1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Доклады Российской академии наук. Науки о жизни
  4. T. 511, № 1, 2023

Доклады Российской академии наук. Науки о жизни, 2023, T. 511, № 1, стр. 354-359

Накопление β-амилоида приводит к снижению экспрессии Lynx1 и Lypd6b в гиппокампе и увеличению экспрессии провоспалительных цитокинов в гиппокампе и сыворотке крови

М. Л. Бычков 1, А. В. Кириченко 1, А. С. Парамонов 1, академик РАН М. П. Кирпичников 1, 2, Е. Н. Люкманова 1, 2, 3, *

1 Институт биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук
Москва, Россия

2 Междисциплинарная научно-образовательная школа “Молекулярные технологии живых систем и синтетическая биология”, Биологический факультет Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова
Москва, Россия

3 Шеньчжэньский МГУ-ППИ Университет
Шеньчжэнь, Китай

* E-mail: ekaterina-lyukmanova@yandex.ru

Поступила в редакцию 22.02.2023
После доработки 20.03.2023
Принята к публикации 22.03.2023

Аннотация

Болезнь Альцгеймера является быстропрогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, развитие которого связано с накоплением олигомеров β-амилоида, дисфункцией никотинового рецептора ацетилхолина α7-nAChR и активацией воспаления. Ранее нами было показана конкуренция нейромодулятора Lynx1, принадлежащего семейству Ly6/uPAR, с β-амилоидом(1-42) за связывание с α7-nAChR. В представленной работе мы изучили экспрессию и локализацию белков семейства Ly6/uPAR в гиппокампе трансгенных мышей 2хTg-AD, моделирующих БА и демонстрирующих повышенный амилоидоз в головном мозге. При помощи ПЦР в реальном времени мы показали падение экспрессии генов, кодирующих Lynx1, Lypd6b и постсинаптического маркера PSD95, а также увеличение экспрессии гена TNFα в гиппокампе мышей 2хTg-AD. Гистохимический анализ выявил, что в гиппокампе мышей 2хTg-AD Lynx1 не со-локализуется с α7-nAChR, что может приводить к развитию патологии при взаимодействии рецептора с олигомерным β-амилоидом. Также в мышах 2хTg-AD показана активация системного воспаления, что проявляется в падении в сыворотке крови уровня SLURP-1, белка семейства Ly6/uPAR, способного регулировать воспалительные процессы, а также в повышении содержания про-воспалительных цитокинов TNFα и TNFβ. Таким образом, дисфункция α7-nAChR и поддержание воспалительного микроокружения в мозге при болезни Альцгеймера могут быть связаны с уменьшением экспрессии белков семейства Ly6/uPAR, регулирующих работу α7-nAChR и воспаление.

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, никотиновый рецептор ацетилхолина, Ly6/uPAR, Lynx1, SLURP-1, Lypd6b

Список литературы

  1. Ballard C. et al. Alzheimer’s disease // Lancet. 2011. V. 377. № 9770. P. 1019–1031.

  2. Hampel H. et al. The Amyloid-β Pathway in Alzheimer’s Disease // Mol Psychiatry. 2021. V. 26. № 10. P. 5481–5503.

  3. Muralidar S. et al. Role of tau protein in Alzheimer’s disease: The prime pathological player // Int J Biol Macromol. 2020. V. 163. P. 1599–1617.

  4. Buckingham S.D. et al. Nicotinic acetylcholine receptor signalling: roles in Alzheimer’s disease and amyloid neuroprotection // Pharmacol. Rev. 2009. V. 61. № 1. P. 39–61.

  5. Lasala M. et al. Molecular Modulation of Human α7 Nicotinic Receptor by Amyloid-β Peptides // Front Cell Neurosci. 2019. V. 13. P. 37.

  6. Thomsen M.S. et al. Lynx1 and Aβ1–42 bind competitively to multiple nicotinic acetylcholine receptor subtypes // Neurobiology of Aging. 2016. V. 46. P. 13–21.

  7. Hernandez C.M. et al. Loss of alpha7 nicotinic receptors enhances beta-amyloid oligomer accumulation, exacerbating early-stage cognitive decline and septohippocampal pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease // J Neurosci. 2010. V. 30. № 7. P. 2442–2453.

  8. Decourt B., Lahiri D.K., Sabbagh M.N. Targeting Tumor Necrosis Factor Alpha for Alzheimer’s Disease // Curr Alzheimer Res. 2017. V. 14. № 4. P. 412–425.

  9. de Jonge W.J., Ulloa L. The alpha7 nicotinic acetylcholine receptor as a pharmacological target for inflammation // Br J Pharmacol. 2007. V. 151. № 7. P. 915–929.

  10. King J.R., Gillevet T.C., Kabbani N. A G protein-coupled α7 nicotinic receptor regulates signaling and TNF-α release in microglia // FEBS Open Bio. 2017. V. 7. № 9. P. 1350–1361.

  11. Miwa J.M. et al. lynx1, an Endogenous Toxin-like Modulator of Nicotinic Acetylcholine Receptors in the Mammalian CNS // Neuron. 1999. V. 23. № 1. P. 105–114.

  12. Shenkarev Z.O. et al. Water-soluble variant of human Lynx1 positively modulates synaptic plasticity and ameliorates cognitive impairment associated with α7-nAChR dysfunction // J Neurochem. 2020. V. 155. № 1. P. 45–61.

  13. Lyukmanova E. et al. Human Secreted Ly-6/uPAR Related Protein-1 (SLURP-1) Is a Selective Allosteric Antagonist of α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor // PLOS ONE / ed. Ulrich H. 2016. V. 11. № 2. P. e0149733.

  14. Jensen M.M. et al. Prostate stem cell antigen interacts with nicotinic acetylcholine receptors and is affected in Alzheimer’s disease // Neurobiology of Aging. 2015. V. 36. № 4. P. 1629–1638.

  15. Bychkov M.L. et al. Lynx1 Prevents Long-Term Potentiation Blockade and Reduction of Neuromodulator Expression Caused by Aβ1-42 and JNK Activation // Acta Naturae. 2018. V. 10. № 3. P. 57–61.

  16. Elder G.A. et al. Presenilin transgenic mice as models of Alzheimer’s disease // Brain Struct Funct. 2010. V. 214. № 0. P. 127–143.

  17. Chernyavsky A.I. et al. Anti-Inflammatory Effects of the Nicotinergic Peptides SLURP-1 and SLURP-2 on Human Intestinal Epithelial Cells and Immunocytes // Biomed Res Int. 2014. V. 2014.

  18. Buhrmann C. et al. Evidence that TNF-β (lymphoto-xin α) can activate the inflammatory environment in human chondrocytes // Arthritis Research & Therapy. 2013. V. 15. № 6. P. R202.

  19. Jang D.-I. et al. The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) in Autoimmune Disease and Current TNF-α Inhibitors in Therapeutics // Int J Mol Sci. 2021. V. 22. № 5. P. 2719.

  20. Torres-Acosta N. et al. Therapeutic Potential of TNF-α Inhibition for Alzheimer’s Disease Prevention // J Alzheimers Dis. 2020. V. 78. № 2. P. 619–626.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Доклады Российской академии наук. Науки о жизни

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал