Журнал эволюционной биохимии и физиологии, 2019, T. 55, № 1, стр. 14-22

ВВЕДЕНИЕ

Транспозоны (TE – transposable elements) составляют значительную долю геномов большинства эукариот. В связи с накоплением большого количества данных о составе и расположении ТЕ в геномах, появилось множество теорий, объясняющих их роль в эволюции и онтогенезе. В данном отношении сложились две противоположные концепции. Согласно одной из них, паразитическое поведение ТЕ было выдвинуто как достаточное объяснение их содержания в геномах. Данные исследователи характеризовали ТЕ как эгоистические (selfish) элементы [1] и геномные паразиты, мало или вообще не влияющие на фенотип [2]. Другая группа исследователей выдвигала концепцию о влиянии ТЕ на функционирование генома хозяина [3]. Они обосновывали свои представления доказательствами того, что ТЕ способствуют геномным нововведениям и появлению регуляторных элементов для хозяина [4, 5]. Большую роль в исследовании роли ТЕ в качестве источников регуляторных последовательностей сыграли отечественные исследователи В.А. Ратнер [6, 7] и Л.З. Кайданов [8], определившие ТЕ как подвижные регуляторные кассеты, которые направленно встраиваются в определенные сайты генома, что приводит к адаптациям. К настоящему времени появляется все больше данных о том, что ТЕ служат источниками сайтов связывания для транскрипционных факторов (ТФ) и изменяют регуляторные сети развития [9]. Объяснения роли ТЕ в геномах представителями двух крайних концепций имеют право на существование, так каждая из них затрагивает различные характеристики ТЕ. Например, при горизонтальном переносе Р-элементов в геном Drosophila melanogaster не было обнаружено эволюционно значимых изменений. Кроме того, идентифицировано множество инсерций ТЕ, вызывающих наследственные болезни. С другой стороны, накоплено достаточно данных, доказывающих, что эукариоты в ходе эволюции используют как регуляторные последовательности ТЕ, так и их гены для собственных нужд.

Физиологическое развитие многоклеточных эукариот характеризуется синергизмом во взаимоотношениях ТЕ и их хозяев. В организмах хозяев существует множество белковых систем, подавляющих активность ТЕ в зрелых дифференцированных клетках, за счет чего поддерживается стабильность функционирования генома. Например, каталитические белки APOBEC3A, APOBEC3B, APOBEC1, ERCC, TREX1, RB1, HELLS, MEGP2 предотвращают экспрессию ТЕ [10]. Мощным репрессором активности LINE-1 является стабилизирующий белок SIRT6, который взаимодействует с 5’UTR L1 элемента и упаковывает его в транскрипционно репрессированный гетерохроматин [11]. Однако данные системы несовершенны, что может приводить к незапланированной патологической активации ТЕ в онтогенезе, приводя к ряду ассоциированных с возрастом патологий. Например, дисбаланс в управлении ТЕ, ведущий к геномной нестабильности, может привести к развитию злокачественных новообразований [12]. Предполагается, что истощение системы репрессии ТЕ с возрастом может служить причиной старения. С возрастом из областей L1 истощается содержание SIRT6 [11]. Кроме того, поддерживающее метилирование ДНК транспозонов имеет точность приблизительно 99% – с возрастом из-за возможных ошибок маркеры репрессированного хроматина могут теряться, что вызывает дерепрессию ТЕ и лавинобразному росту вызванных этим транспозиций, вызывающих геномную нестабильность и прогрессирующее старение [13]. В связи с этим исследование взаимосвязей ТЕ с геномом хозяина имеет большое значение в современной генетике.

Недифференцированные клетки являются плюрипотентными и могут активировать различные белок-кодирующие гены. По мере прогрессирования клеточной дифференцировки экспрессируются гены, специфичные для данного типа клеток, а также репрессируются неспецифичные гены – в результате теряется плюрипотентность и достигается ограниченное дифференцированное состояние. На ингибирование клеточной пластичности оказывают воздействие эпигенетические факторы и ТФ [14]. В регуляции экспрессии данных факторов ключевую роль играют TE, формирующие динамичные регуляторные сети [15]. Для каждого вида, характеризующегося специфичным составом генома, кариотипа, состава и расположения ТЕ относительно белок-кодирующих генов, характерна конкретная особая регуляторная сеть. В эволюции ТЕ являются важными источниками возникновения сайтов связывания с транскрипционными факторами (TFBS – transcription factors binding sites) [16–20]. Новые белки в эволюции могут формироваться путем одомашнивания генов ТЕ геномом хозяина [5, 21–26]. ТЕ участвуют в создании ретрокопий генов, некоторые из которых активно экспрессируются [27, 28]. При экзонизации транспозонов, расположенных в интронах [29–31] и 3'UTR [32, 33], могут образовываться новые белки. Кроме того, ТЕ являются важными источниками siРНК [34], микроРНК [35–40] и длинных некодирующих РНК (нкРНК) [41, 42]. Таким образом, ТЕ могут играть роль в регуляции экспрессии генов при клеточной дифференцировке в связи со способностью ТЕ к транспозиции под действием различных сигналов, а также образованием нкРНК, оказывающих влияние на транскрипцию. Экспансии ТЕ в геномах ведут к существенным перестройкам регуляторных сетей и комбинаторной организации транскрипционного управления генами [43]. Регуляторные последовательности, происходящие из ТЕ, особенно интересны с точки зрения эволюции из-за их потенциала способствовать дивергенции экспрессии генов между видами. В эволюции ТЕ представляют собой часть геномов, которая наиболее быстро меняется. В связи с этим каждый вид характеризуется специфическим составом, расположением и количеством копий различных ТЕ. Например, при сравнении геномов человека и мыши стало очевидно, что 99% белок-кодирующих генов являются гомологами, а 80% генов полностью идентичны. В то же время только 13% ТЕ мыши обнаружены в геноме человека, а 48% ТЕ человека выявляются в геноме мыши [44].

ЭВОЛЮЦИЯ ИСТОЧНИКОВ САЙТОВ СВЯЗЫВАНИЯ С ФАКТОРАМИ ТРАНСКРИПЦИИ

В формировании геномов эукариот важную роль сыграло появление новых функций для ТЕ за счет наличия или появления под влиянием мутаций в их составе регуляторных последовательностей, что позволяет ТЕ ремоделировать генные сети [45]. Предполагается, что экспансия ТЕ является основным фактором генной регуляции. Выявлено множество инсерций ТЕ, которые были использованы для нужд генома хозяина в связи с предоставлением TFBS. Данные TFBS, произошедшие из ТЕ, служат в качестве энхансеров и промоторов [17]. Например, в геноме человека обнаружено 280 000 потенциальных регуляторных элементов, возникших в результате инсерций SINE, LINE, LTR-содержащих и ДНК-транспозонов. У человека не менее 20% регуляторных последовательностей генов, сходных с другими видами, были кооптированы из ТЕ [16]. В недавних исследованиях в геноме человека было выявлено 794 972 TFBS, произошедших из эндогенных ретровирусов HERV. Анализ кластеризации показал, что HERV/LTR могут быть сгруппированы в соответствии с шаблонами связывания с ТФ. HERV/LTR группы ограничены плюрипотентными ТФ (например, SOX2, POU5F1, NANOG), ТФ эмбриональной эндодермы/мезодермы (например, GATA4/6, SOX17, FOXA1/2) и гематопоэтические ТФ (например, SPI1(PU1), GATA1/2, TAL1) [20].

Ретровирусные LTR содержат множество функциональных регуляторных элементов, необходимых для инициации и контроля транскрипции и могут существенно изменить экспрессию проксимальных генов. Кроме того, так как многие отдельные классы ретровирусов различаются по регуляторным последовательностям, содержащимся внутри их LTR, они оказались весьма универсальными при переработке разнообразных транскрипционных программ. На протяжении всей эволюции млекопитающих распространение ретроэлементов вызвало перераспределение сайтов связывания для ряда регуляторов транскрипции, включая факторы плюрипотентности OCT4 и NANOG, белки инсуляторы CTCF, нейронные репрессоры NRSF/REST и другие [45]. Аналогично экспансия транспозонов MER20 и RLTR13D5 способствовала экспрессии в эндометрии и трофобласте для плацентарной транскрипции генов, необходимой для развития беременности [46]. Оказалось, что использование ретроэлементов в качестве альтернативных промоторов – распространенный феномен, который используется преимущественно в эмбриональных клетках, но также в некоторой степени в тканях взрослых организмов. При раннем эмбриональном развитии, в частности, до 20% транскриптома инициируется из ретротранспозонов. Данные альтернативные промоторы проявляют склонность к тканеспецифической активности. Во многих случаях эти ретро-ТЕ были кооптированы хозяином посредством экзонизации [45]. Экзонизацией называют процесс приобретения генами новых экзонов из некодирующих последовательностей, главным образом интронов. Инсерции или точковые мутации часто способствуют образованию альтернативных сайтов сплайсинга, вызывая включение новых последовательностей в качестве экзонов или удлинение существующих экзонов [31].

ТЕ оказались источниками почти половины функциональных регуляторных последовательностей в геноме человека. ТЕ расположены приблизительно в 44% открытых областях хроматина (участках хроматина, свободных от нуклеосом и гиперчувствительных к ДНКазе I). При этом в открытых областях хроматина у приматов обнаруживается до 63% ТЕ. В исследовании Jacques et al. для определения, в какой степени ТЕ способствуют созданию транскрипционной сети человека, были использованы наборы данных консорциума Энциклопедии элементов ДНК (ENCODE) с определением расположения активных регуляторных элементов в клетках более 40 различных тканей человека. Использование данного ресурса позволило измерить вклад всех классов повторяющихся последовательностей и системно охарактеризовать воздействие, которое ТЕ оказывают на ландшафт хроматина человека. Полученные результаты показали, что последовательности, произошедшие из ТЕ, внесли сотни тысяч новых регуляторных элементов в линию приматов и изменили ландшафт транскрипции генома человека. Для системного исследования вклада ТЕ в регуляторные сети человека по целому ряду типов клеток человека были использованы данные гиперчувствительных к ДНКазе-I сайтов (DHS), созданные в Университете Вашингтона и в Университете Дюка как часть ENCODE. Преимущество использования этих карт доступности хроматина заключается в выделении активных последовательностей ДНК. Хотя доступность не приравнивается к регуляторной функции, Jaques et al. основывались на этих наборах данных для измерения глобального профиля активности всех классов последовательностей, полученных от транспозонов, и системно охарактеризовали влияние ТЕ на ландшафт хроматина человека. Начиная с 106 наборов данных DHS, был проведен обширный контроль свойств 75 наборов данных, определяющих в общей сложности 11 848 530 открытых областей хроматина в 41 типе клеток человека, выделенных из нормальных, эмбриональных и злокачественных тканей. Полученные данные DHS в дальнейшем сгруппированы по типам клеток в 1 643 643 различных области открытого хроматина. При измерении перекрывания с повторяющимися элементами обнаружено, что 725  610 (44.1%) DHS   областей перекрываются с экземплярами 4 основных классов ТЕ (ERV, LINE, SINE и ДНК транспозоны). При разделении областей DHS на основании наличия или отсутствия гомологичных последовательностей в ортологичных локусах у других видов обнаружено, что эта доля достигает 63.1% для ТЕ, встроенных в последовательности, специфичные для приматов [9].

Тысячи последовательностей, произошедших из ТЕ, активируются в специфических типах клеток. Данная активность связана с экспрессией соседних генов, специфичных для типов клеток. Таким образом, ТЕ, в частности ERV (эндогенные ретровирусы), внесли сотни тысяч новых регуляторных элементов в линию приматов и изменили ландшафт транскрипции человека [9]. Изменения регуляции экспрессии генов, в отличие от изменений в самих генах, играют значительную роль в морфологической эволюции. Регуляция генов во многом зависит от TFBS. При исследовании TFBS у 29  видов млекопитающих показано, что геномы кооптируют фрагменты ТЕ для использования в качестве генной регуляторной последовательности в широких масштабах [16].

TE являются основными игроками в эволюции геномов. Эффекты их передвижений варьируют от нокаута гена до более тонких – изменения экспрессии гена. Так как TE могут содержать TFBS, они могут переписывать новые гены в существующие транскрипционные сети. Показано, например, что TE значительно амплифицировали количество последовательностей, соответствующих E2F TFBS в процессе видообразования капусты. В результате у некоторых видов капусты не менее 85% последовательностей, соответствующих консенсусам E2F TFBS, находятся в пределах TE. Транспозоны вызывают прямой эффект на опосредованную E2F генную регуляцию, так как последовательности внутри TE связывают E2F in vivo. TE, расположенные вблизи генов, могут непосредственно служить в качестве промоторов генов. Локализация ТЕ вдали генов оказывает косвенный эффект за счет связывания с белком E2F и уменьшения его количества [18].

Энхансеры – это последовательности TFBS, усиливающие транскрипцию генов. Данные области обычно имеют длину 150–500 п.н. и могут располагаться далеко от стартового сайта транскрипции. Сравнение геномов 29 видов млекопитающих позволило обнаружить более 280 000 консервативных некодирующих элементов, произошедших из TE с потенциально регуляторной функцией. Многие из них могут быть энхансерами. Например, у млекопитающих энхансерами служат: LF-SINE для гена Isl1, CORE-SINE – для Pomc, MIR – для Tal1, AmnSINE – для SATB2, AmnSINE – для Fgf8, MaLR – для Pomc. У человека LINE1 служит энхансером для гена apoa, Alu – для K19; у мыши B2 SINE – для гормона роста; у кукурузы ДНК-ТЕ Hopscotch – для tb1 [17]. В геноме человека энхансеры, произошедшие из MIR (диспергированные повторы млекопитающих) ТЕ, являются богатыми источниками сайтов связывания ТФ, что объясняет их сохранение в эволюции. Произошедшие из MIR энхансеры являются важной cis-регуляторной платформой, по которой MIR могут осуществлять регуляторную функцию в геноме человека [19]. Наиболее активными энхансерами в возникновении неокортекса эмбрионов мышей в возрасте 14.5 дней оказались семейства повторов MER130. Было показано, что MER130 имеют значение в регуляции формирования коры головного мозга, располагаясь вблизи с генами, важными для развития и функционирования неокортекса. MER130, неавтономный ТЕ, возникший у четвероногих или, возможно, у лопастеперых рыб, что предшествовало появлению коры больших полушарий. Предполагается, что встраивание регуляторных последовательностей транспозонов MER130 в качестве энхансеров способствовало образованию неокортекса в эволюции [47]. ТЕ могут участвовать в регуляции экспрессии генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях различными способами. За счет перемещений ТЕ в эволюции формировались регуляторные сети, специфичные для определенных видов. При этом видоспецифические ТЕ характеризуются группировкой вокруг генов, вовлеченных в развитие и регуляцию транскрипции [5].

Получено множество свидетельств того, что ТЕ служат важными источниками TFBS в ключевых механизмах переключения экспрессии генов при дифференцировке клеток в онтогенезе [16–20]. Можно предположить, что особенности расположения данных TFBS, а также локализация самих ТЕ в геномах могут участвовать в эпигенетической регуляции работы генома. Это опосредовано образованием из транскриптов ТЕ при их процессинге siРНК [34] и микроРНК [35–40]. Данные нкРНК регулируют экспрессию ТЕ, из которых они образованы, а также белок-кодирующих генов, содержащих комплементарные им последовательности. В эволюции ТЕ являются важными источниками возникновения новых белков за счет одомашнивания генов ТЕ [5, 21–26], образования ретрокопий и экзонизацией ТЕ [27–33]. За счет этого многие гены содержат последовательности ТЕ и способны комплементарно связываться с нкРНК, происходящими из ТЕ, что опосредует формирование сложны регуляторных сетей эпигенетического управления онтогенезом.

ТРАНСПОЗОНЫ КАК ИСТОЧНИКИ БЕЛОК-КОДИРУЮЩИХ ГЕНОВ В ЭВОЛЮЦИИ

В связи с глобальной распространенностью ТЕ в геномах эукариот, их последовательности используются как для использования регуляторных последовательностей в управлении экспрессии генов хозяев, так и в образовании новых генов. В эволюции эукариот гены ТЕ могут быть одомашнены и использованы для нужд хозяина [5, 21–26]. ТЕ способствуют образованию ретрокопий существующих белок-кодирующих генов [27, 28]. Перемещения ТЕ могут служить причиной эволюции белок-кодирующих генов путем экзонизации при инсерции в интрон [29–31] или вблизи 3’UTR гена [32, 33]. Новые варианты белков, образованные в результате экзонизации, способствуют появлению новой функции. Если приобретенное свойство позволяет организмам лучше адаптироваться, альтернативный сплайсинговый вариант может полностью заместить предшествующий [31]. Характерно тканеспецифическое использование экзонов, происходящих из ТЕ, что говорит о возможной роли транспозонов в управлении дифференцировкой клеток [29, 30]. В данном отношении важное значение имеет экзонизация межгенных ТЕ за счет образования изоформ с альтернативным 3'UTR. Так как копии ТЕ содержатся в 3'UTR многих генов, то произошедшие из них микроРНК могут регулировать клеточный уровень большого числа неродственных мРНК с образованием таксонспецифических микроРНК [32, 33].

Сохранение последовательностей ТЕ в составе генов имеет важное значение в обеспечении их специфической регуляции. Этим можно объяснить сохранение в эволюции ретрокопий, дуплицированных при помощи ретротранспозонов. Около 10% всех белок-кодирующих генов содержат более одного ретрогена. Наличие большого количества ретрокопий является одним из способов, обеспечивающих эукариот разнообразием белков [27]. При этом ретрогены отличаются от родительских генов наличием фланкированных специфичных для ТЕ повторов, что позволяет стадиеспецифически и тканеспецифически регулировать их экспрессию [28]. Регуляция обеспечивается взаимодействием с нкРНК, произошедшими из ТЕ [33], что обеспечивается способностью siРНК специфически изменять метилирование ДНК и модификации гистонов [48]. МикроРНК, помимо посттранскрипционного воздействия, также способны оказывать влияние на транскрипцию путем взаимодействия с гистоновыми деацетилазами и ДНК-метилтрансферазами [49, 50]. Дополнительные регуляторные взаимосвязи ретрокопии приобретают при инсерции в них новых ТЕ. Многие ретрогены активно экспрессируются и могут сохранять функцию родительского гена (субфункционализация), развить новую функцию (неофункционализация) или полностью заместить родительский ген [28].

Одомашнивание генов ТЕ оказалось распространенным явлением у всех эукариот. Приобретенные хозяином гены транспозонов часто становятся консервативными в ходе эволюции, выполняя важные функции в работе генома. Наиболее характерный пример – возникновение гена теломеразы, произошедшей, как предполагается, из обратной транскриптазы (RT) LINE-1 в связи с их значительным сходством [23]. Благодаря образованию теломер геномы всех эукариот отличаются от прокариотических универсальным свойством дискретности генома.

Одомашнивание гена env оболочки LTR-содержащих ретровирусов у млекопитающих привело к возникновению в геноме хозяина нового гена ERVW-1, кодирующего белок синцитин, который необходим для регуляции образования объединенного слоя клеток при имплантации зародыша на поверхности матки [24]. У животных, растений и грибов обнаружено большое количество белок-кодирующих генов, образованных путем одомашнивания генов ТЕ. В геноме человека идентифицировано 47 генов, произошедших непосредственно от ТЕ, из них 43 образованы из транспозазы [5]. Из древней транспозазы возникли гены факторов транскрипции FHY3 и FAR1, которые обеспечивают реакцию на свет у растений [22]. У позвоночных выявлено более 1000 генов, которые содержат домены транспозонного происхождения – RETRA (Retroviral or Transposon-associated) [21]. То есть ТЕ способны образовывать структуры белков, оказывающие регуляторное воздействие при взаимодействии с ДНК. Например, транспозазы образуют узлы и петли в местах взаимодействия с ДНК, способствуя организации и компактизации генома. Многие белки ТЕ-происхождения оказались важнейшими транскрипционными факторами [5]. Учитывая ключевую роль ТЕ в обеспечении геномов эукариот TFBS [16–20], можно предположить, что ТЕ служат универсальными источниками в построении регуляторных сетей геномов. Это обеспечивается благодаря наличию в последовательностях ТЕ повторов, образующих доменные структуры в пространстве и способных взаимодействовать с другими молекулами. Данное свойство универсально как для транскриптов ТЕ, так и для их белковых продуктов. В частности, выявлено, что фрагменты ТЕ, встроенные в последовательности длинных нкРНК, способствуют их функционированию. Последовательности ТЕ используются в качестве сайтов распознавания и для белков, и для нуклеиновых кислот. Это объясняет значительную распространенность ТЕ в структуре длинных нкРНК. У человека, например, 83% экзонов всех длинных нкРНК содержат не менее одного фрагмента ТЕ [51].

Универсальные свойства повторов ТЕ приводят к тому, что их одомашнивание может способствовать образованию белков, обеспечивающих глобальное регулирование генома, что подчеркивает высокий потенциал ТЕ в регуляции онтогенетического развития. Примером является происхождение от обратной транскриптазы LINE ретротранспозонов теломеразы. Одомашненный ген теломеразы в эволюции стал консервативным для всех эукариот, обеспечивая формирование теломер на концах хромосом [52]. ТЕ оказались источниками белков HDP 1 и HDP 2, произошедших из ДНК-связывающего белка и транспозазы ДНК-транспозона Harbinger [26]. Из pogo-подобной транспозазы произошел центромер-связывающий белок CENP-B [21]. Одомашненные из транспозонов MIR (mammalian-wide interspersed repeats) инсуляторы используются для модуляции генных регуляторных сетей путем рекрутирования транскрипционных комплексов и ферментов модификации хроматина у человека [25].

Таким образом, в эволюции ТЕ способствуют возникновению новых генов путем экзонизации, дупликаций и одомашнивания. ТЕ оказались важными источниками ТФ [5], что, наряду с их важным значением в образовании TFBS, говорит о ключевой функции ТЕ в регуляции экспрессии генов. Данная функция связана с ролью ТЕ в качестве источников нкРНК.

ТРАНСПОЗОНЫ – ИСТОЧНИКИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОГО УПРАВЛЕНИЯ

Расположение ТЕ в геноме оказывает влияние на экспрессию соседних генов в связи с эпигенетическим изменением структуры хроматина под влиянием происходящих из транспозонов нкРНК, модифицирующих гистоны [49, 50]. Процессинг транскриптов ТЕ приводит к образованию siРНК [55] и микроРНК [35–40]. Более того, ТЕ могут служить непосредственно в качестве генов длинных нкРНК, а образованные из них нкРНК участвуют в регуляции экспрессии генов при дифференцировке клеток [42]. Продукты ТЕ обладают также потенциалом влияния на структуру хроматина. Например, белки HDP1/2, произошедшие от ДНК-транспозонов, используются в ацетилтрансферазном комплексе гистонов для деметилирования ДНК [26]. Геном человека на 10% состоит из последовательностей SINE, представленных миллионами копий. При этом SINE транспозоны формируют регуляторную сеть и оказывают существенное влияние на хроматиновый ландшафт своих “хозяев” [53].

Значение ТЕ в качестве источников TFBS, новых белков и некодирующих РНК отображает сложные эволюционные процессы, в которых ТЕ используются в формировании регуляторных сетей управления онтогенезом. Выявлено, например, что первый промотор гена Aebp2 произошел от ретротранспозонов независимо в линиях приматов и грызунов. Данный промотор не метилирован в сперме, метилирован в зрелых яйцеклетках и частично метилирован у эмбрионов. Для первого промотора гена Aebp2 также характерны различные уровни метилирования ДНК в разных органах взрослых особей [54]. ТЕ служат основными источником siРНК у растений и животных. В последние годы интенсивно изучается сайленсинг, индуцированный siРНК, которые транскрибируются из последовательностей ТЕ. Данный сайленсинг действует путем РНК-направленного метилирования ДНК (RdDM) и участвует в поддержании целостности генома. Он используется для супрессии генов, не относящихся к ТЕ. Выявлено, например, что siR815, происходящая из ТЕ, оказывает противоположное действие на два аллеля WRKY45-1 и WRKY45-2 гена, кодирующего транскрипционный фактор WRKY45 у риса, что имеет важное значение в устойчивости к бактериальному заболеванию растения. Экспрессия аллеля WRKY45-1, активируемая при помощи siR815, способствует резистентности к Xanthomonas oryzae pv. oryzae. В то же время на аллель WRKY45-2, вызывающий чувствительность к бактерии, siR815 оказывает ингибирующее воздействие, что говорит о защитной роли произошедшей от ТЕ siРНК для хозяина [55].

ТЕ являются важнейшими источниками возникновения микроРНК у животных [35, 36, 38, 39] и растений [37, 40]. Например, в 2011 г. у мыши выявлено 141 микроРНК, произошедших из ТЕ, у человека – 226, у резуса – 115 [35]. При анализе базы данных микроРНК и ТЕ животных в 2011 г. было выявлено 2392 микроРНК, произошедших от различных повторов, главным образом ТЕ [36]. В 2013 г. были выявлены 1213 новых локусов микроРНК, созданных инсерциями ТЕ [38], в 2014 г. – 1494 новых микроРНК, непосредственно произошедших из ТЕ [39]. У растений большинство микроРНК гомологичны или даже идентичны известным ТЕ [37, 40]. Происхождение многих микроРНК от ТЕ говорит о ключевой роли транспозонов в регуляции экспрессии генов в индивидуальном развитии. Регуляция опосредуется способностью микроРНК оказывать воздействие на экспрессию белок-кодирующих генов не только путем взаимодействий с целевыми мРНК, но и за счет влияния на гистоновые деацетилазы и ДНК-метилтрансферазы [48, 50].

Согласно данным крупных исследовательских проектов, основная часть генома любого живого организма транскрибируется. Например, у человека транскрибируется более 75% генома [56]. Большая часть транскриптов представлена длинными нкРНК, которые регулируют транскрипцию, сплайсинг, деградацию РНК и трансляцию [57]. Отличительными свойствами длинных нкРНК является высокая тканевая специфичность. Они влияют на изменение химической и пространственной структуры хроматина при клеточной дифференцировке. Многие длинные нкРНК полифункциональны и оказывают воздействие на пространственное размещение в ядре целого ряда ТФ, участвующих в пролиферации и миграции клеток [58]. Оказалось, что LTR-содержащие ТЕ могут служить непосредственно в качестве генов длинных нкРНК [42], а для большинства генов длинных нкРНК транспозоны составляют более 60% последовательностей их транскриптов [41], что говорит о ключевой роли ТЕ в эволюционных механизмах формирования регуляторных сетей геномов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, получены многочисленные данные о важной роли ТЕ в формировании и регуляции генных регуляторных сетей эукариотических организмов. У многоклеточных животных данная регуляция характеризуется активацией специфических TFBS транспозонного происхождения в эмбриональном развитии при дифференцировке стволовых клеток. Данные особенности активации TFBS сопровождаются специфическими изменениями экспрессии генов, необходимыми для формирования органов и тканей. Динамичность последовательностей ТЕ, связанная с их способностью к перемещениям, обосновывает логичность их использования геномом хозяев для систем регуляции генных сетей в развитии. Данные системы обладают видоспецифическими особенностями, что отражается в проявлении фенотипических признаков. Основой для формирования систем регуляции генных сетей в эволюции служат перемещения ТЕ с изменением особенностей активации определенных генов при помощи TFBS и некодирующих РНК транспозонного происхождения. В эволюции эукариот ТЕ оказались важными источниками возникновения новых белков, в том числе ТФ, участвующих в регуляции функционирования генома в развитии организмов. Это говорит о функции ТЕ в формировании динамичных генных сетей. Поддержание данной функции и ее преобразования обеспечиваются образованием некодирующих РНК при процессинге транскриптов ТЕ.