Генетика, 2019, T. 55, № 7, стр. 741-754

ИНТЕЛЛЕКТ

Интеллект, как известно, в значительной степени испытывает влияния генетических факторов [4]. К настоящему времени проведено множество исследований полиморфных вариантов генов-кандидатов и более 10 полногеномных исследований когнитивных способностей, последние из которых подчеркивают важность крупномасштабных выборок и репликации результатов [http:// www.ebi.ac.uk/gwas].

В одном из первых GWAS-исследований, направленных на поиск генетических маркеров общего интеллекта, было проанализировано более 500 тысяч однонуклеотидных полиморфных вариантов (SNP) у 7089 семилетних детей из Англии и Уэльса. В результате было обнаружено несколько SNP, ассоциированных с когнитивными способностями (rs1378810, rs174455, rs7195954, rs11691504, rs1378810), однако только для одного из них, rs1378810, ассоциация была значимой после поправки на множественность сравнений (5% FDR). Данный полиморфный вариант локализован в 3'-нетранслируемой области гена DNAJC13 (3q22.1), кодирующего белок теплового шока DnaJ (Hsp40), локализованный на мембране эндосомальной системы, где он играет роль в образовании и транспорте везикул [5].

Опубликованное в 2011 г. GWAS-исследование 549 692 SNP у 3511 неродственных взрослых индивидов европейского происхождения с детально описанными когнитивными признаками показало, что интеллект человека является высоконаследуемым и полигенным. Авторы разработали аддитивную модель, включающую все изученные ранее SNP, согласно которой 40% вариаций кристаллизованного интеллекта (gC, способность применять полученные знания) и 51% различий флюидного интеллекта (gF, способность рассуждать в новых ситуациях) между индивидами объясняются влиянием генетических факторов [2]. Кроме того, в данном GWAS-исследовании была обнаружена ассоциация полиморфного варианта гена, кодирующего формин-связывающий белок (FNBP1L), с флюидным интеллектом. Ген FNBP1L демонстрирует высокий уровень экспрессии в нейронах, в частности нейронах гиппокампа, участвует в процессе развития мозга и регулирует нейрональную морфологию. Позднее ассоциация полиморфного варианта гена FNBP1L с уровнем интеллекта (p = 0.003) также была выявлена в GWAS-исследовании на выборке из 17 989 детей в возрасте 6–18 лет [6]. Кроме того, в данном исследовании было показано, что общий эффект SNP может объяснять 22–46% фенотипической вариации детского интеллекта.

В полногеномном анализе ассоциации 554 225 SNPs с флюидным (gF) и кристаллизованным (gC) интеллектом, выполненном на гомогенной выборке из Норвегии (в возрасте от 18 до 79 лет) и независимой выборке из 3511 здоровых индивидов европейского происхождения, были показаны различия gF и gC на генетическом уровне и идентифицированы функциональные пути, заслуживающие дальнейшего изучения [7]. Наиболее статистически значимые ассоциации с кристаллизованным интеллектом были обнаружены по генам, вовлеченным в синаптическую и долгосрочную депрессию. По флюидному интеллекту ассоциации были более значимы по генам, которые контролируют количество, морфологию и целостность нейронов и синапсов, влияя, таким образом, на качество и эффективность нейронной сигнализации.

К одной из самых популярных и быстро развивающихся методик системной интеграции результатов отдельных научных исследований сегодня относится методика метаанализа, результаты которой значительно расширили знания о молекулярно-генетических основах интеллекта человека. Так, метаанализ GWAS-исследований, посвященных изучению интеллекта (в рамках консорциума CHARGE (The Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology)), где приняли участие более 53 тыс. индивидов европейского происхождения из 31 популяции в возрасте от 45 лет и старше, выявил 13 статистически значимых SNP, расположенных в трех геномных областях: 6q16.1, 14q12 и 19q13.32. Наибольший эффект в каждой из областей показали rs10457441 (расположенный на расстоянии 100 тыс. пн от гена MIR2113), rs17522122 (AKAP6/NPAS3) и rs10119 (APOE/TOMM40) соответственно [8]. Кроме того, была обнаружена значимая ассоциация полиморфного варианта гена, кодирующего негистоновый хромосомный белок HMG-14 (HMGN1), локализованного в хромосомной области 21q22.2. Эти области и расположенные в них гены, как показано ранее, ассоциированы с различными нейропсихиатрическими фенотипами: область 19q13.32 – с болезнью Альцгеймера (AD) и когнитивным старением, области 6q16.1, 14q12 и ген HMGN1 – с развитием мозга, неврологическими функциями, психиатрическими заболеваниями и уровнем образования [8].

В 2017–2018 гг. были опубликованы результаты нескольких крупномасштабных метаанализов GWAS когнитивных способностей. В исследовании Trampush с соавт. [9] был выполнен метаанализ GWAS ~8 млн SNP с общими когнитивными способностями (“g” фактор) у 35 298 здоровых людей европейского происхождения из 24 выборок (в рамках консорциума по когнитивной геномике COGENT (Cognitive Genomics Consortium)). В результате данного метаанализа были обнаружены два ранее неописанных однонуклеотидных полиморфных варианта: rs76114856 в гене CENPO (2p23.3) и rs6669072 вблизи гена длинной некодирующей РНК LOC105378853 (RP4-665J23.1, 1p22.2). Наибольший интерес представляет ген CENPO, кодирующий компонент интерфазного центромерного комплекса, ассоциированный с когнитивными характеристиками и высокоэкспрессируемый в базальных ганглиях и таламусе мозга человека. Показано, что аллель rs76114856*Т гена CENPO ассоциирован со снижением познавательной способности. Стоит отметить, что в данной работе также были реплицированы результаты, ранее полученные консорциумом CHARGE. Так, было обнаружено, что ген NPAS3 (14q12) играет роль в нейроразвитии, а нарушения этого гена связаны с фенотипами психиатрических заболеваний и умственной отсталости.

В метаанализе GWAS когнитивных способностей, включающем более 70 тыс. индивидов (78 308) из 13 различных популяций европейского происхождения, было проанализировано более 12 млн SNP [10]. Результаты анализа выявили 336 ассоциированных с общим интеллектом SNP, расположенных в 18 геномных локусах, 15 из которых были описаны впервые. Идентифицированные гены преимущественно экспрессируются в головном мозге и вовлечены в регуляцию клеточного развития. Одну из самых значимых генетических ассоциаций с интеллектом показал rs2490272, расположенный в интронной области гена FOXO3. Этот ген является частью системы инсулин/инсулиноподобного фактора роста, который принимает участие в запуске апоптоза, в том числе и гибели нейронов в результате окислительного стресса. Результаты данной работы объяснили 4.8% фенотипической вариации уровня интеллекта.

В последующем метаанализе GWAS когнитивных способностей было проанализировано более 9 млн SNP у ~280 тыс. индивидов европейского происхождения из 16 независимых выборок, в том числе британского биобанка (UK Biobank), консорциумов CHARGE и COGENT [11]. В этом исследовании с использованием разнообразных молекулярных методов (позиционное клонирование, картирование локусов количественных признаков (eQTL), картирование взаимодействий белков хроматина с геномом, анализ ассоциаций на основе генов) были идентифицированы 206 значимых геномных локусов (191 новый), 1041 ген (963 новых). Авторами выявлено накопление обнаруженных генетических эффектов в консервативных и кодирующих областях генома, а также обнаружены 89 несинонимичных экзонных вариантов, ассоциированных с когнитивными функциями. Установлено, что ассоциированные гены активно экспрессируются в мозге, участвуют в нейрогенезе и дифференциации нейронов. Наиболее сильная ассоциация и наивысшая наблюдаемая вероятность патогенного эффекта показаны для миссенс-мутации в гене SLC39A8 (rs13107325), кодирующем трансмембранный транспортер двухвалентных катионов [11]. Полученные результаты позволили объяснить 5.4% дисперсии интеллекта в независимых выборках. Кроме того, авторами было подтверждено наличие выраженной корреляции генетических маркеров интеллекта с маркерами таких нейропсихиатрических заболеваний, как болезнь Альцгеймера, шизофрения и др.

В одном из последних метаанализов были объединены когнитивные и генетические данные выборок консорциумов CHARGE, COGENT и UK биобанка (всего 300486 человек в возрасте от 16 до 102 лет) [12]. В результате было обнаружено 148 независимых геномных локусов, ассоциированных с интеллектом “g”. Наибольшую статистическую значимость показали гены SGCZ, ATXN1, MAPT, AUTS2 и P2RY6, а также полиморфные варианты, ассоциированные с нервно-психическими расстройствами, нейродегенеративными и психическими заболеваниями. Всего было обнаружено 709 генов, значимо ассоциированных с фактором “g”, большая часть которых экспрессируется в головном мозге и принимает участие в регуляции нейрогенеза. Результаты анализа ассоциации предсказали до 4% фенотипической вариации когнитивных функций в независимых выборках. Метаанализ выявил значительное перекрытие генетических маркеров фактора “g” и маркеров скорости обработки информации, а также многих показателей здоровья, включая долголетие [12].

УРОВЕНЬ ОБРАЗОВАНИЯ

Интеллект, или фактор “g”, фенотипически и генетически коррелирует со многими признаками, включая широкий спектр физических и психических характеристик здоровья. На настоящий момент выявлено несколько воспроизводимых генетических маркеров, ассоциированных с интеллектом и близкими фенотипами, такими как уровень образования. На уровень образования значительно влияют социальные и другие факторы окружающей среды, но по оценкам генетические факторы составляют как минимум 20% вариации этого показателя у отдельных лиц. Loat с соавт. [13] на выборке, включающей 621 ребенка из Англии и Уэльса, обнаружили обратную связь между длиной аллеля с тринуклеотидными повторами гена FMR1 и когнитивными способностями у мальчиков. Значимые отрицательные корреляции с невербальными способностями наблюдались в 4‑летнем возрасте (p = 0.048), с академической успеваемостью по математике (p = 0.003) и английским языком (p = 0.011) – в 7-летнем [13].

В полногеномном исследовании, проведенном на выборке, включающей 101 069 участников из 42 европейских популяций, были обнаружены ассоциации трех однонуклеотидных полиморфных локусов (rs9320913 (6q16.1, рядом с геном MIR23), rs11584700 (1q32.1, в гене LOC105371692), rs4851266 (2q11.1, рядом с геном AFF3)) с уровнем образования у взрослых [14]. Авторами этой работы также было выполнено репликативное исследование на выборке из 25 490 человек, подтвердившее значимость ассоциации rs9320913, rs11584700, rs4851266 с уровнем образования. Кроме того, rs9320913 объяснял 0.022% фенотипической вариации в уровне образования [14]. Описанные выше SNP были изучены позднее в английской и китайской популяциях [15, 16]. Ward с коллегами в 2014 г. обнаружили ассоциацию rs9320913 с уровнем успешности в английском языке и математике у детей в возрасте 13–14 лет, причем данный полиморфный локус объяснял 0.018% фенотипической вариации в уровне знания английского языка и 0.01% – в математике, что сопоставимо с предыдущим исследованием. В работе, посвященной изучению тех же полиморфных локусов в китайской популяции, авторы расширили количество поведенческих переменных, потенциально связанных с этими SNP (rs9320913 был заменен на сцепленный с ним rs12202969, R² = 0.96) [16]. Анализ отдельных SNP показал значимую ассоциацию между rs4851266 и языковыми способностями (распознавание китайских слов), а также между rs12202969 и страхом негативной оценки и математическими способностями. Полигенная оценка на основе этих трех SNP также показала их статистически значимую ассоциацию с математическими и языковыми способностями. В частности, аллели, ассоциированные с более высоким уровнем образования, были также ассоциированы с меньшим страхом негативной оценки и более высокими математическими и языковыми способностями [16]. Rietveld с коллегами, впервые описавшие ассоциации локусов rs9320913, rs11584700 и rs4851266 с уровнем образования, проанализировали 69 SNP, ранее ассоциированных с успешностью в обучении. В результате данного исследования были обнаружены 12 полиморфных вариантов, ассоциированных с когнитивными характеристиками, наиболее значимые из которых располагались в генах KNCMA1, NRXN1, POU2F3 и SCRT. Известно, что все эти гены принимают участие в регуляции баланса между глутамат- и ГАМК-ергической системами, что подтверждает теорию участия синаптической пластичности в процессах обучения и памяти [16].

В исследовании Mamiya с коллегами [17] была обнаружена ассоциация генотипов полиморфного локуса rs4680 (c.472G>A, p.Val158Met) гена COMT со способностью к изучению второго языка у студентов из Китая. Исследование показало, что у индивидов с генотипами Val/Val и Val/Met гена COMT, в отличие от носителей генотипа Met/Met, на диффузионно-тензорной томографии головного мозга в период погружения в изучение английского языка наблюдаются более высокая фракционная анизотропия и более низкая радиальная диффузия молекул воды в волокнах белого вещества в области правого верхнего продольного пучка, прекращающиеся после обучения [17]. Изменения показателей фракционной анизотропии и радиальной диффузии могут быть связаны или с увеличением миелинизации проводящих волокон, или с процессами ветвления и роста аксонов нервных клеток, что в обоих случаях приводит к более эффективной связи между областями мозга, объединенными правым верхним продольным пучком. Специфическая роль разных генотипов может осуществляться посредством особенностей влияния дофамина на процессы миелинизации [18], а также особенностей активации префронтальной коры в процессе обучения.

Полногеномный анализ ассоциаций уровня образования, выполненный на расширенной основной выборке индивидов (293 723 человек) и независимой выборке для репликации результатов (111 349 человек) из британского биобанка (UK Biobank), позволил идентифицировать 74 локуса, ассоциированных с количеством лет обучения [19]. Однонуклеотидные полиморфные локусы, ассоциированные с уровнем образования, непропорционально часто выявлялись в геномных областях, регулирующих экспрессию генов в мозге плода. Обнаруженные 283 гена-кандидата преимущественно экспрессируются в нервной ткани, особенно во время пренатального периода, и участвуют в развитии нервной системы: пролиферации нейронных клеток-предшественников и их специализации, миграции новых нейронов в различные слои коры, проекции аксонов от нейронов на их сигнальные мишени, прорастании дендритов и их шипов, нейронной сигнализации и синаптической пластичности [19]. Этот анализ позволил объяснить 3% различий в годах обучения в независимых выборках [4, 19]. Интересно, что анализ ассоциации количества лет обучения объяснил больше различий интеллектуального уровня (4%), чем различий количества лет обучения (3%) [14, 19].

В двух недавних крупномасштабных исследованиях [20, 21] был использован новый статистический подход – MTAG (multi-trait analysis GWAS). Этот метод позволяет интегрировать данные GWAS по связанным признакам, учитывая совпадение выборок во всех исследованиях на основе только сводных статистических данных [22]. Учитывая, что уровень образования существенно связан с уровнем интеллекта (r_q = 0.7), этот метод (MTAG) был использован для объединения данных различных GWAS с целью увеличения мощности исследований. Таким связанным признаком, который указывается практически в каждом GWAS и сильно коррелирует с уровнем интеллекта, являются годы обучения, поэтому объединяя выборки по данному признаку можно увеличить размеры выборки до необходимой мощности для обнаружения полиморфных вариантов с очень малыми размерами эффекта.

Lam с соавт. [20] провели полногеномный анализ ассоциации (GWAS) фактора “g”, объединив его с результатами недавно выполненного GWAS уровня образования [19, 20]. При метаанализе всех непересекающихся выборок из двух GWAS когнитивных способностей (всего 107 207 участников) авторами было выявлено 28 ассоциированных независимых геномных локусов. В этих геномных локусах находятся 88 известных белок-кодирующих генов, около половины из которых расположены в трех хромосомных областях, включая две хорошо охарактеризованные области: 16p11.2, делеции в которой ассоциированы с шизофренией и другими нейропсихиатрическими фенотипами, и область 17q21, инверсии в которой ассоциированы с нейропсихиатрическими заболеваниями [20]. Далее полученные при GWAS когнитивных способностей результаты были объединены с данными GWAS уровня образования (количество лет обучения) с применением MTAG-анализа [22]. Это привело к повышению статистической мощности исследования на 75% и увеличению первоначального размера выборки (N = 107 207) до 187 812 участников. В результате применения такого подхода авторы идентифицировали 70 независимых геномных локусов и 350 генов, ассоциированных с общими когнитивными способностями. Из 70 ассоциированных локусов 34 ранее не были выявлены ни в GWAS когнитивных способностей, ни в GWAS уровня образования. Кроме этого, при анализе транскриптома и эпигенома было обнаружено, что большинство ассоциированных локусов локализованы в генах, экспрессирующихся во всех областях мозга (наиболее активно в мозжечке). Авторами также выявлены генетические корреляции между когнитивными способностями и различными фенотипами, включая психические заболевания (шизофрению, маниакально-депрессивный психоз), несколько аутоиммунных заболеваний, долгожительство [20].

Hill с соавт. [21] в своем исследовании также использовали метод MTAG для объединения двух крупных GWAS уровня образования и интеллекта, увеличивая статистическую мощность исследования. В результате использования данного подхода размер функциональной выборки увеличился с 199 242 участников до 248 482. Авторами обнаружено 187 независимых локусов, ассоциированных с интеллектом, 538 ассоциированных генов, выявленных как с помощью GWAS на основе анализа SNPs, так и на основе анализа генов. Согласно литературным данным, гены, участвующие в нейрогенезе и миелинизации, а также гены, экспрессирующиеся в синапсах и участвующие в регуляции нервной системы, могут объяснить некоторые биологические различия уровня интеллекта [21].

В настоящее время опубликованы результаты третьей фазы GWAS-исследования уровня образования, которое включает более одного миллиона участников, что делает это исследование крупнейшим GWAS на сегодняшний день [23]. Авторы выявили более 1000 значимых ассоциаций и показали, что они объясняют более 11–13% вариаций количества лет обучения и 7–10% дисперсии интеллекта в независимых выборках, что составляет более 20% от 50% наследуемости интеллекта. Размер эффекта для прогнозирования интеллекта сопоставим при этом с семейным социально-экономическим статусом, который индексируется по годам обучения родителей [4, 23].

ПАМЯТЬ

Первое полногеномное исследование когнитивных способностей фокусировалось на исследовании генетических маркеров эпизодической памяти и было проведено на выборке, включающей 351 взрослого индивида из Швейцарии, и реплицировано на независимой выборке из США [24]. В результате данной работы было обнаружено, что носители аллеля rs17070145*Т (c.1185-3222C>T) в гене KIBRA (WWC1), кодирующем белок KIBRA, на 24% лучше вспоминали слова спустя 5 мин после их предъявления (р = 0.000004) и на 19% лучше – спустя 24 ч после предъявления (р = 0.0008) [24]. KIBRA – нейрональный белок, активно экспрессирующийся в головном мозге, особенно в гиппокампе и височной доле, и участвующий в синаптической пластичности.

Роль KIBRA в эпизодической и рабочей памяти была неоднократно подтверждена в дальнейших ассоциативных и функциональных исследованиях [25–28]. Need c соавт. на выборке из более 1000 студентов выявили ассоциацию полиморфных вариантов 10 генов, включая SNP в гене KIBRA (но иные, чем в исследовании Papassotiropoulos с соавт. [24]), с вербальным научением и памятью, измеренными с помощью батареи CANTAB [25].

В метаанализе Milnik с соавт. [26], включавшем показатели эпизодической памяти на 17 выборках (N = 8909) и показатели рабочей памяти на девяти выборках (N = 4696), была показана значимая ассоциация rs17070145 в гене KIBRA с эпизодической (r = 0.068, p = 0.001) и рабочей памятью (r = 0.035, p = 0.018). Авторы этой работы сделали заключение, что rs17070145 объясняет 0.5% вариации эпизодической памяти и 0.1% вариации рабочей памяти у индивидов преимущественно европейского происхождения.

Piras c соавт. [27] провели исследование влияния генотипов rs17070145 гена KIBRA на экспрессию всего транскриптома в гиппокампе у 22 невропатологически нормальных человек. В результате этой работы было показано, что влияние полиморфного варианта rs17070145 гена KIBRA на производительность памяти и болезнь Альцгеймера может быть связано с дифференциальной регуляцией сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы MAPK – ключевым путем, связанным с памятью и процессами обучения.

В исследовании Zlomuzica c соавт. [28], выполненном на выборке студентов из Германии, не имеющих в анамнезе психиатрических заболеваний, была показана роль аллеля rs17070145*T гена KIBRA в реконструктивной эпизодической памяти, в частности участие в процессе извлечения эпизодической памяти на основе воспоминаний.

В 2017 г. Arpawong с соавт. [29] провели полногеномный анализ ассоциации 1.2 млн SNPs с вербальной памятью у пожилых людей старше 60 лет из США (основная выборка 20 650 человек, репликационная выборка 6898 чел.). В результате была выявлена значимая ассоциация такого показателя вербальной памяти, как задержка ответа, с полиморфным вариантом rs2075650 гена TOMM40, кодирующего каналообразующую субъединицу транслоказы комплекса митохондриальной наружной мембраны. Проведенный метаанализ подтвердил ассоциацию данного локуса и идентифицировал два других ассоциированных SNPs в гене TOMM40 (rs71352238, rs157582) и один rs769449 в гене APOE (p = 3.1 × 10^–12) [29].

Важную роль в рабочей памяти играет нейротрансмиттер дофамин, напрямую влияющий на пластичность мозга, например способствуя разрастанию дендритов [30]. Дофамин связан не только с когнитивными функциями и пластичностью, но также является ключевым нейротрансмиттером в процессах, относящихся к вознаграждению и мотивации [31], что может косвенно влиять на познание и эффективность тренировок. Данные свидетельствуют о влиянии дофаминергически-связанных генетических вариантов на результаты поведенческой интервенции. Например, исследования показали, что VNTR-полиморфизм гена DRD4 ассоциирован с поведенческой интервенцией, влияя на экстернализированное поведение и внимание [32]. В ряде исследований показано, что полиморфные варианты в гене переносчика дофамина (SLC6A3 или DAT1) влияют на эффективность тренировки рабочей памяти [33–35]. Вариабельные тандемные повторы в 3'-нетранслируемой области гена SLC6A3 (VNTR) регулируют доступность дофамина в полосатом теле. У носителей аллелей с девятью VNTR-повторами наблюдается тенденция к более низкой экспрессии DAT1 (связанной с более высокими концентрациями внеклеточного дофамина), чем у гомозигот по аллелю с 10 VNTR-повторами. Показано, что полиморфные аллели VNTR-полиморфизма гена SLC6A3 модулируют функцию полосатого тела во время обновления рабочей памяти в течение взрослой жизни человека [35], а также влияют на улучшение рабочей памяти и флюидного интеллекта у детей дошкольного возраста после когнитивного обучения [34]. В работе Brehmer с соавт. [33] было установлено, что у носителей генотипа 9/10 VNTR-повторов наблюдается бóльшая эффективность обучения при тренировке рабочей памяти, чем у гомозиготных носителей аллеля с 10 VNTR-повторами.

Söderqvist с соавт. [36] обнаружили ассоциацию двух полиморфных локусов rs1800497 и rs2283265, расположенных в генах ANKK1 и DRD2 соответственно, с улучшениями рабочей памяти после тренировки (p < 0.003 и p < 0.0004 соответственно). Исследование включало 256 детей в возрасте 7–19 лет, которые были прогенотипированы по 13 SNPs, расположенным в пределах или около восьми генов, ранее ассоциированных с обучением: COMT, SLC6A3 (DAT1), DRD4, DRD2, PPP1R1B (DARPP32), MAOA, LMX1A и BDNF.

В исследовании Berto с соавт. [37] были идентифицированы гены, участвующие в процессе кодирования при запоминании. При сравнительном анализе данных интракраниальной электроэнцефалографии у лиц, выполняющих стандартные тесты на эпизодическую память, и экспрессии генов в неокортикальных областях мозга авторы идентифицировали 163 гена, экспрессия которых коррелирует с активностью мозга во время запоминания. Эти гены преимущественно экспрессируются в нейронах головного мозга, кодируют синаптические белки и ионные каналы, участвуют в модуляции ритмов головного мозга во время процесса кодирования при запоминании информации.

СКОРОСТЬ ОБРАБОТКИ ИНФОРМАЦИИ

Скорость обработки информации, измеряемая с помощью элементарных когнитивных заданий, достаточно давно используется для понимания генетической структуры когнитивных способностей [38]. Скорость обработки информации, являющаяся когнитивным конструктом низкого уровня, в большой степени обладает общей генетической основой с процессами более высокого уровня (например, рассуждениями, рабочей памятью и др.) [39, 40]. Время реакции умеренно коррелирует с интеллектом – от −0.30 до −0.50 [41, 42]. Результаты выполнения более сложных когнитивных заданий сильнее связаны с интеллектом, например более высокие корреляции наблюдаются для времени реакции выбора по сравнению с корреляциями времени простой реакции [41].

Результат поиска генетических полиморфных вариантов, влияющих на изменение скорости обработки информации, изначально не был впечатляющим: первое полногеномное исследование 378 семей по ряду измерений скорости реакции не выявило хромосомных областей, сцепленных с данным признаком со статистически достоверным уровнем значимости [38]. Позднее была обнаружена ассоциация между аллелем Met полиморфного варианта Val66Met гена BDNF, приводящим к снижению секреции нейротрофического фактора головного мозга, и психометрическим показателем скорости (задача кодирования алфавита) [12], а также между аллельным вариантом e4 гена АРОЕ и хронометрическими и психометрическими переменными скорости на выборке 70-летних участников [43].

Полногеномный анализ ассоциации 610 000 полиморфных локусов со скоростью переработки информации в трех выборках участников из Австралии, Шотландии и Финляндии не выявил ни одного SNP, достигшего в этом исследовании необходимого полногеномного уровня значимости [40]. Тогда как при метаанализе полученных результатов были выявлены полиморфные локусы и гены-кандидаты, предположительно ассоциированные со скоростью обработки (p < 1.21 × 10⁻⁵) (например, гены TRIB3, DCDC2). Многочисленные исследования указывают на участие белка TRIB3 в метаболических процессах, в то время как белок DCDC2 играет роль в миграции нейронов и ассоциирован с дислексией по данным нескольких независимых исследований.

Позднее было проведено GWAS-исследование, направленное на изучение генетической природы управляющих функций и скорости переработки информации у 30 тыс. пожилых людей из Европы и США. В исследовании был выявлен полиморфный локус, ассоциированный со скоростью обработки информации у пожилых людей, – rs17518584 гена молекулы клеточной адгезии 2-го типа (CADM2) [44]. Интересно, что rs17518584 гена CADM2 продемонстрировал высокую корреляцию (r = 0.96) с “метагеном” (под которым авторы подразумевают совокупность SNP, показавших статистически значимые ассоциации c общим признаком, согласно результатам нескольких метаанализов) (rs10457441, rs11584700, rs4851266, rs236330), включавшим в себя SNP, ранее показавшие ассоциации с общим интеллектом и связанными с ним фенотипами [45]. Greenbaum c коллегами [46] также выявили ассоциацию rs17518584 гена CADM2 со скоростью обработки информации у пожилых людей (с сохранным интеллектом) с сахарным диабетом 2-го типа, а также с еще рядом когнитивных фенотипов – языковой/семантической категоризации и исполнительными функциями, так же как с фактором “g”.

Метаанализ 24 работ по исследованию связи между вариабельностью времени реакции выбора (стандартным отклонением времени реакции выбора) и уровнем общего интеллекта, объединяющий 27 независимых выборок с общим количеством 3968 субъектов, показал слабую и умеренную корреляцию этих показателей (−0.18 и −0.28). Величина этой связи была незначительно выше, чем уровень корреляции между интеллектом и временем простой реакции/временем реакции выбора [47].

С возрастом уменьшается скорость обработки информации и, как следствие, увеличивается время реакции. В то же время корреляция между временем реакции и интеллектом с возрастом повышается: корреляция времени простой реакции с интеллектом (тест AH4 А. Хейма) составила −0.27, −0.30 и −0.32 в возрасте 30, 50 и 69 лет; для скорости реакции выбора этот показатель составил −0.44, −0.47 и −0.53 соответственно [48].

УПРАВЛЯЮЩИЕ ФУНКЦИИ

Управляющие функции, такие как удержание внимания, торможение реакции и отслеживание ошибок, позволяют людям направлять поведение гибким и адаптивным образом.

Устойчивое внимание является важным исполнительным процессом, достигающимся с помощью согласованного top-down взаимодействия лобно-теменных областей с возбуждающей системой ствола мозга. Норадреналин – особенно важный нейромедиатор этой системы, и новые данные позволяют предположить, что варианты генов этой системы могут объяснить индивидуальные различия в способности удерживать внимание. Еще одним нейромедиатором, оказывающим влияние на управляющие функции, является дофамин. Связи между вариантами гена дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) с удержанием внимания согласуются с когнитивно-нейроанатомической моделью устойчивого внимания [38]. Например, сниженная активность дофамин-бета-гидроксилазы наблюдалась у детей и подростков с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), а функциональный полиморфизм rs1611115 гена DBH ассоциирован с управляющей функцией и устойчивостью внимания при СДВГ [49]. У детей с СДВГ с генотипом rs1611115*С/С наблюдалось снижение управляющих функций в целом и большее количество ошибок в нейропсихологическом тесте непрерывной производительности (Continuous Performance Test – СРТ), чем у участников с генотипами rs1611115*С/T и rs1611115*Т/Т [50]. Другой полиморфизм в гене DBH (rs2519152) также ассоциирован со склонностью к СДВГ и с нарушением устойчивости внимания [51]. Дети с СДВГ, гомозиготные носители аллеля rs2519152*A2, хуже справлялись с заданиями на устойчивость внимания по сравнению с детьми с СДВГ, носителями аллеля rs2519152*А1, и детьми без СДВГ [51]. Было также показано, что полиморфные варианты гена DBH влияют на устойчивость внимания в неклинических случаях. Индивиды с большим количеством копий аллеля rs1611115*T хуже справлялись с тестом на устойчивость внимания, делали больше ошибок, чем участники с большим количеством копий С-аллеля [52]. Эти данные показывают, что полиморфные варианты гена DBH могут увеличивать риск развития СДВГ посредством влияния на устойчивость внимания.

Известно, что психостимулятор метилфенидат эффективен при лечении детей с СДВГ примерно в 60% случаев. Поскольку метилфенидат ингибирует транспортер дофамина (и норадреналина), ген переносчика дофамина (DAT1) был предложен в качестве основного гена-кандидата для СДВГ. Многочисленные исследования подтвердили, что полиморфные варианты гена DAT1 вносят вклад в генетическую предрасположенность к СДВГ [53]. Новые данные свидетельствуют о том, что полиморфные варианты гена DAT1 и гена рецептора D4 дофамина (DRD4) ассоциированы с индивидуальными различиями в контроле торможения [54].

Несмотря на то что ранее полиморфные варианты гена рецептора дофамина D2 (DRD2) были ассоциированы с психиатрическими фенотипами, в том числе алкоголь- и наркозависимостью [55], лишь несколько работ исследовали ассоциации между полиморфными вариантами этого гена и устойчивостью внимания. В одном из таких исследований на большой выборке детей из США с СДВГ, их сиблингов и родителей была выявлена значимая ассоциация между выполнением теста непрерывной производительности и минорными аллелями полиморфных локусов rs2075654 и rs1079596 в гене DRD2, предполагающая влияние этих полиморфных вариантов на устойчивость внимания [56]. Функциональные варианты гена рецептора дофамина D2 (DRD2) также ассоциированы с мониторингом производительности, обработкой ошибок и обучением с подкреплением [38]. В недавнем исследовании тайваньских детей с СДВГ обнаружили, что генотип rs752306*GG по полиморфному варианту гена рецептора дофамина D4 (DRD4) является маркером повышенного риска развития СДВГ [57].

Исследования генов-кандидатов также показали связь между СДВГ и геном 5-HTT, который кодирует переносчик серотонина [53]. Полиморфизм гена 5-HTT, как было показано, влияет на устойчивость внимания, измеренного с помощью теста непрерывной производительности (СРТ) у пациентов с шизофренией [58]. У людей, гомозиготных по высокоактивному длинному аллелю 5‑HTTLPR, наблюдается нарушение внимания по тесту СРТ. Полиморфизм Т/С в кодоне 102 гена рецептора 2А серотонина (5-HT2A) и низкая экспрессия аллеля C могут привести к дефициту экспрессии этого рецептора [59]. Люди, страдающие шизофренией, которые были гетерозиготными по генотипу ТС, хуже выполняли этот тест [60].

Houlihan с коллегами [61] была предпринята попытка репликации результатов анализа генов-кандидатов (Lothian Birth Cohort 1936), ассоциированных с когнитивными способностями. Среди них были: ген нейротрофического фактора мозга (BDNF), ассоциированный с памятью, функционированием гиппокампа и когнитивным старением [62]; ген катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ), ассоциированный с функционированием лобных долей, шизофренией [63] и когнитивным старением [64]; ген фактора риска развития шизофрении и биполярного расстройства при шизофрении (DISC1), ассоциированный с когнитивным старением [65]; ген пептида Klotho, KLOTHO (КL), ассоциированный с когнитивными способностями; ген трансмембранного гликопротеина никастрина (NCSTN), ассоциированный с когнитивными способностями, и ген прионного белка (PRNP), ассоциированный с когнитивным старением [66]. В работе [61] также было проведено исследование дополнительных генов-кандидатов, ответственных за нормальное когнитивное функционирование, и генов-кандидатов, вовлеченных в психиатрические расстройства с нарушением когнитивных функций: гена, кодирующего синаптический поддерживающий белок (SHANK3), ассоциированного с аутизмом [67]; гена SORL1, ассоциированного с болезнью Альцгеймера [68]; гена Вернера (WRN) [69], ассоциированного с преждевременным старением и когнитивными функциями, а также гена регулируемого дофамином и цАМФ фосфопротеина (PPP1R1B) [70]. Белок DARPP-32, кодируемый геном PPP1R1B, играет ключевую роль в дофаминергической нейротрансмиссии. Распространенный гаплотип по семи полиморфным локусам гена PPP1R1B (CGCACTC), связанный с повышенной экспрессией этого гена, был ассоциирован с улучшением выполнения когнитивных тестов, которое зависит от функционирования лобных долей [70]. Результаты работы Houlihan с коллегами [61] показали, что ни один из изученных SNP не достиг уровня статистической значимости при введении поправки Бонферрони, однако авторы обсуждают перспективу дальнейшего исследования ассоциации генов COMT, KL, PRNP, PPP1R1B, SORL1 и WRN с когнитивными способностями и их возрастными изменениями.

Таким образом, вышеперечисленные работы указывают на то, что небольшие размеры эффекта отдельных локусов – нормативное явление, а также подчеркивают преимущества использования сопоставимых генотипирующих платформ и необходимость тщательного подбора когнитивных фенотипов для исследований такого типа.

ДОЛГОЛЕТИЕ И ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ

Хорошо изучены фенотипические связи между когнитивными способностями, здоровьем и долголетием [71]. Существует гипотеза о том, что физические и психические возрастные изменения имеют общую физиологическую основу [72]. Показано, что высокая продолжительность жизни человека связана с более высокими когнитивными способностями [73], даже когда интеллект измерялся в детстве или юности, а оценки продолжительности жизни проводились несколько десятилетий спустя [74]. Целый ряд исследований показал, что генетические факторы влияют как на долголетие, так и на когнитивные способности [75]. Учитывая хорошо воспроизводимую фенотипическую связь между когнитивными способностями и долголетием, вполне вероятно, что частично она объясняется генетическими факторами. В связи с этим Lopez с соавт. [76] исследовали человеческие ортологи генов, отвечающих за продолжительность жизни у дрожжей Saccharomyces cerevisiae и червей Caenorhabditis elegans, на предмет их ассоциации с когнитивными способностями и возрастными изменениями на выборке 1000 здоровых шотландцев из когорты Lothian Birth Cohort (LBC1936). Участники этого исследования в возрасте 70 лет повторно тестировались с помощью теста на общие познавательные способности, который они выполняли когда им было 11 лет, кроме того они выполняли ряд дополнительных разнообразных когнитивных тестов. Убедительные ассоциации были обнаружены между полиморфными вариантами в генах SYNJ2, MAT1A, AFG3L2, SYNJ1 и памятью, а также общим интеллектом в возрасте 11 и 70 лет. Метаанализ позволил реплицировать ассоциацию полиморфных вариантов гена синаптоцианина 2 (SYNJ2) с когнитивными способностями (p = 0.00077) [76].

Deary и др. [77] провели оценку вклада генетических и средовых факторов в стабильность и изменения интеллекта в ходе жизни. Авторы использовали данные полногеномного анализа ассоциаций SNP на 1940 участниках европейского происхождения, чей интеллект измерялся в детстве (11 лет), а затем в старости (65 лет, 70 или 79 лет). Они показали, что функционально-значимые генетические варианты, находящиеся в неравновесном сцеплении с распространенными SNPs, объясняют 0.24 вариации возрастных изменений когнитивных способностей с детства до старости, тогда как двумерный анализ (модели с двумя переменными) показал, что генетическая корреляция между интеллектом в возрасте 11 лет и в пожилом возрасте составляет 0.62 [77].

Для генов APOE, а также COMT, BDNF и DTNBP1 неоднократно была показана связь с общим интеллектом у пожилых людей и когнитивными нарушениями [61]. Исследования генов-кандидатов показали, что полиморфные варианты гена APOE наиболее надежно ассоциированы с когнитивными функциями в пожилом возрасте [78].

Анализ различных показателей когнитивных функций (тест MMSE (краткая шкала оценки психического статуса), память, скорость обработки, язык и др.) у 42 170 человек (14 выборок из 12 стран – Австралия, Бразилия, Франция, Греция, Гонконг, Италия, Япония, Сингапур, Испания, Южная Корея, Соединенное Королевство, США), показал, что эффективность всех когнитивных показателей снижается с возрастом. Однако самые быстрые темпы изменений наблюдались среди выборок с умеренными стандартными отклонениями (–0.26 за десятилетие) для скорости обработки информации. У носителей аллеля APOE*4 по сравнению с индивидами без такого аллеля показатели снижались немного быстрее по большинству когнитивных характеристик, при этом по скорости обработки обнаружены наибольшие различия (–0.08 за десятилетие) [79].

* * *

В последнее десятилетие генетический анализ когнитивных функций мозга, как и многих других сложных признаков, претерпел изменения. Доминирующие методы поиска ассоциаций и сцепления генов теперь заменяются методами полногеномных исследований, целью которых является поиск небольших генетических эффектов, влияющих на индивидуальные различия в уровне когнитивных способностей. Тем не менее эти методы имеют свои ограничения. На самом деле даже после исследований больших и масштабных выборок и оценки нескольких миллионов SNP было обнаружено то, что каждый конкретный генетический маркер оказывает весьма скромный эффект, и все вместе они объясняют только небольшую часть наблюдаемой фенотипической изменчивости. Так, крупномасштабные генетические исследования позволили объяснить до 20% из 50% наследуемости интеллекта. Таким образом, остается пока нерешенным вопрос о скрытой наследуемости (около 30%). Причинами данной проблемы могут являться эпистатические взаимодействия, неполный охват генетических маркеров, вклад редких вариантов, а также влияние ген-средовых взаимодействий. Отдельно следует отметить значение эпигенетических модификаций, например метилирование или передачу РНК между поколениями, способных обусловливать эффект родительского происхождения, который может теряться в современных GWAS. Таким образом, для понимания молекулярно-генетической природы когнитивных функций мозга необходимо использовать более широкий междисциплинарный подход, включая несколько конвергентных источников информации для идентификации соответствующих клинически важных генов.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 17-78-30028).

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием в качестве объекта людей.