Протокол исследования соответствует положениям Хельсинкской декларации и принципам биомедицинской этики, одобрен локальным этическим комитетом Первого Московского государственного университета им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет) (Москва).

Информированное согласие. Каждый участник исследования представил добровольное письменное информированное согласие, подписанное им после разъяснения ему потенциальных рисков и преимуществ, а также характера предстоящего исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.