Доклады Российской академии наук. Науки о жизни, 2023, T. 509, № 1, стр. 161-165

Специфическое связывание с D2-подобными дофаминовыми рецепторами

1.1. Общее распределение D2DR. Наибольшая плотность связывания с D2DR обнаружена в дорсальном стриатуме, ядре и оболочке прилежащего ядра. Также D2DR локализуются в коре, клауструме, эндопириформном ядре, что согласуется с литературными данными [4].

1.2. Фактор “эпилепсия”. Специфическое связывание селективного лиганда с D2DR у линий крыс с генетической эпилепсией (КM, WR, WRA, n = 15) значимо ниже по сравнению с крысами Wistar (n = 5) в дорсальной части оболочки (dShell) на первом анатомическом уровне (–21.3%; p = = 0.045) и в вентролатеральной части оболочки прилежащего ядра (vlShell) на втором анатомическом уровне (–35.9%; p = 0.01). Наблюдается тенденция в дорсальной части стриатума (Cpu) на втором (+19%; p = 0.083) и третьем (+21.9%; p = = 0.93) анатомических уровнях, в медиальной части оболочки прилежащего ядра (mShell; –29%; p = 0.058) (рис. 1а, 2). рис. 2

Рис. 1.

Специфическое связывание [3H]spiperone с D2DR в стриатуме (а) и коре (б), pmol/g tissue. Cpu – caudate putamen, Core –сердцевина прилежащего ядра, Shell – оболочка прилежащего ядра: d – дорсальная, dl – дорсолатеральная, m – медиальная, vl – вентролатеральная; M – моторная кора; S – соматосенсорная кора. *p < 0.05, **p ≤ 0.01. Epi – фактор “эпилепсия”. AGS – фактор аудиогенной эпилепсии. AbS – фактор абсансной эпилепсии.

Рис. 2.

Схематичное изображение исследуемых структур мозга. Цветом обозначены регионы со статистически достоверными отличиями (p < 0.05) в сторону снижения (синий) и в сторону повышения (зеленый), штрихом обозначены тенденции (p < 0.1) по факторам “эпилепсия” (Epi), “аудиогенность” (AGS), “абсансность” (AbS), 1 и 0 обозначают наличие или отсутствие фактора соответственно. Cpu – каудатус, Core – сердцевина прилежащего ядра, Shell – оболочка прилежащего ядра, d – дорсальная, l – латеральная, dl – дорсолатеральная, m – медиальная, v – вентральная, vl – вентролатеральная; Cg – цингулярная кора, M – моторная кора; S – соматосенсорная кора.

1.3. Фактор “аудиогенность”. Специфическое связывание селективного лиганда [3Н]спиперона с D2DR на срезах мозга между крысами с признаками аудиогенной эпилепсии (KM + WRA, n = 10) и без (WR + WS, n = 10) было значимо выше у аудиогенных крыс в Cpu на втором уровне (+19.2%; p = 0.039), в области моторной коры на третьем анатомическом уровне (+50.8%; p = = 0.0087), на четвертом уровне SmI (+39.5%; p = = 0.01) и ниже в vlShell (–28.5%; p = 0.01). На третьем анатомическом уровне обнаружили тенденции в Cpu (+17.5%; p = 0.086) и SmI (+39.5%; p = = 0.06); на втором уровне – в дорсолатеральной части прилежащего ядра (–25.4%; p = 0.067). (рис. 1б, 2).

1.4. Фактор “абсансность”. У группы крыс с абсансной эпилепсией (WR, WRA, n = 10) специфическое связывание с D2DR было ниже на уровне тенденции в дорсальной части сердцевины прилежащего ядра (–21.4%; p = 0.066), по сравнению с крысами без абсансных проявлений (KM, WS, n = 10) (рис. 1а, 2).

Общее распределение D2DR. Экспериментальные исследования показывают, что фармакологическое воздействие на крыс с дисбалансом мезокортикальной и мезолимбической дофаминергических систем увеличивает число и продолжительность ПВР. Ранее сравнивали плотность связывания лиганда с D2DR между крысами WAG/Rij и ACI. Сравнение плотности связывания дофаминовых рецепторов между нормотипичными животными (крысами Wistar) и животными с набором кардинально различающихся эпилептических патологий проводится впервые. Наибольшая плотность связывания у всех линий крыс наблюдается в дорсальной и вентральной частях стриатума, в гиппокампе и коре, что согласуется с данными предыдущих исследований [4]. Проводили анализ трех факторов, с которыми могут быть связаны особенности распределения D2DR у линий крыс с генетически обусловленной генерализованной эпилепсией: неспецифический фактор “эпилепсия”, специфический “абсансность” для неконвульсивной формы эпилепсии, и фактор “аудиогенность” для конвульсивной формы эпилепсии.

Эффект фактора “эпилепсия”. У крыс с генетически обусловленной эпилепсией в дорсальной и вентролатеральной частях оболочки прилежащего ядра плотность D2DR ниже по сравнению с не эпилептическими. В ряде исследованиях показана модулирующая роль прилежащего ядра [7, 8], и, в частности, проекций дофаминергических нейронов в мезолимбической системе при эпилепсии [7]. Выявлено модулирующее влияние на эпилептогенез нейронов как сердцевины, так и оболочки прилежащего ядра, причем оболочка имела более тесную связь с лимбической системой [9]. При эпилепсии изменения в прилежащем ядре могут быть связаны с дегенерацией нейронов, которая в основном происходит в оболочке прилежащего ядра [10].

Эффект фактора “аудиогенность”. Согласно полученным данным, плотность D2DR у аудиогенных крыс значимо выше по сравнению с не аудиогенными в хвостатом ядре и области моторной коры. Ранее на пилокарпиновой модели височной эпилепсии продемонстрировали противосудорожное действие агониста D2DR в хвостатом ядре [11]. Результаты могут свидетельствовать о компенсаторной роли дофаминергической системы моторной коры при аудиогенных судорогах. Вероятно, выраженное моторное возбуждение, сопровождающее первую фазу аудиогенных припадков (бег с потерей зрительного контроля), приводит к последующему повышению плотности связывания с D2DR моторной коры, как этап активации противосудорожных систем мозга. Известно, что основную роль в патогенезе аудиогенной эпилепсии играют ствол мозга и двухолмие [12]. К сожалению, на срезах, включенных в исследование, не было найдено необходимых анатомических уровней, затрагивающих интересующие области этих структур. На уровне –5.52 от брегмы было обнаружено самое начало поверхностного серого слоя верхнего двухолмия (SuG). Однако даже на этом небольшом участке структуры можно увидеть тенденцию (–28.3%; p = 0.073).

Эффект фактора “абсансность”. Низкая плотность распределения D2DR у абсансных крыс по сравнению с не-абсансными подтверждает мнение о дисфункции не только таламокортикальной сети, но и дофаминергической дисфункции мезолимбического пути. Ранее предположили, что сердцевина прилежащего ядра оказывает модулирующее влияние на кортикоталамическую сеть, поскольку введение фармакологических агентов в эту область влияет на количество и продолжительность ПВР [7]. Также у крыс с генетически обусловленной абсансной эпилепсией обнаружен повышенный уровень экспрессии мРНК D3 рецепторов в сердцевине прилежащего ядра [13]. Снижение плотности D2DR в этой области может указывать на недостаточность мезолимбической дофаминергической системы мозга у крыс с абсансами. Подобные изменения могут лежать в основе патогенеза расстройств мотивации и поведения, характерных для некоторых видов эпилепсий.