Генетика, 2019, T. 55, № 4, стр. 449-457

Ассоциация аллельных вариантов генов IL2, IL2RA и IL7R с рассеянным склерозом

Я. Р. Тимашева 12*, О. В. Заплахова 12, Т. Р. Насибуллин 1, И. А. Туктарова 1, В. В. Эрдман 1, К. З. Бахтиярова 2, О. Е. Мустафина 13

1 Институт биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук
450054 Уфа, Россия

2 Башкирский государственный медицинский университет, кафедра медицинской генетики и фундаментальной медицины ИДПО
Уфа, Россия

3 Башкирский государственный университет, кафедра генетики и фундаментальной медицины
450076 Уфа, Россия

* E-mail: ianina_t@mail.ru

Поступила в редакцию 20.04.2018
После доработки 15.05.2018
Принята к публикации 19.06.2018

Полный текст (PDF)

Аннотация

Нами выполнен анализ ассоциаций с рассеянным склерозом полиморфных маркеров генов интерлейкина-2 (IL2), альфа-цепи рецептора интерлейкина-2 (IL2A) и альфа-цепи рецептора интерлейкина-7 (IL7R) в выборке жителей Республики Башкортостан – русских, татар и башкир (N = 1620). В общей группе исследования мы выявили ассоциацию с рассеянным склерозом аллельных вариантов гена IL7R rs10624573*I (OR = 0.79, PBonf = 0.018) и rs1494558*T (OR = 1.44, PBonf = 2.33 × 10–4). При разделении на подгруппы с учетом этнической принадлежности у русских сохранялась ассоциация с рассеянным склерозом аллельного варианта IL7R rs1494558*T (OR = 1.49, PBonf = 0.005), а у башкир – аллельного варианта IL7R rs10624573*I (OR = 0.56, PBonf = 0.02). Проведя мультилокусный анализ ассоциаций с помощью алгоритма APSampler, мы обнаружили семь сочетаний генотипов и/или аллелей исследуемых полиморфных локусов, значимо ассоциированных с рассеянным склерозом, в составе которых наиболее часто встречались аллельные варианты полиморфных маркеров IL7R rs1494558 и IL7R rs10624573.

Ключевые слова: рассеянный склероз, генетический полиморфизм, ассоциативное исследование, интерлейкины, альфа-цепь рецептора интерлейкина-7.

DOI: 10.1134/S0016675819030160

Рассеянный склероз (РС) – хроническое аутоиммунное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся очаговой демиелинизацией центральной нервной системы и приводящее к раннему развитию стойкой нетрудоспособности. Согласно современным представлениям, РС возникает у генетически предрасположенных индивидуумов под воздействием триггерных факторов внешней среды. Чаще всего заболевание манифестирует в возрасте от 20 до 40 лет; женщины страдают РС в 2 раза чаще, чем мужчины [1]. Относительный риск развития заболевания у монозиготных близнецов составляет, по различным данным, от 17.25 до 30%; у дизиготных близнецов – от 3 до 4.4%; у обычных сибсов, если оба родителя здоровы, – 2.2%; если РС страдает один из родителей и брат/сестра – 9.1%; если РС страдают оба родителя – 7.4% [2, 3].

Принято считать, что заболевание обладает этногеографической специфичностью: наиболее высокая распространенность РС отмечается у белого населения Европы, Канады, США и Австралии. Самые высокие показатели распространенности РС зарегистрированы в Канаде (291 на 100 000 населения), Дании (2270/0000) и Швеции (1890/0000) [4]. Тем не менее появляются данные о том, что заболеваемость РС у афроамериканцев превышает таковую у белых жителей Америки [5, 6]. Кроме того, отмечается, что распространенность РС среди выходцев из Африки и Азии, проживающих в Европе, значительно выше, чем у представителей соответствующих этнических групп, проживающих в исходных местах обитания [7]. В Российской Федерации распространенность РC составляет 500/0000, в Республике Башкортостан этот показатель равен 380/0000 [4, 8]. Эпидемиологические особенности РС диктуют необходимость учета этнорегиональных факторов при анализе молекулярно-генетических основ предрасположенности к заболеванию.

К настоящему времени в результате проведения полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) в различных популяциях мира, в том числе среди испанцев (N = 484), итальянцев (N = 431), финнов (N = 203), голландцев (N = 240), немцев (N = 1415), а также трансэтнических GWAS в рамках международных консорциумов IMSGC (International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, N = 931) и WTCCC1 (Wellcome Trust Case Control Consortium, N = 2441) было идентифицировано более 200 генетических маркеров РС [917]. Функциональная роль выявленных полиморфных маркеров, как правило, неясна. Тем не менее зачастую они локализованы в генах иммунного ответа и нередко бывают ассоциированы с другими аутоиммунными нарушениями [18]. Кроме того, при интерпретации результатов GWAS необходимо учитывать эпистатические взаимодействия аллельных вариантов генов, ассоциированных с заболеванием, используя методы, которые позволяют оценить совместный вклад ряда аллелей и/или генотипов путем обнаружения эффектов, не выявляемых для каждого из них при индивидуальном анализе [19].

Цель нашего исследования состояла в изучении ассоциаций с РС полиморфных маркеров в предварительно отобранных исходя из их патогенетической роли генах интерлейкина-2 (IL2), альфа-цепи рецептора интерлейкина-2 (IL2RA) и альфа-цепи рецептора интерлейкина-7 (IL7R), а также в проведении мультилокусного анализа ассоциаций в выборке пациентов с РС и представителей контрольной группы, проживающих в Республике Башкортостан.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование было выполнено в соответствии с этическими принципами проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта, закрепленными в Хельсинкской декларации (2013). Письменное информированное добровольное согласие на участие в исследовании было получено от всех участников.

Группа исследования состояла из 1620 человек, русских (n = 660), татар (n = 632) и башкир (n = 327) по этнической принадлежности, постоянно проживающих в Республике Башкортостан. Группа пациентов (n = 641) была отобрана из числа лиц, состоящих на учете в Республиканском центре рассеянного склероза (РЦРС). Диагноз РС устанавливался согласно критериям МакДональд (2010). Соотношение женщин и мужчин в группе пациентов с РС составило 1.89. Контрольная группа (n = 979) включала практически здоровых лиц, не страдавших нейродегенеративными и иными хроническими заболеваниями, и соответствовала группе больных по возрастному и половому составу. Принадлежность к той или иной этнической группе устанавливали на основании данных анкеты, содержащей вопросы об этнической принадлежности и месте рождения предков в трех поколениях.

ДНК выделяли стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции из 8 мл цельной венозной крови. Генотипирование проводили при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) или ПЦР с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) с использованием термоциклера T100TM (BioRad, США). Олигонуклеотидные праймеры подбирали с применением пакета программ DNAStar v. 5.05 и базы данных NCBI (http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP). Перечень полиморфных маркеров, последовательности праймеров, рестриктазы, амплифицируемые фрагменты представлены в табл. 1. Полученные в результате амплификации и рестрикции фрагменты разделяли при помощи электрофореза в 2%-ном агарозном геле и идентифицировали с помощью видеогель-документирующей системы Mega-Bioprint 1100 (Vilber Lourmat, Франция).

Таблица 1.  

Номенклатура и хромосомная локализация исследуемых полиморфных локусов, последовательности праймеров, эндонуклеазы рестрикции, номенклатура аллелей и размеры амплифицируемых фрагментов

Ген Полиморфизм Хромосомная локализация Праймеры,
эндонуклеаза рестрикции
Аллели, размеры фрагментов
IL2 rs2069772
4463A>G
4:122451978
интрон 3
F 5'-agcttctgtgttactatcatt-3'
R 5'-tggttgctgtctcatcag-3'
VspI
G 253
A 167 + 86
IL7R rs10624573
(598(5)I/D)
5:35857481–35857482
интрон 1
F 5'-act gga ttc att ttg ttt g-3'
R 5'-gag gat ata gca ctg gtc a-3'
I 110
D 115
IL7R rs1494558
(197T>C, Thr66Ile)
5:35860966
экзон 2
F 5'-cag ctg cat gtt tgt tcc-3'
R 5'-cat att ctt tct ttt gtg g-3'
BstXI
C 147 + 106
T 253
IL2RA rs1570538
(50547C>T)
10:6011605
3'UTR
F 5'-atg ctg aac ttt ttg ata atg t-3'
R 5'-tct tga ggc cag gag ttt-3'
BshNI
C 143 + 138
T 281
IL2RA rs12722580
(39504(73)I/D)
10:6022806–6022878
интрон 3
F 5'-ctt aca gct tcc att att tta ttt-3'
R 5'-act tgt gtt ttg gtc tca gg-3'
I 354
D 281

Примечание. По данным Консорциума референсного генома человека 38 сборки (GRCh38.p12), 3'UTR – 3'-нетранслируемая область.

Статистическую обработку результатов исследования осуществляли при помощи программы PLINK [20]. Соответствие наблюдаемого распределения генотипов и аллелей исследуемых маркеров теоретически ожидаемому согласно закону Харди–Вайнберга проверяли с использованием теста Фишера. Ассоциации исследуемых полиморфных вариантов с РС анализировали методом логистической регрессии с применением аддитивной генетической модели, используя пол в качестве ковариаты. Аддитивная модель предполагает, что присутствие двух копий аллеля, предрасполагающего к развитию заболевания, оказывает в 2 раза более выраженное влияние на фенотип, чем наличие одной копии. Относительный риск заболевания для носителей минорного аллеля вычисляли как показатель соотношения шансов (OR – odds ratio). Анализ ассоциаций сочетаний аллелей и/или генотипов с РС проводили с помощью программы APSampler 3.6.0. Программа и ее описание представлены на сайте http://sourceforge.net/projects/apsampler, основной алгоритм описан в статье А.В. Фаворова и соавт [21]. Для исключения ошибки первого рода вводили поправку Бонферрони. Различия считали значимыми при PBonf < 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В контрольной группе наблюдаемое распределение частот генотипов всех исследуемых полиморфных маркеров соответствовало теоретически ожидаемому согласно закону Харди–Вайнберга. Значимых различий в распределении частот генотипов и аллелей среди здоровых лиц в группах русских, татар и башкир выявлено не было, вследствие чего был проведен анализ ассоциаций в общей группе исследования и обнаружено, что с РС были ассоциированы аллели IL7R rs10624573*I (OR = 0.79, PBonf = 0.018) и IL7R rs1494558*T (OR = 1.44, PBonf = 2.33 × 10–4) (табл. 2). При дальнейшем анализе ассоциаций с учетом этнической принадлежности в группе русских была выявлена ассоциация с РС аллеля IL7R rs1494558*T (OR = = 1.49, PBonf = 0.005) (табл. 3), а в группе башкир – аллеля IL7R rs10624573*I (OR = 0.56, PBonf = 0.02) (табл. 4). У татар ассоциация аллеля IL7R rs1494558*T с РС не достигала уровня статистической значимости при введении поправки на множественность (OR = 1.39, P = 0.045, PBonf = 0.223) (табл. 5).

Таблица 2.  

Результаты анализа ассоциаций исследуемых полиморфных вариантов с рассеянным склерозом

Ген, полиморфизм Генотип Контроль Пациенты с РС PHWE OR (95% CIOR) P PBonf
n p, % n p, %
IL2 rs2069772 A/A 403 51.53 274 48.07 0.859 1.15 (0.97–1.36) 0.119 0.594
A/G 319 40.79 244 42.81
G/G 60 7.67 52 9.12
IL7R rs10624573 I/I 133 16.06 71 12.2 0.066 0.79 (0.68–0.93) 3.66 × 10–3 0.018
I/D 366 44.2 225 38.66
D/D 329 39.73 286 49.14
IL7R rs1494558 C/C 214 38.49 164 28.98 0.788 1.44 (1.21–1.71) 4.66 × 10–5 2.33 × 10–4
C/T 259 46.58 267 47.17
T/T 83 14.93 135 23.85
IL2RA rs1570538 T/T 202 24.02 110 22 0.783 0.96 (0.81–1.12) 0.588 1
T/C 416 49.46 255 51
C/C 223 26.52 135 27
IL2RA rs12722580 I/I 312 47.27 300 49.83 0.271 1.1 (0.92–1.3) 0.3 1
I/D 293 44.39 217 36.05
D/D 55 8.33 85 14.12

Примечание. n – численность, p – частота, PHWE – уровень значимости для равновесия Харди–Вайнберга, OR – показатель соотношения шансов, 95% CIOR – 95%-ный доверительный интервал для показателя соотношения шансов, P – уровень значимости, PBonf – уровень значимости с поправкой Бонферрони. Полужирным шрифтом выделены результаты анализа ассоциаций, достигавшие уровня статистической значимости (то же для табл. 3–5).

Таблица 3.  

Результаты анализа ассоциаций исследуемых полиморфных вариантов с рассеянным склерозом в этнической группе русских

Ген, полиморфизм Генотип Контроль Пациенты с РС PHWE OR (95% CIOR) P PBonf
n p, % n p, %
IL2 rs2069772 A/A 178 50.42 118 45.91 0.696 1.19 (0.93–1.53) 0.176 0.878
A/G 148 41.93 110 42.8
G/G 27 7.65 29 11.28
IL7R rs10624573 I/I 54 15.7 36 13.48 0.083 0.88 (0.7–1.11) 0.282 1
I/D 145 42.15 99 37.08
D/D 145 42.15 132 49.44
IL7R rs1494558 C/C 129 38.97 66 26.09 0.485 1.49 (1.17–1.9) 0.001 0.005
C/T 150 45.32 129 50.99
T/T 52 15.71 58 22.92
IL2RA rs1570538 T/T 96 27.67 56 25.34 0.133 1 (0.79–1.27) 0.999 1
T/C 159 45.82 109 49.32
C/C 92 26.51 56 25.34
IL2RA rs12722580 I/I 153 44.74 129 48.13 0.537 1.04 (0.82–1.32) 0.747 1
I/D 156 45.61 98 36.57
D/D 33 9.65 41 15.3
Таблица 4.  

Результаты анализа ассоциаций исследуемых полиморфных вариантов с рассеянным склерозом в этнической группе башкир

Ген, полиморфизм Генотип Контроль Пациенты с РС PHWE OR (95% CIOR) P PBonf
n p, % n p, %
IL2 rs2069772 A/A 102 56.04 45 52.33 0.444 1.09 (0.73–1.64) 0.665 1
A/G 66 36.26 35 40.7
G/G 14 7.69 6 6.98
IL7R rs10624573 I/I 31 14.98 10 11.63 0.564 0.56 (0.37–0.83) 3.97 × 10–3 0.02
I/D 104 50.24 27 31.4
D/D 72 34.78 49 56.98
IL7R rs1494558 C/C 17 33.33 23 27.06 0.569 1.57 (0.95–2.6) 0.08 0.384
C/T 27 52.94 35 41.18
T/T 7 13.73 27 31.76
IL2RA rs1570538 T/T 36 21.43 11 14.1 1 0.77 (0.52–1.14) 0.196 0.98
T/C 84 50 40 51.28
C/C 48 28.57 27 34.62
IL2RA rs12722580 I/I 61 53.98 46 50.55 1 1.5 (0.94–2.41) 0.088 0.441
I/D 45 39.82 30 32.97
D/D 7 6.19 15 16.48
Таблица 5.  

Результаты анализа ассоциаций исследуемых полиморфных вариантов с рассеянным склерозом в этнической группе татар

Ген, полиморфизм Генотип Контроль Пациенты с РС PHWE OR (95% CIOR) P PBonf
n p, % n p, %
IL2 rs2069772 A/A 123 49.8 111 49.12 0.646 1.08 (0.8–1.46) 0.617 1
A/G 105 42.51 98 43.36
G/G 19 7.69 17 7.52
IL7R rs10624573 I/I 48 17.33 25 10.96 0.076 0.83 (0.63–1.08) 0.169 0.844
I/D 117 42.24 99 43.42
D/D 112 40.43 104 45.61
IL7R rs1494558 C/C 68 39.08 74 32.6 1 1.39 (1.01–1.92) 0.045 0.223
C/T 82 47.13 103 45.37
T/T 24 13.79 50 22.03
IL2RA rs1570538 T/T 70 21.47 43 21.39 0.27 0.96 (0.73–1.25) 0.459 1
T/C 173 53.07 106 52.74
C/C 83 25.46 52 25.87
IL2RA rs12722580 I/I 98 47.8 125 51.65 0.403 1.11 (0.81–1.52) 0.51 1
I/D 92 44.88 89 36.78
D/D 15 7.32 28 11.57

Ассоциаций с РС полиморфных маркеров генов IL2 и IL2RA ни в общей группе, ни при делении выборки на подгруппы в соответствии с этнической принадлежностью выявлено не было. При проведении анализа ассоциаций в зависимости от пола значимых различий также не обнаружено.

В результате проведения мультилокусного анализа ассоциаций мы идентифицировали семь сочетаний генотипов и/или аллелей исследуемых полиморфных локусов, значимо ассоциированных с РС. Аллели полиморфного варианта IL7R rs1494558 входили в состав пяти паттернов, причем сочетания, содержавшие аллель IL7R rs1494558*T, были ассоциированы с повышенным риском РС, а комбинация, включавшая аллель IL7R rs1494558*C, – с пониженным риском заболевания (табл. 6). Вторым по частоте встречаемости в составе выявленных комбинаций был полиморфизм IL7R rs10624573 (четыре комбинации). Необходимо отметить обнаруженную нами инверсию ассоциации: при индивидуальном анализе было показано, что аллель IL7R rs10624573*I связан с пониженным риском заболевания, в то время как по данным мультилокусного подхода генотип IL7R rs10624573*I/I в сочетании с аллелем IL2 rs2069772*G был ассоциирован с повышением риска РС (OR = 2.57, PBonf = 0.002). Наиболее выраженный риск заболевания определялся у гомозиготных носителей двух делеций – IL7R rs10624573 и IL2RA rs12722580 (OR = 3.20, PBonf = 0.005), а наиболее значимая ассоциация с РС была обнаружена для сочетания IL7R rs10624573*D + IL7R rs1494558*T + IL2RA rs1570538*С (OR = 1.81, PBonf = = 7.1 × 10–4).

Таблица 6.  

Сочетания генотипов и аллелей, ассоциированные с рассеянным склерозом

Сочетания Контроль Пациенты с РС OR CIOR PBonf
IL7R
rs10624573
IL7R
rs1494558
IL2
rs2069772
IL2RA
rs1570538
IL2RA
rs12722580
D/D       D/D 2.56 7.75 3.20 1.76–5.81 0.005
I/I   G     5.75 13.54 2.57 1.63–4.04 0.002
D T   C   39.51 54.11 1.81 1.39–2.35 7.1 × 10–4
D/D T       54.62 66.97 1.68 1.31–2.17 0.003
  T G     26.69 37.66 1.66 1.27–2.16 0.012
  T   C   45.82 57.51 1.60 1.24–2.06 0.019
  C     I 77.88 66.25 0.56 0.42–0.74 0.003

ОБСУЖДЕНИЕ

Нами была выявлена ассоциация с РС двух аллельных вариантов гена IL7R (rs10624573*I и rs1494558*T) в группе 1620 жителей Республики Башкортостан (русские, татары и башкиры). Ген IL7R находится на коротком плече хромосомы 5 и кодирует альфа-цепь IL7R, которая участвует в формировании функционального рецептора интерлейкина 7 (IL7), образуя гетеродимер с гамма-цепью IL2R. Продукт гена IL7R может также принимать участие в сигналинге лимфопоэтина стромы вилочковой железы (TSLP), гетеродимеризуясь с уникальным рецептором TSLP. Мы исследовали два полиморфных варианта гена IL7R: rs1494558, локализованный во втором экзоне и связанный с заменой цитозина на тимин, приводящей к замене треонина (ACC) на изолейцин (ATC) в 66-й позиции аминокислотной последовательности (Thr66Ile); и rs10624573, представляющий собой инсерцию размером в 5 нуклеотидов (AGAAG) в интроне 1 гена IL7R.

Ранее было показано, что гаплотип, содержащий аллель IL7R rs1494558*T, ассоциирован с более высокой растворимостью альфа-цепи IL7R, чем гаплотип, включающий в себя rs1494558*C. Таким образом, аллель rs1494558*T может быть связан со снижением сигналинга IL7 и TSLP, способствуя тем самым понижению пролиферации и выживания Т-лимфоцитов [22]. Продемонстрировано, что у носителей гаплотипа с аллелем rs1494558*T значительно повышена предрасположенность к РС [23]. Сообщается о связи аллельных вариантов данного полиморфизма с рядом аутоиммунных и аллергических нарушений: у гомозигот по аллелю IL7R rs1494558*T увеличен риск болезни Берже (IgA-нефропатии) и связанной с ней протеинурии, а также неблагоприятного исхода при аллогенной трасплантации гематопоэтических стволовых клеток [24, 25]. Отмечена ассоциация генотипа IL7R rs1494558*C/C с повышением уровня IgE у здоровых детей в тайваньской популяции [26]. При анализе ассоциаций с бронхиальной астмой, проводившемся в группе детей из Германии и представителей общины гуттеритов, проживающих в Северной Дакоте, полиморфизм IL7R rs1494558 был единственным, для которого были найдены ассоциации с астмой в обеих популяциях [27]. Аллель rs1494558*T был ассоциирован с вновь выявленным диабетом после трансплантации почки у корейцев [28]. Ранее сообщалось о значительном снижении экспрессии гена IL7R у носителей аллеля rs1494558*T [29]. Имеются сведения о взаимодействии между rs1494558 и rs6512227, локализованными в гене тирозинкиназы JAK3, участвующей в передаче сигнала после связывания цитокина с рецептором, что может указывать на функциональную роль данного полиморфизма [30].

Полиморфизм IL7R rs10624573 изучен мало, сведений о его ассоциации с РС или другими заболеваниями к настоящему времени нет. Согласно данным проекта “1000 геномов”, частота аллеля с инсерцией варьирует от 19% в популяциях Восточной Азии до 47% в африканских популяциях; у европейцев она составляет 43%. В популяции жителей Республики Башкортостан частота аллеля rs10624573*I составила 38.16%, в этнической группе русских аллель с инсерцией встречался с частотой 36.77%, у татар – 38.45%, у башкир – 40.1%. С использованием данных проекта “1000 геномов” нами также было обнаружено неравновесие по сцеплению между полиморфными вариантами rs10624573 в гене IL7R и rs11957503, расположенным между генами IL7R и CAPSL (D' = 0.98, r2 –0.95). Аллель rs10624573*I коррелировал с аллелем rs11957503*G (P < 0.0001), ассоциированным с содержанием в крови альфа-цепи IL7R согласно результатам полногеномного ассоциативного исследования Suhre et Arnold [31].

Следует отметить, что при анализе ассоциаций с учетом этнической принадлежности наблюдаемая в общей группе ассоциация с РС аллельного варианта IL7R rs1494558 сохранялась только у русских, а IL7R rs10624573 – только у башкир. Это может свидетельствовать о различии полиморфных маркеров РС в локусе гена IL7R у разных этнических групп, что может быть обусловлено существованием различных блоков сцепления у представителей разных этносов. Взаимодействие IL2 с рецепторным комплексом, состоящим из альфа- и гамма-цепей, играет ключевую роль в пролиферации и выживании Т-лимфоцитов. В настоящее время проходят клинические исследования препараты, ингибирующие патогенные Т‑лимфоциты путем блокировки альфа-цепи рецептора IL2 (CD25) при трансплантации и аутоиммунных заболеваниях, в частности, при рецидивирующе-ремиттирующем течении PC [32]. Обнаружена ассоциация с РС полиморфных маркеров в гене IL2RA [9, 11, 33, 34]. Нами изучены два полиморфных варианта IL2RA: rs1570538 (замена C на T в 3'-нетранслируемой области гена) и rs12722580 (делеция в 73 нуклеотида в интроне), а также полиморфизм rs2069772 в интроне 3 гена IL2. Полиморфные варианты генов IL2 и IL2RA не были ассоциированы с РС при индивидуальном анализе, но аллели и генотипы этих генетических маркеров были найдены в составе комбинаций, ассоциированных с РС по результатам мультилокусного анализа. Анализируя данные GWAS Catalog (https://www.ebi.ac.uk/gwas/home), мы обнаружили, что полиморфизм IL2 rs2069772 находится в неравновесном сцеплении с целым рядом генетических маркеров, ассоциированных с аутоиммунными, воспалительными и аллергическими заболеваниями, в том числе диабетом 1-го типа, неспецифическим язвенным колитом, дефицитом IgA, IgE-сенситизацией и др. Продемонстрировано также, что аллель IL2 rs2069772*G, обнаруженный в комбинациях, ассоциированных с повышенным риском РС, сцеплен с аллелем IL2 rs2069762*A, связанным с пониженной выработкой IL2 [35, 36]. Ранее сообщалось об ассоциации аллеля IL2RA rs1570538 с РС у испанцев [37]. Полиморфизм IL2RA rs1570538 был неравновесно сцеплен с rs6602364, причем аллель IL2RA rs1570538*C, входивший в состав сочетаний, ассоциированных с повышенным риском РС в нашем исследовании, коррелировал с аллелем IL2RA rs6602364*G, для которого ранее была установлена ассоциация с атопическим дерматитом [38].

В результате проведенного исследования нами впервые выявлена ассоциация с РС аллельного варианта rs10624573 гена IL7R и подтверждена ассоциация с РС аллельного варианта rs1494558 гена IL7R. Помимо этого, при помощи мультилокусного анализа ассоциаций с использованием алгоритма APSampler мы обнаружили ассоциацию с РС аллелей и/или генотипов полиморфных вариантов генов IL2 и IL2RA, не выявленную при индивидуальном анализе.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 17-44-020735.

Список литературы

  1. Compston A., Coles A. Multiple sclerosis // Lancet. 2008. V. 372(9648). P. 1502–1517. doi 10.1016/s0140-6736(08)61620-7

  2. Hansen T., Skytthe A., Stenager E. et al. Concordance for multiple sclerosis in Danish twins: an update of a nationwide study // Multiple Sclerosis J. 2005. V. 11(5). P. 504–510. doi 10.1191/1352458505ms1220oa

  3. O’Gorman C., Lin R., Stankovich J., Broadley S.A. Modelling genetic susceptibility to multiple sclerosis with family data // Neuroepidemiology. 2013. V. 40(1). P. 1–12. doi 10.1159/000341902

  4. Browne P., Chandraratna D., Angood C. et al. Atlas of Multiple Sclerosis 2013: A growing global problem with widespread inequity // Neurology. 2014. V. 83(11). P. 1022–1024. doi 10.1212/Wnl.0000000000000768

  5. Wallin M.T., Culpepper W.J., Coffman P. et al. The Gulf War era multiple sclerosis cohort: age and incidence rates by race, sex and service // Brain. 2012. V. 135. Pt 6. P. 1778–1785. doi 10.1093/brain/aws099

  6. Langer-Gould A., Brara S.M., Beaber B.E., Zhang J.L. Incidence of multiple sclerosis in multiple racial and ethnic groups // Neurology. 2013. V. 80(19). P. 1734–1739. doi 10.1212/WNL.0b013e3182918cc2

  7. Albor C., du Sautoy T., Kali Vanan N., et al. Ethnicity and prevalence of multiple sclerosis in east London // Multiple Sclerosis J. 2017. V. 23(1). P. 36–42. doi 10.1177/ 1352458516638746

  8. Bakhtiiarova K.Z., Goncharova Z.A. Multiple sclerosis in the Bashkortostan Republic and the Rostov region: a comparative epidemiologic study // S.S Korsakov J. Neurol. Psychiatry. 2014. V. 114. Pt 2. P. 5–9.

  9. Sawcer S., Hellenthal G., Pirinen M. et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis // Nature. 2011. V. 476(7359). P. 214–219. doi 10.1038/nature10251

  10. Gourraud P.A., Sdika M., Khankhanian P. et al. A genome-wide association study of brain lesion distribution in multiple sclerosis // Brain. 2013. V. 136. Pt 4. P. 1012–1024. doi 10.1093/brain/aws363

  11. De Jager P.L., Jia X., Wang J. et al. Meta-analysis of genome scans and replication identify CD6, IRF8 and TNFRSF1A as new multiple sclerosis susceptibility loci // Nat Genet. 2009. V. 41(7). P. 776–782. doi 10.1038/ng.401

  12. Baranzini S.E., Srinivasan R., Khankhanian P. et al. Genetic variation influences glutamate concentrations in brains of patients with multiple sclerosis // Brain. 2010. V. 133(9). P. 2603–2611. doi 10.1093/brain/awq192

  13. Comabella M., Craig D.W., Camina-Tato M. et al. Identification of a novel risk locus for multiple sclerosis at 13q31.3 by a pooled genome-wide scan of 500 000 single nucleotide polymorphisms // PLoS One. 2008. V. 3(10). P. e3490. doi 10.1371/journal.pone.0003490

  14. Martinelli-Boneschi F., Esposito F., Brambilla P. et al. A genome-wide association study in progressive multiple sclerosis // Mult Scler. 2012. V. 18(10). P. 1384–1394. doi 10.1177/1352458512439118

  15. Jakkula E., Leppa V., Sulonen A.M. et al. Genome-wide association study in a high-risk isolate for multiple sclerosis reveals associated variants in STAT3 gene // Am. J. Hum. Genet. 2010. V. 86(2). P. 285–291. doi 10.1016/ j.ajhg.2010.01.017

  16. Aulchenko Y.S., Hoppenbrouwers I.A., Ramagopalan S.V. et al. Genetic variation in the KIF1B locus influences susceptibility to multiple sclerosis // Nat. Genet. 2008. V. 40(12). P. 1402–1403. doi 10.1038/ng.251

  17. Nischwitz S., Cepok S., Kroner A. et al. Evidence for VAV2 and ZNF433 as susceptibility genes for multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. 2010. V. 227(1–2). P. 162–166. doi 10.1016/j.jneuroim.2010.06.003

  18. Liu J.Z., van Sommeren S., Huang H. et al. Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations // Nat. Genet. 2015. V. 47(9). P. 979–986. doi 10.1038/ng.3359

  19. Lvovs D., Favorova O.O., Favorov A.V. A polygenic approach to the study of polygenic diseases // Acta Naturae. 2012. V. 4(3). P. 59–71.

  20. Purcell S., Neale B., Todd-Brown K. et al. PLINK: A tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses // Am. J. Hum. Genet. 2007. V. 81(3). P. 559–575. doi 10.1086/519795

  21. Favorov A.V., Andreewski T.V., Sudomoina M.A. et al. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans // Genetics. 2005. V. 171(4). P. 2113–2121. doi 10.1534/genetics.105.048090

  22. Mckay F.C., Swain L.I., Schibeci S.D. et al. Haplotypes of the interleukin 7 receptor alpha gene are correlated with altered expression in whole blood cells in multiple sclerosis // Genes Immunol. 2008. V. 9(1). P. 1–6. doi 10.1038/sj.gene.6364436

  23. Hoe E., McKay F., Schibeci S. et al. Interleukin 7 receptor alpha chain haplotypes vary in their influence on multiple sclerosis susceptibility and response to interferon Beta // J. Interferon Cytokine Res. 2010. V. 30(5). P. 291–298. doi 10.1089/jir.2009.0060

  24. Shamim Z., Spellman S., Haagenson M. et al. Polymorphism in the interleukin-7 receptor-alpha and outcome after allogeneic hematopoietic cell transplantation with matched unrelated donor // Scandinav. J. Immunol. 2013. V. 78(2). P. 214–220. doi 10.1111/sji.12077

  25. Hahn W.-H., Suh J.-S., Park H.-J., Cho B.-S. Interleukin 7 receptor gene polymorphisms and haplotypes are associated with susceptibility to IgA nephropathy in Korean children // Exptl Therapeut. Med. 2011. V. 2(6). P. 1121–1126. doi 10.3892/etm.2011.322

  26. Wang J.-Y., Lin C.-C., Lin C.G.-J. et al. Polymorphisms of interleukin 7 receptor are associated with mite-sensitive allergic asthma in children in Taiwan // Tzu. Chi. Med. J. 2010. V. 22(1). P. 18–23. doi 10.1016/S1016-3190(10)60030-4

  27. Kurz T., Hoffjan S., Hayes M.G. et al. Fine mapping and positional candidate studies on chromosome 5p13 identify multiple asthma susceptibility loci // J. Allergy Clinical Immunol. 2006. V. 118(2). P. 396–402. doi 10.1016/j.jaci.2006.04.036

  28. Kim Y.G., Ihm C.-G., Lee T.W. et al. Association of genetic polymorphisms of interleukins with new-onset diabetes after transplantation in renal transplantation // Transplantation. 2012. V. 93(9). P. 900–907. doi 10.1097/TP.0b013e3182497534

  29. Puel A., Ziegler S.F., Buckley R.H., Leonard W.J. Defective IL7R expression in T-B+NK+ severe combined immunodeficiency // Nat. Genet. 1998. V. 20(4). P. 394–397.

  30. Sikora M., Laayouni H., Menendez C. et al. A targeted association study of immunity genes and networks suggests novel associations with placental malaria infection // PLoS One. 2011. V. 6(9). ARTN e24996. doi 10.1371/ journal.pone.0024996

  31. Suhre K., Arnold M. Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome // Nature Commun. 2017. V. 8. P. 14357. doi 10.1038/ncomms14357

  32. Ballesteros-Tato A. Beyond regulatory T cells: the potential role for IL-2 to deplete T-follicular helper cells and treat autoimmune diseases // Immunotherapy. 2014. V. 6(11). P. 1207–1220. doi 10.2217/imt.14.83

  33. Hafler D.A., Compston A., Sawcer S. et al. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study // New England J. Med. 2007. V. 357(9). P. 851–862. doi 10.1056/NEJMoa073493

  34. Bahlo M., Booth D.R., Broadley S.A. et al. Genome-wide association study identifies new multiple sclerosis susceptibility loci on chromosomes 12 and 20 // Nat. Genet. 2009. V. 41(7). P. 824–828. doi 10.1038/ng.396

  35. Hoffmann S.C., Stanley E.M., Darrin Cox E. et al. Association of cytokine polymorphic inheritance and in vitro cytokine production in anti-CD3/CD28-stimulated peripheral blood lymphocytes // Transplantation. 2001. V. 72(8). P. 1444–1450. doi 10.1097/00007890-200110270-00019

  36. Watanabe Y., Nunokawa A., Shibuya M. et al. Association study of interleukin 2 (IL2) and IL4 with schizophrenia in a Japanese population // Europ. Arch. Psychiatry and Clinical Neurosci. 2008. V. 258(7). P. 422–427. doi 10.1007/s00406-008-0813-z

  37. Alcina A., Fedetz M., Ndagire D. et al. IL2RA/CD25 gene polymorphisms: Uneven association with Multiple Sclerosis (MS) and type 1 diabetes (T1D) // PLoS One. 2009. V. 4(1). P. e4137. doi 10.1371/journal.pone.0004137

  38. Paternoster L., Standl M., Waage J. et al. Multi-ancestry genome-wide association study of 21 000 cases and 95000 controls identifies new risk loci for atopic dermatitis // Nat. Genet. 2015. V. 47(12). P. 1449–1456. doi 10.1038/ng.3424

Дополнительные материалы отсутствуют.