Доклады Российской академии наук. Химия, науки о материалах , 2021, T. 500, № 1, стр. 22-28

ВВЕДЕНИЕ

Сочетая в своей структуре жесткий бициклический каркас и два близко расположенных друг к другу в конформации “кресло-кресло” атома азота, производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана (далее – биспидина) представляют собой эффективные бидентатные лиганды, способные образовывать устойчивые комплексы с переходными металлами [1–3]. Благодаря указанным свойствам биспидины представляют большой интерес при разработке радиофармацевтических препаратов для ядерной медицины, например, препаратов на основе ⁶⁴Cu для ПЭТ-диагностики [4]. Кроме того, биспидины обладают широким спектром биологической активности [5]. Введение различных фрагментов, в том числе хиральных, в бициклическую структуру биспидина позволяет получать лиганды с заданными свойствами для осуществления определенных металлокомплексных превращений [6]. Например, в работах [7, 8] было успешно продемонстрировано использование ряда хиральных лигандов на основе биспидина в энантиоселективном Cu(II)-катализируемом присоединении нитроалканов к альдегидам различной природы – реакции Анри.

Ранее в работе [9] нами был описан синтез ряда хиральных моно- и дизамещенных лигандов на основе 1,5-диметилбиспидинов, в том числе N-бензил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-ола, содержащих пиненовые фрагменты. Впервые было показано, что такие конъюгаты биспидина и хиральных монотерпеноидов способны выступать в качестве катализаторов реакции Анри как самостоятельно, так и в виде металлокомплексов в присутствии солей Cu(II) и Zn(II).

Для изучения влияния структуры лиганда и его хелатирующих свойств на каталитические свойства металлокомплексов в реакции Анри в настоящей работе нами была предпринята попытка сдваивания двух фрагментов N-бензил-1,5-диметилбиспидин-9-ола 1 по атомам азота через алкильный линкер путем взаимодействия с терминальными дибромалканами с различной длиной углеродной цепи.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

При проведении реакции взаимодействия эквимольных количеств биспидинола 1, полученного согласно методике [10], с 1,4-дибромбутаном и 1,5-дибромпентаном в хлороформе в присутствии триэтиламина в качестве основания вместо ожидаемых продуктов “сшивки” были выделены только спироциклические четвертичные соли биспидина 2 и 3 (схема 1) с выходами после очистки путем перекристаллизации и промывания твердого осадка водой 21 и 14% соответственно.

Схема 1.

Взаимодействие биспидинола 1 с 1,4-ди-бромбутаном и 1,5-дибромпентаном.

Полученные соли 2 и 3 были полностью охарактеризованы с использованием современных методов анализа: спектроскопии ¹Н, ¹³С ЯМР и масс-спектрометрии высокого разрешения. Структура полученных солей 2 и 3 также подтверждена результатами рентгеноструктурного исследования их кристаллов (рис. 1, 2).

Рис. 1.

Независимая область в структуре соединения 2. Тепловые эллипсоиды приведены с 50%-й вероятностью. Водородные связи показаны пунктирными линиями.

Рис. 2.

Фрагмент упаковки в структуре 2. Водородные связи показаны пунктирными линиями.

Оба соединения 2 и 3 ионные, состоят из органического катиона, бромид-иона и гидратной воды с соотношением Br^–/H₂O, равным 1 : 1 (рис. 1, 3). Строение биспидиновых катионов традиционное: во всех случаях азотсодержащие шестичленные циклы принимают конформацию “кресла” с внутримолекулярными межазотными расстояниями, лежащими в пределах 3.127–3.214 Å [11]. Во всех случаях (2 независимых катиона в соединении 2 и один – в структуре соединения 3) гидроксильные группы располагаются со стороны третичного атома азота, а бензильные заместители занимают экваториальное положение по отношению к пиперидиновому циклу.

Рис. 3.

Независимая область в структуре соединения 3. Тепловые эллипсоиды приведены с 50%-й вероятностью. Водородные связи показаны пунктирными линиями.

Как и следовало ожидать, длины связей N–C для четвертичных атомов азота примерно на 0.05 Å больше, чем для третичных [12]. Для обеих независимых молекул 2 геометрия расположения заместителей вокруг четвертичных атомов азота несколько искажена по сравнению с идеальной тетраэдрической. По-видимому, это можно объяснить стерическими требованиями пятичленных циклов, в которых минимальные внутрициклические углы С–N_четв–С близки к 100° (табл. 1).

Рис. 4.

Фрагмент упаковки в структуре 3. Водородные связи показаны пунктирными линиями.

В обеих структурах все “активные” атомы водорода вовлечены в образование водородных связей, давая во всех трех случаях центросимметричный островной кластер с центральным фрагментом Br(…HOH…)₂Br (рис. 2, 4). Анализ Кембриджского банка структурных данных (вер. 5.42 май 2021 г. [13]) показал наличие 8 ранее исследованных структур (FIWPAE, GEYVIS, GIQSOR, MIKYIP, SIHJIC, XOJRAR, XOJREV, YEMJIM) с точно таким же островным H-связанным мотивом CO–H…Br(…HOH…)₂Br…H–OC, где оба аниона брома вовлечены в образование трех водородных связей с двумя молекулами воды и спиртовой группой с расстояниями Br…O в пределах 3.127–3.214 Å. Аналогичные значения для этих водородных связей наблюдаются и для соединений 2 и 3 (см. табл. 2 и 3).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в результате взаимодействия N-бензил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]но- нан-9-ола 1 с терминальными дибромалканами в присутствии основания вместо ожидаемых продуктов межмолекулярного “сдваивания” молекул биспидина происходит реакция внутримолекулярной циклизации с образованием спироциклических четвертичных аммониевых солей, структура которых определена с помощью рентгеноструктурного анализа. Полученные трициклы 2 и 3 являются первыми примерами нового типа спироциклических каркасов в ряду биспидинов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ЯМР зарегистрированы на приборе Bruker Avance 400 (рабочие частоты ¹Н – 400 МГц, ¹³С – 101 МГц) при 298 К. Химические сдвиги для ядер ¹Н и ¹³С приведены относительно тетраметилсилана. Масс-спектры высокого разрешения при ионизации электрораспылением (ESI-HRMS) зарегистрированы на приборе Bruker MicroOTOFII (Германия). Контроль протекания реакций и чистоты полученных соединений осуществлялся методом ТСХ на пластинках Merck TLC Silica gel 60G F₂₅₄ (Германия). Все использованные в работе реагенты и растворители (чистота 90.0–99.9+ %) получены из коммерческих источников (Sigma-Aldrich, abcr GmbH, Химмед), при необходимости подвергнуты дополнительной очистке до достижения аналитической чистоты стандартным образом непосредственно перед использованием. Исходный N-бензил-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-ол 1 получен согласно методике [10].

Синтез 7-бензил-9-гидрокси-1,5-диметил-7-азаспиро(бицикло[3.3.1]нонан-3,1'-пирролидин)-3-иум бромида 2. К раствору 1 г (3.8 ммоль) N-бензил-1,5-диметилбиспидин-9-ола 1 в 60 мл хлороформа было добавлено 0.46 мл (3.8 ммоль) 1,4-дибромбутана и 0.53 мл (3.8 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Образовавшийся бесцветный осадок отфильтровали, а фильтрат упарили при пониженном давлении на роторном испарителе. Полученный при упаривании фильтрата маслообразный продукт закристаллизовали растиранием в петролейном эфире с последующей перекристаллизацией из хлороформа. Отфильтрованный осадок и закристаллизованный продукт промыли небольшим количеством ледяной воды на стеклянном фильтре для удаления примеси соли Et₃N ∙ HBr, объединили и высушили в вакуум-эксикаторе над P₂O₅. Выход: 0.313 г (0.79 ммоль), 21%. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, δ, м. д., J, Гц): 0.78 (с, 6H), 1.90−1.98 (м, 2H), 2.05−2.13 (м, 2H), 2.28 (д, J 11.0, 2H), 2.38 (д, J 11.1, 2H), 3.34−3.38 (м, 3H), 3.46 (д, J 12.6, 4H), 3.54 (т, J 7.0, 2H), 4.17 (т, J 7.5, 2H), 5.27 (д, J 5.2, 1H), 7.21–7.35 (м, 5H). ¹³С ЯМР (101 МГц, ДМСО-d₆, δ, м. д.): 20.50, 21.36, 21.67, 37.17, 53.95, 61.89, 68.41, 68.91, 71.85, 72.12, 127.25, 128.30, 129.73, 136.76. Масс-спектр: найдено, m/z: 315.2430 [M]⁺; вычислено для C₂₀H₃₁N₂O⁺: 315.2431.

Синтез 7-бензил-9-гидрокси-1,5-диметил-7-азаспиро(бицикло[3.3.1]нонан-3,1'-пиперидин)-3-иум бромида 3 проводили аналогично синтезу соединения  2 с использованием 1 г (3.8 ммоль) N-бензил-1,5-диметилбиспидин-9-ола 1, 0.52 мл (3.8 ммоль) 1,5-дибромпентана и 0.53 мл (3.8 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь упарили при пониженном давлении на роторном испарителе. Полученный маслообразный продукт закристаллизовали растиранием в петролейном эфире с последующей перекристаллизацией из хлороформа. Перекристаллизованное твердое бесцветное вещество затем промыли на фильтре небольшим количеством ледяной воды для удаления примеси Et₃N ∙ HBr и высушили в вакуум-эксикаторе над P₂O₅. Выход: 0.220 г (0.54 ммоль), 14%. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, δ, м. д., J, Гц): 0.82 (с, 6H), 1.46–1.51 (м, 2H), 1.69–1.77 (м, 4H), 2.30 (кв, J 11.2, 4H), 3.14 (д, J 14.1, 2H), 3.35–3.42 (м, 5H), 3.61 (д, J 14.1, 2H), 4.52 (уш. с, 2H), 5.31 (д, J 5.2, 1H), 7.16–7.34 (м, 5H). ¹³С ЯМР (101 МГц, ДМСО-d₆, δ, м. д.): 19.68, 20.37, 20.75, 21.67, 37.53, 54.08, 61.81, 63.80, 68.78, 69.53, 71.85, 127.28, 128.37, 129.49, 137.13. Масс-спектр: найдено, m/z: 329.2587 [M]⁺; вычислено для C₂₁H₃₃N₂O⁺: 329.2587.

Кристаллы соединений 2 и 3 получены путем медленного испарения их водных растворов на воздухе.

РСА соединений 2 и 3 выполнен на автоматическом дифрактометре Bruker SMART APEX II (Германия) при температуре 150 K (MoK_α-излучение, λ = 0.71073 Å, графитовый монохроматор). Адсорбционная коррекция введена на основании измерений интенсивностей эквивалентных отражений [14]. Структуры расшифрованы прямым методом; все неводородные атомы уточнены полноматричным анизотропным МНК по F ² (SHELXTL [15]). Все атомы водорода (за исключением гидроксильных групп и молекул воды в соединении 3) помещены в рассчитанные позиции и уточнены с использованием схемы “наездника”. Все атомы водорода при атомах кислорода найдены из разных рядов и уточнены изотропно.

Кристаллы 2 (C₂₀H₃₃Br₁N₂O₂, Fw = 413.39) триклинные, пр. гр. Р-1, a = 8.6520(7) Å, b = = 15.3152(13) Å, c = 15.7514(12) Å, α = 75.295(3)°, β = 85.149(3)°, γ = 87.024(3)°, V = 2010.6(3) ų, Z = 4, ρ_выч = 1.366 г см^–3, μ(MoK_α) = 2.060 мм⁻¹, F(000) = = 872. Интенсивности 26 675 отражений (из них 26 675 независимых, R_int = 0.0442) измерены методом ω-сканирования в интервале 2.15° < θ < 25.50° (−10 ≤ h ≤ 10, −18 ≤ k ≤ 18, −19 ≤ l ≤ 19). Окончательное значение факторов расходимости составило R₁ = 0.0354 для 6076 отражений с I > 2σ(I) и wR₂ = 0.0830 по всему массиву данных с использованием 463 параметров уточнения. GOF = 1.025, Δρ_min/max = −0.430/0.437.

Кристаллы 3 (C₂₁H₃₅Br₁N₂O₂, Fw = 427.42) моноклинные, пр. гр. Р2₁/c, a = 14.3249(12) Å, b = = 9.4129(8) Å, c = 16.0643(13) Å, β = 104.229(1)°, V = 2099.6(3) ų, Z = 4, ρ_выч = 1.352 г/см³, μ(MoK_α) = = 1.975 мм⁻¹, F(000) = 904. Интенсивности 18 513 отражений (из них 5010 независимых, R_int = = 0.0239) измерены методом ω-сканирования в интервале 2.53° < θ < 28.00° (–18 ≤ h ≤ 18, –12 ≤ k ≤ 12, –21 ≤ l ≤ 21). Окончательное значение факторов расходимости составило R₁ = 0.0278 для 4279 отражений с I > 2σ(I) и wR₂ = 0.0758 по всему массиву данных с использованием 249 параметров уточнения. GOF = 1.059, Δρ_min/max = –0.298/0.437.

Структуры 2 и 3 депонированы в Кембриджском банке структурных данных под номерами CCDC-2 106 878 и 2 106 877 соответственно.