1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 56, № 10, 2020

Генетика, 2020, T. 56, № 10, стр. 1189-1195

Функциональная аннотация генов предрасположенности к шизофрении и генов предрасположенности к целиакии

Н. Ю. Часовских 1, А. Ю. Гречишникова 1, *

1 Сибирский государственный медицинский университет
634050 Томск, Россия

* E-mail: grechishnikova.al@mail.ru

Поступила в редакцию 13.11.2019
После доработки 17.03.2020
Принята к публикации 14.04.2020

Полный текст (PDF)

Аннотация

В настоящей работе с использованием Cytoscape version 3.7.1 проведена функциональная аннотация генов предрасположенности к шизофрении и целиакии. Идентифицированные гены вовлечены (в том числе совместно) в процессы регуляции развития нервных клеток и активацию иммунного ответа. Общие гены для двух заболеваний NOTCH4 и HLA-DQA1 являются наследственными факторами при развитии шизофрении и целиакии. По результатам функциональной аннотации гены предрасположенности к шизофрении и гены предрасположенности к целиакии были проаннотированы терминами из GeneOntology; количество общих групп функций, в которые были вовлечены эти гены, составило 44. Полученные результаты позволяют предположить участие в сочетанном развитии шизофрении и целиакии молекулярных механизмов, ответственных за дифференцировку и пролиферацию клеток как иммунной, так и нервной системы. Установлено, что в реализацию одного биологического процесса может быть вовлечено значительное число (до 179) генов. Вместе с тем в некоторых случаях один и тот же ген может быть представлен в нескольких взаимосвязанных процессах.

Ключевые слова: функциональная аннотация генов, шизофрения, целиакия, гены предрасположенности, биоинформационное исследование, GWAS.

Шизофрения (ШЗ) является одним из распространенных мультифакториальных заболеваний, этиопатогенез которого связан с действием многих генов и до конца не прояснен. В ряде случаев отмечается совместное проявление с ШЗ различных аутоиммунных заболеваний, в частности целиакии (Ц) [1], причем в течение многих лет целиакия рассматривалась как сопутствующее шизофрении заболевание [2]. Причины сочетанного проявления Ц и ШЗ в большинстве случаев не известны [3], однако предполагается, что между заболеваниями существует генетическая связь [4]. B.J. Jungerius, S.C. Bakker в 2008 г. представили первое молекулярно-генетическое доказательство корреляции между аутоиммунными заболеваниями (особенно целиакией) и риском развития шизофрении на основе гена-кандидата MYO9B [5]. В связи с этим особый интерес представляет изучение роли наследственных факторов в патогенетической ассоциации ШЗ и Ц, для чего нередко обращаются к анализу генетических полиморфных вариантов, выявленных с помощью полногеномных исследований при данных заболеваниях [6, 7], а соответствующие гены определяются как гены предрасположенности (или гены, ассоциированные с определенной патологией) [8]. В свою очередь, существующие биоинформационные инструменты позволяют (в том числе с использованием терминологии GeneOntology – генной онтологии) комплексно охарактеризовать участие исследуемых генов в развитии патологии, оценить их роль в регуляции меж- и внутриклеточных процессов [9, 10]. Наличие общих функциональных характеристик у генов предрасположенности к различным заболеваниям может свидетельствовать о вовлеченности данных генов в общие механизмы развития патологических процессов.

Цель настоящей работы – оценить in silico наличие общих функций генов предрасположенности к ШЗ и генов предрасположенности к Ц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Используемые для исследования гены предрасположенности к ШЗ были получены с помощью каталога GWAS (Catalog of Published Genome-Wide Association Studies) [11] – курируемого ресурса, содержащего результаты полногеномного поиска ассоциаций SNP с заболеваниями.

Оценка функционального сходства генов предрасположенности к исследуемым заболеваниям проводилась с помощью алгоритма, реализованного в плагине ClueGO Cytoscape version 3.7.1. ClueGO визуализирует взаимосвязи терминов и функциональных групп в биологических сетях. Функциональная аннотация подразумевает, что каждый ген может быть проаннотирован терминами из GeneOntology – универсальная онтология терминов, отражающих функции генов. Терминология GO имеет иерархическую структуру, в связи с чем функциональные сети могут быть описаны 20 уровнями иерархии: от глобальных до локальных. В проведенном исследовании для описания функций использовались с 7-го по 14-й уровни иерархии в рамках категории “биологический процесс”, “иммунная система” [9]. Объединение сходных по смыслу терминов в один было реализовано с помощью опции “Fusion” плагина ClueGO. Принадлежность генов к терминам оценивалась с помощью гипергеометрического теста (р < 0.05). Значение каппа-статистики, отражающей функциональные связи между генами, равнялось 0.4.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Группы из генов предрасположенности к ШЗ и генов предрасположенности к Ц были сформированы на основании анализа данных GWAS об ассоциациях однонуклеотидных полиморфных вариантов. Группа генов предрасположенности к Ц была сформирована из 102 генов, а к ШЗ – из 927 генов.

При анализе полученных списков было выявлено 13 общих для двух заболеваний генов: ADCY7, ADGRL2, ARHGAP31, FRMD4B, HLA-DQA1, IRF4, LPP, NKAIN2, NOTCH4, PTPRK, TENM3, ZMIZ1, ZNF365.

Ген ADCY7 кодирует мембраносвязанную аденилатциклазу, которая катализирует образование циклического АМФ из АТФ и ингибируется кальцием [12]. ADGRL2 кодирует белки подсемейства латрофилиновых рецепторов, связанных с G-белком, участвующих в регуляции экзоцитоза [13]. Продукт ARHGAP31 GTPase-активирующий белок (GAP) необходим для образования поляризованных ламеллоподий и миграции клеток [14]. GRP1-связывающий белок гена FRMD4B способен встраиваться в плазматическую мембрану в ответ на передачу сигналов рецептора инсулина, может функционировать как каркасный белок, который регулирует полярность эпителиальных клеток [15]. Ген HLA-DQA1 является одним из наследственных факторов (обязательным, но недостаточным) развития целиакии и относится к альфа-цепи HLA класса II [16]. Молекула класса II представляет собой гетеродимер, состоящий из альфа- (DQA) и бета-цепи (DQB), закрепленных в мембране. Он играет центральную роль в функциях иммунной системы: молекулы класса II экспрессируются в антигенпрезентирующих клетках (APC): B-лимфоцитах, дендритных клетках, макрофагах [17]. IRF4 – ген, продукт которого принадлежит к семейству транскрипционных факторов IRF (регуляторный фактор интерферона), характеризующемуся уникальным ДНК-связывающим доменом повторяющегося пентана триптофана. Является специфичным для лимфоцитов и отрицательно регулирует передачу сигналов Toll-like рецепторов (TLR), необходимую для активации врожденной и адаптивной иммунной системы [18]. Ген LPP кодирует белок – член подсемейства домена LIM, участвующий в поддержании формы и подвижности клеток в местах их адгезии, а также вовлеченный в сигналинг и активацию транскрипции [19]. NKAIN2 кодирует трансмембранный белок, который взаимодействует с бета-субъединицей АТФазы, переносящей натрий/калий, тем самым влияя на процессы потенциала покоя и регуляцию клеточного метаболизма [20]. NOTCH4 является одним из важнейших генов, мутации в котором могут быть связаны с шизофренией. Он функционирует как рецептор для мембраносвязанных лигандов Jagged1, Jagged2 и Delta1, участвующих в определении клеточной судьбы (выживания/гибели клеток). После активации лиганд через высвобожденный внутриклеточный домен (NICD) образует комплекс активатора транскрипции с RBPJ/RBPSUH, влияющий на реализацию дифференциации, пролиферации и апоптоза, а также может регулировать ветвление кровеносных сосудов при морфогенезе [21]. Продукт гена PTPRK – белок семейства протеинтирозинфосфатаз (PTP), являющихся сигнальными молекулами, которые регулируют различные клеточные процессы, включая рост клеток, дифференцировку, митотический цикл и онкогенную трансформацию [15, 22]. Ген TENM3 кодирует большой трансмембранный белок, который может участвовать в регуляции развития нейронов [23]. ZMIZ1 действует как транскрипционный коактиватор, кодирующий ингибитор белка, активированного STAT, и участвует в транскрипционной активации подмножества генов-мишеней NOTCH1, включая MYC, влияющих на развитие тимоцитов и Т-клеток [24, 25]. Ген ZNF365 участвует в регуляции нейрогенеза, угнетая рост нейритов при морфогенезе клеток в соматосенсорной коре во время эмбриогенеза и позитивно регулируя дифференцировку олигодендроцитов [26].

Таким образом, общие гены предрасположенности к шизофрении и целиакии влияют на процессы регуляции развития нервных клеток, в том числе на стадии эмбриогенеза, и активацию иммунного ответа.

По результатам проведенной функциональной аннотации гены предрасположенности к ШЗ и гены предрасположенности к Ц были отнесены к терминам в соответствии с GeneOntology, схожие функции генов были объединены в группы. 23 группы состояли только из генов предрасположенности к ШЗ и три группы – из генов предрасположенности к Ц.

Число общих групп функций, в которые были вовлечены гены предрасположенности к ШЗ и гены предрасположенности к Ц, составило 44 (табл. 1).

Таблица 1.  

Список функций, ассоциированных с ШЗ и Ц одновременно

Функции, ассоциированные с обоими заболеваниями Код Число генов, входящих в функциональную группу
шизофрения целиакия
1. Сигнальный путь ERBB (ERBB signaling pathway) GO:0038127 16 3
2. Сигнальная трансдукция белка Ras (Ras protein signal transduction) GO:0007265 36 4
3. Сигнальный путь рецептора Т-клеток
(T cell receptor signaling pathway) 		GO:0050852 22 9
4. Ветвление кровеносных сосудов при морфогенезе
(branching involved in blood vessel morphogenesis) 		GO:0001569 5 2
5. Клеточный морфогенез при дифференцировке нейронов
(cell morphogenesis involved in neuron differentiation) 		GO:0048667 72 8
6. Транспорт ионов двухвалентных металлов
(divalent metal ion transport) 		GO:0070838 45 4
7. Проникновение в клетку хозяина (entry into host cell) GO:0030260 16 1
8. Генерация нейронов переднего мозга
(forebrain generation of neurons) 		GO:0021872 15 1
9. Генерация нейронов
(generation of neurons) 		GO:0048699 162 17
10. Формирование заднего мозга
(hind brain development) 		GO:0030902 17 3
11. Секреция инсулина
(insulin secretion) 		GO:0030073 28 3
12. Интерферон-гамма-опосредованный сигнальный путь
(interferon-gamma-mediated signaling pathway) 		GO:0060333 18 5
13. Дифференцировка мезенхимальных клеток
(mesenchymal cell differentiation) 		GO:0048762 21 2
14. Модуляция химической синаптической передачи
(modulation of chemical synaptic transmission) 		GO:0050804 63 2
15. Негативная регуляция сигнального пути связывания рецептора антигена на В- или Т-клетке
(negative regulation of antigen receptor-mediated signaling pathway) 		GO:0050858 4 3
16. Негативная регуляция пролиферации лимфоцитов
(negative regulation of lymphocyte proliferation) 		GO:0050672 12 3
17. Негативная регуляция гибели нервных клеток в ответ на окислительный стресс (negative regulation of oxidative stress-induced neuron death) GO:1903204 3 2
18. Дифференцировка нейроэпителиальных клеток
(neuroepithelial cell differentiation) 		GO:0060563 11 2
19. Ограничения при процессе развития клетки, приводящие к формированию нейрона
(neuron fate commitme) 		GO:0048663 12 1
20. Аутофосфорилирование пептидил-тирозина
(peptidyl-tyrosine autophosphorylation) 		GO:0038083 7 3
21. Фосфатидилинозитол-3-киназный сигналинг
(phosphatidylinositol 3-kinase signaling) 		GO:0014065 24 4
22. Сигнальный путь рецептора фактора роста тромбоцитов
(platelet-derived growth factor receptor signaling pathway) 		GO:0048008 8 3
23. Позитивная регуляция метаболизма АТФ
(positive regulation of ATP metabolic process) 		GO:1903580 5 2
24. Позитивная регуляция активности ДНК-связывающего фактора транскрипции
(positive regulation of DNA-binding transcription factor activity) 		GO:0051091 22 7
25. Позитивная регуляция пролиферации Т-клеток
(positive regulation of T cell proliferation) 		GO:0042102 11 10
26. Позитивная регуляция пролиферации лимфоцитов
(positive regulation of lymphocyte proliferation) 		GO:0050671 16 10
27. Позитивная регуляция деления ядра
(positive regulation of nuclear division) 		GO:0051785 8 2
28. Позитивная регуляция синаптической передачи
(positive regulation of synaptic transmission) 		GO:0050806 23 1
29. Дефосфорилирование белка (proteindephosphorylation) GO:0006470 32 5
30. Регуляция активации Т-клеток (regulation of T cell activation) GO:0050863 39 19
31. Регуляция пролиферации Т-клеток
(regulation of T cell proliferation) 		GO:0042129 24 11
32. Регуляция актиновой структуры цитоскелета
(regulation of actin cytoskeleton organization) 		GO:0032956 35 3
33. Регуляция дифференцировки астроцитов
(regulation of astrocyte differentiation) 		GO:0048710 7 1
34. Регуляция процесса биосинтеза цитокинов
(regulation of cytokine biosynthetic process) 		GO:0042035 6 8
35. Регуляция апоптотического процесса эпителиальных клеток
(regulation of epithelial cell apoptotic process) 		GO:1904035 7 4
36. Регуляция сигнального пути инсулинового рецептора
(regulation of insulin receptor signaling pathway) 		GO:0046626 7 3
37. Регуляция внутриклеточного транспорта белка
(regulation of intracellular protein transport) 		GO:0033157 26 4
38. Регуляция дифференцировки лимфоцитов
(regulation of lymphocyte differentiation) 		GO:0045619 19 10
39. Регуляция апоптоза нейронов (regulation of neuron apoptotic process) GO:0043523 24 4
40. Регуляция фосфорилирования пептидилсерина
(regulation of peptidyl-serine phosphorylation) 		GO:0033135 18 1
41. Сигнальная трансдукция с фосфорилированием белков
(signal transduction by protein phosphorylation) 		GO:0023014 77 13
42. Транспорт ионов натрия (sodium ion transport) GO:0006814 23 2
43. Тирозинкиназный сигнальный путь трансмембранного рецепторного белка (transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway) GO:0007169 74 9
44. Развитие сосудистой сети
(vasculature development) 		GO:0001944 58 11

Анализ числа генов, входящих в ту или иную функцию, показал, что из трех групп функций, соответствующих наибольшему числу генов (GO:0048699, GO:0007169, GO:0048667), две связаны с влиянием на дифференцировку нейробластов в нейроны, а одна – с тирозинкиназным сигнальным путем.

Результаты проведенной функциональной аннотации демонстрируют, что большинство выявленных функций генов влияют на процессы, связанные с иммунной системой. Известно, что целиакия – иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся многочисленными нарушениями в адаптивном и врожденном иммунном ответе [27]. На нарушения в адаптивном иммунном ответе могут влиять функции, связанные с активацией и увеличением количества Т-клеток (функции GO:0050863, GO:0042129, GO:0042102, GO:0050852) [28]. В свою очередь, врожденный иммунный ответ при Ц направлен на распознавание глютена, что сопровождается выработкой провоспалительных интерлейкинов, цитотоксической активации межэпителиальных лимфоцитов и выработкой антител (функции GO:0045619, GO:0050672) [29]. Вовлеченность продуктов исследуемых генов в интерферон-гамма-опосредованный сигнальный путь (GO:0060333) и в регуляцию процесса биосинтеза цитокинов (функция GO:0042035) может приводить к изменению активации Т- и В-лимфоцитов [30].

При шизофрении также отмечается дисфункция иммунной системы, связанная с изменением регуляции продукции цитокинов [31]. Возникающее нейровоспаление характеризуется активацией клеток микроглии [32], а также Т-клеток (функции GO:0042035, GO:0050863) [31].

Проведенный функциональный анализ выявил также вовлеченность генов предрасположенности к ШЗ и генов предрасположенности к Ц. Сигнальный путь ERBB (функция GO:0038127) регулирует пролиферацию, дифференцировку и подвижность клеток [33, 34], ииндуцирует образование рецепторных гомо- и гетеродимеров и активацию внутреннего киназного домена, приводящего к фосфорилированию специфических остатков тирозина и фосфатидилинозитол-3-киназного пути (функция GO:0014065) [35]. Сигнальная трансдукция белка Ras (функция GO:0007265) запускает RAS-RAF–MAP киназный каскад, который вовлечен в регуляцию процессов пролиферации, дифференцировки, выживания, подвижности клеток под воздействием факторов роста, гормонов и цитокинов, и является одним из ключевых элементов клеточного гомеостаза, в том числе оказывая влияние на активацию Т-клеток [36, 37].

Таким образом, общие функции генов предрасположенности к ШЗ и генов предрасположенности к Ц связаны с реакциями фосфорилирования и дефосфорилирования белка и синтеза АТФ, а также с сигналингом ERBB и Ras, влияют на пролиферацию, дифференцировку, выживание и подвижность клеток.

Функции, характеризующиеся участием в процессах нервной системы, связаны с влиянием на нервные клетки, а именно: с генерацией нейронов (функции GO:0021872, GO:0048699), дифференцировкой астроцитов и нейронов (функции GO:0048710, GO:0048667), а также с негативной регуляцией гибели нервных клеток в ответ на окислительный стресс (функция GO:1903204), в том числе регуляцией апоптоза нейронов (функция GO:0043523).

Как свидетельствуют полученные результаты, в реализацию одного биологического процесса может быть вовлечено значительное число (до 179) генов. Вместе с тем в некоторых случаях одни и те же гены (ASCL1, GATD3A, ACKR3, MTTP, PARK7) могут быть представлены в нескольких взаимосвязанных (обусловленных общими механизмами) процессах, что может служить подтверждением их функциональной значимости при развитии заболевания.

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования свидетельствуют о возможной вовлеченности генов предрасположенности к ШЗ и генов предрасположенности к Ц в процессы дифференцировки, пролиферации, выживания/гибели клеток нервной и иммунной системы, а также связанные с этим механизмы сигнальной трансдукции.

Полученные in silico данные свидетельствуют о возможном участии продуктов генов, ассоциированных с ШЗ и Ц, в развитии и функционировании нервной системы через влияние на нейрогенез, дифференцировку и пролиферацию нейронов. При этом участие исследуемых генов в функциях регуляции активации Т-клеток, синтеза цитокинов, в интерферон-гамма-опосредованном сигнальном пути, влияющее на реализацию иммунного ответа, можно рассматривать как составной элемент механизмов, способствующих сочетанному развитию заболеваний. Используемый подход позволяет оценить в комплексе данные полногеномного анализа по ассоциациям однонуклеотидных полиморфных вариантов ШЗ и Ц. Полученные результаты могут служить теоретической предпосылкой для дальнейших исследований вклада наследственных факторов в патогенетическую ассоциацию данных заболеваний.

Финансовая поддержка при подготовке статьи не осуществлялась.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с использованием в качестве объекта животных.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием в качестве объекта людей.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Chen S.J., Chao Y.L., Chen C.Y. et al. Prevalence of autoimmune diseases in in-patients with schizophrenia: nationwide population-based study // BrJPsychiatry. 2012. V. 200. № 5. P. 374–380. https://doi.org/10.1192/bjp.bp.111.092098

  2. Eaton W., Mortensen P.B., Agerbo E. et al. Coeliac disease and schizophrenia: population based case control study with linkage of Danish national registers // BMJ. 2004. V. 328. № 7437. P. 438–439. https://doi.org/10.1136/bmj.328.7437.438

  3. Cascella N.G., Kryszak D., Bhatti B. et al. Prevalence of celiac disease and gluten sensitivity in the United States clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness study population // Schizophr. Bull. 2011. V. 37. № 1. P. 94–100. https://doi.org/10.1093/schbul/sbp055

  4. Wei J., Hemmings G.P. Gene, gut and schizophrenia: the meeting point for the gene-environment interaction in developing schizophrenia // Med. Hypotheses. 2005. V. 64. № 3. P. 547–552. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2004.08.011

  5. Jungerius B.J., Bakker S.C., Monsuur A.J. et al. Is MYO9B the missing link between schizophrenia and celiac disease? // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2008. V. 147. № 3. P. 351–355. https://doi.org/10.1002/ajmg.b.30605

  6. Liang X., Wang S., Liu L. et al. Integrating genome-wide association study with regulatory SNP annotation information identified candidate genes and pathways for schizophrenia // Aging. 2019. V. 11. № 11. P. 3704–3715. https://doi.org/10.18632/aging.102008

  7. Kara S., Hanna A., Pirela-Morillo G.A. et al. Molecular Interaction Network Approach (MINA) identifies association of novel candidate disease genes // MethodsX. 2019. V. 6. P. 1286–1291. https://doi.org/10.1016/j.mex.2019.05.031

  8. Bush W.S., Moore J.H. Chapter 11: Genome-wide association studies // PLoS Comput. Biol. 2012. V. 8. № 12. e1002822. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1002822

  9. Blake A., Christie K.R., Dolan M.E. et al. Gene Ontology Consortium: going forward // Nucl. Acids Res. 2015. V. 43. № 1. P. 1049–1056. https://doi.org/10.1093/nar/gku1179

  10. Huang D.W., Sherman B.T., Lempicki R.A. Bioinformatics enrichment tools: paths toward the comprehensive functional analysis of large gene lists // Nucl. Acids Res. 2009. V. 37. № 1. P. 1–13. https://doi.org/10.1093/nar/gkn923

  11. Welter D., MacArthur J., Morales J. et al. The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait associations // Nucl. Acids Res. 2014. V. 42 № 1. P. 1001–1006. https://doi.org/10.1093/nar/gkt1229

  12. Jiang L.I., Collins J., Davis R. et al. Regulation of cAMP responses by the G12/13 pathway converges on adenylyl cyclase VII // J. Biol. Chem. 2008. V. 283. № 34. P. 23429–23439. https://doi.org/10.1074/jbc.M803281200

  13. Hamann J., Aust G., Araç D. et al. International union of basic and clinical pharmacology. XCIV. Adhesion G protein–coupled receptors // Pharmacol. Rev. 2015. V. 67. № 2. P. 338–367. https://doi.org/10.1124/pr.114.009647

  14. Southgate L., Machado R.D., Snape K.M. et al. Gain-of-function mutations of ARHGAP31, a Cdc42/Rac1 GTPase regulator, cause syndromic cutis aplasia and limb anomalies // Am. J. Hum. Genet. 2011. V. 88. № 5. P. 574–585. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2011.04.013

  15. Dubois P.C., Trynka G., Franke L. et al. Multiple common variants for celiac disease influencing immune gene expression // Nat. Genet. 2010. V. 42. № 4. P. 295–302. https://doi.org/10.1038/ng.543

  16. Куртанов Х.А., Данилова А.Л., Яковлева А.Е. и др. Генетическое исследование больных целиакией на гены HLA II класса – DRB1, DQA1, DQB1 // Вестник гематологии. 2015. Т. 11. № 2. С. 44–48.

  17. Voorter C.E., Lee K.W., Smillie D. et al. Sequence-based typing of HLA-DQA1: comprehensive approach showed molecular heterogeneity // Tissue Antigens. 2007. V. 69. № 1. P. 76–81. https://doi.org/10.1111/j.1399-0039.2006.761_1.x

  18. Do T.N., Ucisik-Akkaya E., Davis C.F. et al. An intronic polymorphism of IRF4 gene influences gene transcription in vitro and shows a risk association with childhood acute lymphoblastic leukemia in males // Biochim. Biophys. Acta. 2010. V. 1802. № 2. P. 292–300. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2009.10.015

  19. Petit M.M., Mols R., Schoenmakers E.F. et al. LPP, the preferred fusion partner gene of HMGIC in lipomas, is a novel member of the LIM protein gene family // Genomic. 1996. V. 36. № 1. P. 118–129. https://doi.org/10.1006/geno.1996.0432

  20. Gorokhova S., Bibert S., Geering K., Heintz N. A novel family of transmembrane proteins interacting with β subunits of the Na,K-ATPase // Hum. Mol. Genet. 2007. V. 16. № 20. P. 2394–2410. https://doi.org/10.1093/hmg/ddm167

  21. Liu C.M., Liu Y.L., Fann C.S. et al. Association evidence of schizophrenia with distal genomic region of NOTCH4 in Taiwanese families // Genes Brain Behav. 2007. V.6. № 6. P. 497–502. https://doi.org/10.1111/j.1601-183X.2006.00276.x

  22. Xu Y., Baker D., Quan T. et al. Receptor type protein tyrosine phosphatase-kappa mediates Cross-Talk between transforming growth factor-beta and epidermal growth factor receptor signaling pathways in human keratinocytes // Mol. Biol. Cell. 2010. V. 21. № 1. P. 29–35. https://doi.org/10.1091/mbc.E09-08-0710

  23. Chassaing N., Ragge N., Plaisancié J. et al. Confirmation of TENM3 involvement in autosomal recessive colobomatous microphthalmia // Am. J. Med. Genet. A. 2016. V. 170. № 7. P. 1895–1898.https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37667

  24. Pinnell N., Yan R., Cho H.J. et al. The PIAS-like coactivator Zmiz1 is a direct and selective cofactor of Notch1 in T cell development and leukemia // Immunity. 2015. V. 43. № 5. P. 870–883. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.10.007

  25. Sharma M., Li X., Wang Y. et al. hZimp10 is an androgen receptor co-activator and forms a complex with SUMO-1 at replication foci // EMBO J. 2003. V. 22. P. 6101–6114. https://doi.org/10.1093/emboj/cdg585

  26. Zhang Y., Park E., Kim C.S., Paik J.H. ZNF365 promotes stalled replication forks recovery to maintain genome stability // Cell Cycle. 2013. V. 12. № 17. P. 2817–2828. https://doi.org/10.4161/cc.25882

  27. Вохмянина Н.В., Вавилова Т.В. Глютеновая энтеропатия с позиций полногеномного анализа ассоциаций (GWAS) // Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2014. № 3. С. 38–49.

  28. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии. М.: Мир, 2006. 320 с.

  29. Fasano A., Troncone R., Branski D. Innate immunity and celiac disease // Frontiers in Celiac Disease. PediatrAdolesc Med. Basel, Karger. 2008. V. 12. P. 66–81.

  30. Netea Mihai G., Wijmenga C., O’Neill L.A. Genetic variation in Toll-like receptors and disease susceptibility // Nat. Immunol. 2012. V. 13. P. 535–542. https://doi.org/10.1038/ni.2284

  31. Miller B.J., Goldsmith D.R. Towards an immunophenotype of schizophrenia: progress, potential mechanisms, and future directions // Neuropsychopharmacology. 2017. V. 42. № 1. P. 299–317. https://doi.org/10.1038/npp.2016.211

  32. Khandaker G.M., Cousins L., Deakin J. et al. Inflammation and immunity in schizophrenia: implications for pathophysiology and treatment // Lancet Psychiatry. 2015. V. 2. № 3. P. 258–270. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(14)00122-9

  33. Citri A., Yarden Y. EGF-ERBB signalling: towards the systems level // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2006. V. 7. № 7. P. 505–516. https://doi.org/10.1038/nrm1962

  34. Yarden Y., Sliwkowski M.X. Untangling the ErbB signalling network // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2001. V. 2. № 2. P. 127–137. https://doi.org/10.1038/35052073

  35. Warren C.M., Landgraf R. Signaling through ERBB receptors: Multiple layers of diversity and control // Cell. Signal. 2006. V. 18. № 7. P. 923–933. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2005.12.007

  36. Cox A.D., Der C.J. Ras history. The saga continues // Small GTPases. 2010. V. 1. № 1. P. 2–27. https://doi.org/10.4161/sgtp.1.1.12178

  37. Cox A.D., Der C.J. Ras family signaling: therapeutic targeting // Cancer Biol. Ther. 2002. V. 1. № 6. P. 599–606. https://doi.org/10.4161/cbt.306

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал