1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 57, № 11, 2021

Генетика, 2021, T. 57, № 11, стр. 1276-1285

Биоинформационная аннотация генов предрасположенности к болезни Альцгеймера и ишемической болезни сердца

Н. Ю. Часовских 1, Е. Е. Чижик 1, *, А. А. Бобрышева 1

1 Сибирский государственный медицинский университет
634050 Томск, Россия

* E-mail: evgenika06@gmail.com

Поступила в редакцию 01.02.2021
После доработки 12.04.2021
Принята к публикации 20.04.2021

Полный текст (PDF)

Аннотация

Проведена функциональная аннотация для генов предрасположенности к болезни Альцгеймера (БА) и генов предрасположенности к ишемической болезни сердца (ИБС) при помощи Cytoscape v 3.6.0. Идентифицированные гены вовлечены в реализацию иммунного ответа, апоптоза, а также регулируют процессы нейрогенеза и ангиогенеза. По результатам проведенной функциональной аннотации гены предрасположенности к БА и гены предрасположенности к ИБС были отнесены к терминам в соответствии с генной онтологией и объединены в группы. Число общих групп функций, в которые были вовлечены гены предрасположенности к болезни Альцгеймера и ишемической болезни сердца, составило 106. Общие гены предрасположенности APOE, APOA1, ABCA1, вовлеченные в метаболизм жирных кислот, потенциально могут участвовать в механизмах ассоциации исследуемых заболеваний. Полученные результаты могут служить предпосылкой для дальнейших исследований вклада наследственных факторов в совместное проявление БА и ИБС.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, болезнь Альцгеймера, GWAS, функциональная аннотация, гены предрасположенности.

Болезнь Альцгеймера (БА) на сегодняшний день представляет острую проблему для здравоохранения всего мира. По оценкам Alzheimer’s Disease International на 2019 г. данным заболеванием страдают более 50 млн человек по всему миру [1]. Многочисленные исследования генетических основ болезни Альцгеймера выявили гены, ответственные за разнообразные функции клеточных структур [2, 3]. Также результаты данных исследований показывают, что проявления БА могут сочетаться с другими патологиями, например с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в частности инфарктом миокарда.

В 2014 г. G. Liu с соавт. для выявления новых факторов риска развития болезни Альцгеймера интегрировали данные трех GWAS исследований, для чего использовали метаанализ на основе генов. Анализ путей проводили с использованием Киотской энциклопедии генов и геномов и базы данных генной онтологии [4]. Авторы впервые выявили участие путей, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, клеточными процессами и инфекционными заболеваниями, в развитии болезни Альцгеймера. Также в 2018 г. вышла статья W. Chen и соавт., которые рассматривали ген ApoE4 в качестве мишени для лечения ишемической болезни сердца (ИБС) и болезни Альцгеймера. Было показано, что мутация гена аполипротеина Е ведет к нарушению обмена холестерина, что может привести к развитию ИБС и БА [5]; мутация ABCA1, а именно полиморфный вариант гена ABCA1 – rs2230806, приводит к тому же самому результату [6–8]. Вместе с тем имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют оценить совокупное участие различных наследственных факторов в механизмах сочетанного проявления БА и ИБС.

Таким образом, задача представленной работы – выявление общих функций генов предрасположенности к БА и генов предрасположенности к ИБС, характеризующих биологические процессы и вовлеченных в развитие данных заболеваний.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Гены предрасположенности к ИБС и гены предрасположенности к болезни Альцгеймера были извлечены из публичной базы данных DisGeNET [9]. Оценка функционального сходства генов предрасположенности к исследуемым заболеваниям осуществлялась с помощью алгоритма, реализованного в плагине ClueGO Cytoscape v3.6.0 [10]. ClueGO визуализирует связи между терминами GO и функциональными группами в биологических сетях. Для установления связи между генами предрасположенности к изучаемым заболеваниям использовались с 8-го по 15-й уровни иерархии на основе терминологии GO в категориях “биологический процесс” и “молекулярные функции”. Для анализа использовался двусторонний гипергеометрический тест с p < 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Списки генов предрасположенности к БА и предрасположенности к ИБС были сформированы на основании анализа данных DisGeNET. В случае БА список составил 446 протеинкодирующих генов, а в случае ИБС – 324 гена.

По результатам проведенной функциональной аннотации гены предрасположенности к БА и гены предрасположенности к ИБС были отнесены к терминам в соответствии с генной онтологией (GO), при этом схожие функции генов были объединены в группы. 60 групп состояли только из генов предрасположенности к ИБС и 445 – из генов предрасположенности к БА. Кроме того, было выявлено 106 общих групп функций, условно разбитых нами на крупные блоки, соответствующие вовлеченности в процессы иммунной системы, функции транспортеров, сигналинг в клетке, липидный обмен и метаболизм, сердечно-сосудистую систему, нервную систему (табл. 1).

Таблица 1.

Список функций, ассоциированных с БА и ИБС одновременно

№ Наименование функциональной группы Число генов, входящих в функциональную группу Общие гены предрасположенности
ИБС БА
Иммунная система
1 Хемотаксис гранулоцитов (GO:0071621) 11 13 CCL2, IL1B, IL1RN, PLA2G1B, PLA2G2A
2 Дегрануляция лейкоцитов (GO:0043299) 23 46 EEF1A2, HFE, HMOX1, IGF2R, LRP1, MMP9, MPO, NFKB1, OLR1
3 Регуляция секреции цитокинов (GO:0050707) 17 19 AGER, APOA1, CRP, IL10, IL1A, IL1B, LPL, LRP1, MOK, TLR4, TNF
4 Cигнальный путь рецептора
Т-клеток (GO:0050852) 		5 19 NFKB1, PLCG2
5 Положительная регуляция миграции лейкоцитов (GO:0002687) 23 21 AGER, IL1RN, IL6, IL6R, MOK, SERPINE1, TGFB1, TNF, VEGFA
6 Дифференцировка лейкоцитов (GO:0002521) 30 54 AGER, CD40LG, EEF1A2, IL10, IL18, IL6, MMP9, MOK, PLCG2, PPARG, TGFB1, TLR4, TNF, VEGFA
7 Дифференцировка миелоидных лейкоцитов (GO:0002573) 15 29 EEF1A2, MMP9, PPARG, TGFB1, TLR4, TNF, VEGFA
Транспортеры
8 АТФазная активность, связанная с трансмембранным движением веществ (GO:0042626) 8 9 ABCA1, ABCB1
9 Активность трансмембранного переносчика ионов переходного металла (GO:0046915) 1 7 –
10 Регулирование активности катионного канала (GO:2001257) 6 27 MMP9, PLCG2
11 Активность трансмембранного транспортера неорганического катиона (GO:0022890) 26 63 CFH, MMP9, PLCG2, PTGS2
12 Активность трансмембранного транспортера моновалентного неорганического катиона (GO:0015077) 17 28 CFH, PTGS2
Липидный обмен и метаболизм
13 Окисление жирных кислот (GO:0019395) 5 12 DECR1, IRS1, PPARG
14 Метаболический процесс арахидоновой кислоты (GO:0019369) 8 8 HPGDS, PTGS2
15 Транспорт жирных кислот
(GO:0015908) 		11 14 ACE, APOE, IL1B, PLA2G1B, PLA2G2A, PPARG
16 Регуляция транспорта холестерола (GO:0032374) 16 14 ABCA1, APOA1, APOE, CETP, LRP1, NFKB1, PON1, PPARG
Сердечно-сосудистая система
17 Регуляция развития сердечной мышечной ткани (GO:0055024) 10 12 NR3C1, TGFB1
18 Развитие кровеносных сосудов (GO:0001568) 63 53 AGT, APOE, BCAS3, CCL2, HMOX1, IL10, IL18, IL1A, IL1B, IL6, IL6R, LDLR, LRP1, NOS3, NR3C1, PPARG, PTGS2, SERPINE1, TGFB1, VEGFA
19 Регулирование вазоконстрикции (GO:0019229) 10 10 ACE, AGT, PTGS2
20 Негативная регуляция свертывания крови
(GO:0030195) 		13 6 APOE, F2, NOS3, PLG, SERPINE1
21 Развитие сосудистой сети клубочков (GO:0072012) 7 1 IL6R
Сигналинг в клетке
22 MAPK каскад (GO:0000165) 55 96 AGER, AGT, APOE, CCL2, CCR5, CD40LG, IL18, IL1B, IL1RN, IL6, IRS1, LRP1, MOK, NFKB1, PLA2G1B, PLA2G2A, TGFB1, TLR4, TNF, VEGFA
23 p38 MAPK каскад (GO:0038066) 6 7 AGER, IL1B, IL6, MOK, VEGFA
24 Регуляция активности протеинтирозинкиназы
(GO:0061097) 		7 18 ACE, AGT, BDNF, LRP1
25 Сигнальный путь внутриклеточного рецептора стероидного гормона (GO:0030518) 11 11 ESR1, ESR2, NR3C1
26 Активность фосфатидилинозитол-3-киназы (GO:0035004) 7 7 IRS1, TGFB1
27 Сигнальный путь рецептора фактора роста эндотелия сосудов (GO:0048010) 10 9 IL1B, VEGFA
28 Сигнальный путь β-рецептора трансформирующего фактора роста (GO:0007179) 17 11 TGFB1
29 Регуляция пептидил-тирозин фосфорилирования
(GO:0050730) 		24 45 ACE, AGT, BDNF, EEF1A2, IL18, IL6, IL6R, LRP1, TGFB1, TNF, VEGFA
30 Регуляция передачи сигнала белка Ras (GO:0046578) 17 15 ABCA1, APOA1, APOE
31 Активность циклин-зависимого белка серинтреонинкиназы
(GO:0004693) 		4 13 AGER, MOK
32 Активность протеинтирозинкиназы
(GO:0004713) 		13 33 ACE, AGT, BDNF, CD40LG, IGF2R, LRP1
33 Негативная регуляция апоптотического сигнального пути (GO:2001234) 20 35 HMOX1, IL1A, IL1B, IL6, MMP9, NOS3, PTGS2, SERPINE1, TNF
34 Регуляция внутреннего апоптического сигнального пути (GO:2001242) 5 30 MMP9, PTGS2
35 Секреция инсулина (GO:0030073) 15 20 HMGCR, IL1B, IL1RN, IRS1, LRP1, TNF
36 Активность лиганда рецептора (GO:0048018) 37 41 AGT, APOA1, BDNF, CCL2, CD40LG, IL10, IL18, IL1A, IL1B, IL1RN, IL6, IL6R, TGFB1, TNF, VEGFA
37 Регуляция высвобождения цитохрома С из митохондрии (GO:0090199) 4 14 IL6, MMP9
Нервная система
38 Регуляция нейрогенеза
(GO:0050767) 		38 80 AGER, AGT, APOE, BDNF, F2, IL1B, IL6, LDLR, LRP1, MOK, NR3C1, PPARG, TGFB1, TMEM106B, TNF, VEGFA
39 Негативная регуляция синаптической передачи (GO:0050805) 6 16 AGER, IL1B, MOK, PTGS2
40 Регуляция синаптической передачи, глутаматергическая (GO:0051966) 5 12 CCL2, PTGS2, TNF
41 Дифференцировка дендритных клеток (GO:0097028) 6 8 AGER, MOK, TGFB1
42 Регенерация проекции нейрона (GO:0031102) 3 11 APOA1, IL6, LRP1
43 Регуляция нейрональной синаптической пластичности (GO:0048168) 2 15 AGT, APOE
44 Дифференцировка глиальных клеток (GO:0010001) 16 38 AGER, F2, IL1B, IL6, LDLR, LRP1, MOK, PPARG, TGFB1, TLR4, TNF
45 Регуляция синаптической пластичности (GO:0048167) 9 39 AGER, AGT, APOE, MOK, PTGS2
46 Миграция клеток конечного мозга (GO:0022029) 5 7 –
47 Развитие переднего мозга (GO:0030900) 15 35 CRP, LRP1
48 Регуляция развития дендритного отдела позвоночника (GO:0060998) 2 17 APOE
49 Регуляция глиогенеза
(GO:0014013) 		17 20 AGER, F2, IL1B, IL6, LDLR, LRP1, MOK, PPARG, TGFB1, TNF
50 Модуляция химической синаптической передачи (GO:0050804) 21 73 AGER, AGT, APOE, BDNF, CCL2, IL1B, MOK, PTGS2, TNF
51 Развитие нейронов (GO:0048666) 35 99 AGER, AGT, APOA1, APOE, BDNF, IL6, LRP1, MOK, TMEM106B, UNC5C, VEGFA
52 Закрытие нервной трубки (GO:0001843) 10 3 MTHFR, TGFB1
53 Регуляция аксоногенеза (GO:0050770) 10 22 APOE, BDNF, LRP1, VEGFA
54 Дифференцировка астроцитов (GO:0048708) 12 22 AGER, F2, IL1B, IL6, LDLR, LRP1, MOK, TLR4, TNF
55 Регуляция образования β-амилоида (GO:1902003) 2 15 APOE
56 Тау-протеинкиназная активность (GO:0050321) 1 8 IL6
57 Регуляция транспорта ионов кальция в цитозоль (GO:0010522) 9 20 F2, PLA2G1B, PLA2G2A, TGFB1

Помимо данных результатов выявлено 49 функций, которые нельзя было выделить в отдельную группу.

Функции иммунной системы, а именно, дифференцировка лейкоцитов (GO:0002521), дифференцировка миелоидных лейкоцитов (GO:0002573), регуляция секреции цитокинов (GO:0050707), дегрануляция секреторных гранул лейкоцитов (GO:0043299), хемотаксис гранулоцитов (GO:0071621), положительная регуляция миграции лейкоцитов (GO:0002687), сигнальный путь рецептора Т-клеток (GO:0050852) влияют на возникновение и поддержание воспаления при исследуемых заболеваниях. Действительно, имеются данные о том, что, например, в ряде случаев при наличии у пациента ИБС повышается концентрация IL-1β в крови из-за нарушения коронарного кровотока [11]. Кроме того, и при болезни Альцгеймера наблюдается повышенный уровень данного интерлейкина [12].

Дифференцировку лейкоцитов регулируют выявленные нами общие гены предрасположенности к болезни Альцгеймера и ишемической болезни сердца AGER, CD40LG, EEF1A2, IL10, IL18, IL6, MMP9, MOK, PLCG2, PPARG, TGFB1, TLR4, TNF, VEGFA. Интерлейкин-6 представляет собой цитокин с широким спектром биологических функций. Известно, что он играет важную роль в окончательной дифференцировке В-клеток в Ig-секретирующие клетки [13]. Интерлейкин-6 может выводиться в кровоток после сокращения мышц и способствовать расщеплению жиров и повышению резистентности к инсулину, вызывать рост миеломы и плазмоцитомы, а также дифференцировку нервных клеток [14, 15]. Продукт гена IL18, интерлейкин-18, относится к провоспалительным цитокинам, при связывании с IL18R1 и IL18RAP образует тройной сигнальный комплекс, который активирует NF-κB, запуская синтез медиаторов воспаления [16]. Ген AGER отвечает за образование рецептора конечных продуктов гликозилирования (RAGE), являющегося медиатором острого и хронического сосудистого воспаления при атеросклерозе. Взаимодействие RAGE с S100B после инфаркта миокарда может играть роль в апоптозе миоцитов путем активации передачи сигналов ERK1/2 и p53/TP53 [17]. Рецептор конечных продуктов гликозилирования также является рецептором амилоидного бета-пептида и способствует транслокации амилоид-бета-пептида (ABPP) через клеточную мембрану из внеклеточного во внутриклеточное пространство в корковых нейронах. Инициированная ABPP-передача сигналов RAGE, особенно стимуляция митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK), способна управлять транспортной системой, доставляющей ABPP в виде комплекса с RAGE в интранейрональное пространство [18, 19]. Частным случаем такого процесса является дифференцировка миелоидных лейкоцитов (GO:0002573), при которой неспецифическая миелоидная клетка-предшественник приобретает специфические признаки любой клетки линии миелоидных лейкоцитов.

В реализацию сигнального пути рецептора Т‑клеток (GO:0050852) включены гены предрасположенности к ИБС и болезни Альцгеймера NFKB1 и PLCG2. Ген PLCG2 кодирует фермент 1‑фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-фосфодиэстеразу γ-2, который принимает участие в продукции молекул вторичного мессенджера диацилглицерина (DAG) и 1,4,5-трифосфата инозита (IP3) и является важным ферментом в трансмембранной передаче сигналов. NFKB1 ответствен за образование ядерного фактора субъединицы NF-κB p105, являющегося конечной точкой ряда событий трансдукции сигнала, которые инициируются широким спектром стимулов, связанных с такими процессами, как воспаление, иммунитет, дифференцировка, клеточный рост, онкогенез и апоптоз [20].

Регуляцию секреции цитокинов могут осуществлять IL10, IL1B и IL1A. В хемотаксис вовлечен провоспалительный цитокин IL-1β, влияющий на процесс клеточной миграции. Помимо указанного влияния, IL-1β в центральной нервной системе влияет на выживаемость нейронов и может оказывать нейротоксическое действие [21].

Дегрануляция, т.е. процесс регулируемого экзоцитоза секреторных гранул лейкоцитов (GO:0043299), также связана с функцией общих генов предрасположенности к ИБС и болезни Альцгеймера: EEF1A2, HFE, HMOX1, IGF2R, LRP1, MMP9, MPO, NFKB1, OLR1. В частности, ген IGF2R вовлечен в реализацию транспорта фосфорилированных лизосомальных ферментов из комплекса Гольджи и клеточной поверхности в лизосомы. Лизосомные ферменты, несущие фосфоманнозильные остатки, специфически связываются с маннозо-6-фосфатными рецепторами в аппарате Гольджи, далее полученный комплекс рецептор–лиганд транспортируется в кислый прелизосомальный компартмент [22].

Хемотаксис гранулоцитов (GO:0071621) представляет собой движение гранулоцитов в ответ на внешний раздражитель. В реализацию данной функции включены гены CCL2, IL1B, IL1RN, PLA2G1B и PLA2G2A. Примечательно, что продукт гена CCL2, С-С мотив хемокина 2, является лигандом хемокинового рецептора CCR и посредством связывания с ним может индуцировать сильный хемотаксический ответ и мобилизацию внутриклеточных ионов кальция [23]. Считается, что данный белок играет главную роль в рекрутировании моноцитов в артериальную стенку на ранних стадиях развития атеросклероза [24].

За реализацию функции положительной регуляции миграции лейкоцитов (GO:0002687) ответственны следующие гены предрасположенности к ИБС и болезни Альцгеймера: AGER, IL1RN, IL6, IL6R, MOK, SERPINE1, TGFB1, TNF, VEGFA. Продукт гена SERPINE1 ответствен за регуляцию клеточной миграции, независимо от его роли в качестве ингибитора протеазы [25]. Одной из функций эндотелиального фактора роста сосудов А, продукта экспрессии гена VEGFA, является участие в реализации клеточной миграции [26]. Сигнальный путь рецептора фактора роста эндотелия сосудов (GO:0048010) – это любая серия молекулярных сигналов, инициируемых связыванием внеклеточного лиганда с рецептором сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR), расположенного на поверхности принимающей клетки и заканчивающегося регуляцией нижестоящего клеточного процесса, например транскрипции.

По полученным данным пять групп функций исследуемых генов вовлечены в процессы трансмембранного транспорта, которые также связаны с липидным обменом. Так, АТФазная активность, связанная с трансмембранным движением веществ (GO:0042626), является первичным активным переносчиком растворенного вещества через мембрану по реакции: АТФ + Н2О = АДФ + фосфат. Транспортный белок может быть временно фосфорилирован (транспортеры P-типа) или нет (транспортеры ABC-типа и другие семейства транспортеров). Первичный активный транспорт происходит вверх по градиенту концентрации растворенного вещества и управляется первичным источником энергии. За реализацию данной функции отвечают общие для ИБС и болезни Альцгеймера гены ABCA1 и ABCB1. Установлено, что мутация гена ABCA1 может привести как к развитию дефицита ЛПВП 1, так и к дефициту ЛПВП 2. Первый вариант дефицита характеризуется отсутствием холестерина ЛПВП в плазме, накоплением сложных эфиров холестерина и преждевременным развитием ИБС [27]. Дефицит ЛПВП 2 наследуется как аутосомно-доминантный признак и характеризуется умеренно низким уровнем холестерина ЛПВП, склонностью к преждевременному развитию ИБС и уменьшением оттока клеточного холестерина [28].

За счет функции активности трансмембранного транспортера неорганического катиона (GO:0022890), реализованной при помощи общих для исследуемых заболеваний генов CFH, MMP9, PLCG2, PTGS2, происходит передача неорганических катионов с одной стороны мембраны на другую. Частными случаями этого процесса являются активности трансмембранного переносчика ионов переходного металла (GO:0046915) и трансмембранного транспортера моновалентного неорганического катиона (GO:0015077). Управление же данной функцией происходит путем регулирования активности катионного канала (GO:2001257).

Выявленные функции липидного обмена и метаболизма, а именно метаболический процесс арахидоновой кислоты (GO:0019369) и окисление жирных кислот (GO:0019395) могут быть вовлечены в механизмы развития сосудистых нарушений при ИБС. Кроме того, имеются данные о том, что при БА наблюдается нарушение метаболизма ненасыщенных жирных кислот, в том числе и арахидоновой [29]. Окисление жирных кислот представляет собой процесс удаления из них одного или нескольких электронов. За реализацию данной функции отвечают гены предрасположенности к обоим заболеваниям: DECR1, IRS1, PPARG. Ген DECR1 кодирует митохондриальный фермент 2,4-диеноил-КоА-редуктазу, который является вспомогательным в процессе β-окисления. Также он участвует в метаболизме ненасыщенных жирных эноил-KоА сложных эфиров, имеющих двойные связи в четных и нечетных позициях в митохондриях. Катализирует НАДФ-зависимое восстановление 2,4-диеноил-КоА с получением транс-3-еноил-КоА [30]. Продукт гена IRS1, субстрат инсулинового рецептора 1, может опосредовать контроль различных клеточных процессов с помощью инсулина [31].

Функции генов предрасположенности к ИБС и болезни Альцгеймера, HPGDS и PTGS2, связаны с метаболическим процессом арахидоновой кислоты (GO:0019369). Так, ген PTGS2 отвечает за синтез фермента простагландин G/H синтазы 2, который за счет циклооксигеназной активности окисляет арахидонат до гидропероксиэндопероксида простагландина G2 (PGG2), а с помощью пероксидазной активности снижает PGG2 до гидроксиэндопероксида PGH2 [32, 33]. Примечательно, что ген HPGDS кодирует бифункциональный фермент, который катализирует как превращение PGH2 в PGD2 (простагландина, участвующего в сокращении/расслаблении гладких мышц и мощного ингибитора агрегации тромбоцитов), так и конъюгацию глутатиона с широким спектром арилгалогенидов и органических изотиоцианатов [34].

По полученным данным, исследуемые гены вовлечены в негативную регуляцию апоптотического сигнального пути (GO:2001234), в том числе внутреннего (GO:2001242). Также они регулируют процесс высвобождения цитохрома С из митохондрий (GO:0090199), при котором цитохром С способен перемещаться из межмембранного пространства митохондрий в цитозоль, что является ранним этапом апоптоза и приводит к активации каспазы. Высвобождение цитохрома С из митохондрий является центральным событием в сигнальной фазе апоптотического процесса, и его часто используют для мониторинга данного типа гибели клеток. Любое событие, которое вызывает апоптоз, в какой-то момент вызовет высвобождение цитохрома С из митохондрий [35].

В ходе исследования были выявлены группы функций, относящиеся к нервной и сердечно-сосудистой системам, включающие гены предрасположенности к БА и к ИБС.

Так, функция дифференцировки дендритных клеток (GO:0097028) регулируется генами AGER, MOK и TGFB1. Ген TGFB1 участвует в качестве регулятора инициации воспаления, в том числе при участии дендритных клеток [36]. MAPK/MAK/ MRK перекрывающаяся киназа, кодируемая геном МОK, способна фосфорилировать несколько экзогенных субстратов и подвергаться аутофосфорилированию [37]. Данная функция представляет собой частный случай дифференцировки лейкоцитов (GO:0002521).

Частным случаем нейрогенеза (GO:0050767) является регуляция глиогенеза (GO:0014013). Известно, что ген LRP1, участвующий в данном процессе, кодирует белок, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), который в свою очередь принимает участие в эндоцитозе и фагоцитозе апоптотических клеток, клеточном липидном гомеостазе, плазменном клиренсе остатков хиломикрона и активированного LRPAP1 (α‑2-макроглобулина), основного компонента амилоидных бляшек, обнаруженного у пациентов с болезнью Альцгеймера [38].

В регуляцию развития сердечной мышечной ткани (GO:0055024) вовлечены гены NR3C1 и TGFB1. Продуктом гена NR3C1 является глюкокортикоидный рецептор, изоформа-β которого обладает внутренней транскрипционной активностью, независимой от изоформы-α, при их совместной экспрессии [39], а также может играть роль в контроле метаболизма глюкозы, поддерживая чувствительность к инсулину.

Отдельно следует выделить такие гены предрасположенности к ИБС и болезни Альцгеймера, как ABCA1 и АРОА1, встречающиеся в функциях, описанных выше. Возникновение в данных генах мутаций может привести к семейному синдрому дефицита ЛПВП 1 типа и ЛПВП 2 типа, что влечет за собой нарушение соотношения липидных фракций и, как следствие, раннюю семейную ишемическую болезнь сердца [40, 41].

Важную роль в механизмах исследуемых нарушений может играть ген SORT1, поскольку сортилин способствует апоптозу нейронов, а находясь в адипоцитах участвует в формировании везикул для транспортера глюкозы SLC2A4/GLUT4, повышающего чувствительность к инсулину [42]. Полиморфизм гена SORT1 изменяет уровень ЛПНП в плазме, что повышает предрасположенность носителя полиморфизма к инфаркту миокарда.

Интерлейкин-6, связывающийся с рецептором IL6R, вовлечен в развитие сосудистой сети клубочков и играет важную роль в дифференцировке В-клеток и нервных клеток, содействует расщеплению жиров и повышению резистентности к инсулину [43].

Таким образом, в результате проведенного исследования были сформированы уникальные перечни протеинкодирующих генов предрасположенности к болезни Альцгеймера и ишемической болезни сердца. Результаты функциональной аннотации демонстрируют, что общие функции генов предрасположенности к исследуемым заболеваниям связаны с развитием и функционированием сердечно-сосудистой и нервной систем. При этом процессы секреции цитокинов, миграции и хемотаксиса лейкоцитов, метаболизма жирных кислот, апоптоза также оказывают влияние на нарушение гомеостаза клеток нервной и сердечно-сосудистой систем при БА и ИБС.

Полученные результаты вносят вклад в развитие представлений о коморбидности сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ИБС и болезни Альцгеймера. Биоинформационный подход позволяет провести комплексный анализ уже существующих исследований с точки зрения функциональных характеристик генов. Полученные теоретические знания могут служить основой для оценки общих механизмов, их дальнейшего экспериментального изучения, а также для разработки новых методов воздействия на найденные мишени.

Финансовая поддержка при подготовке статьи не осуществлялась.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. World Alzheimer Report 2019: Attitudes to Dementia. Alzheimer’s Disease International, 2019. P. 166.

  2. Corrêa-Velloso J.C., Gonçalves M.C., Naaldijk Y. et al. Pathophysiology in the comorbidity of Bipolar Disorder and Alzheimer’s disease: pharmacological and stem cell approaches // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2018. V. 80. Pt A. P. 34–53. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2017.04.033

  3. Klimova B., Kuca K., Maresova P. Global view on Alzheimer’s disease and diabetes mellitus: threats, risks and treatment alzheimer’s disease and diabetes mellitus // Curr. Alzheimer. Res. 2018. V. 15. № 14. P. 1277–1282. https://doi.org/10.2174/1567205015666180925110222

  4. Liu G., Yao L., Liu L. et al. Cardiovascular disease contributes to Alzheimer’s disease: Evidence from large-scale genome-wide association studies // Neurobiol. Aging. 2014. V. 35. № 4. P. 786–792. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2013.10.084

  5. Chen W., Jin F., Cao G. et al. ApoE4 may be a promising target for treatment of coronary heart disease and Alzheimer’s disease // Current Drug Targets. 2018. V. 19. № 9. P. 1038–1044. https://doi.org/10.2174/1389450119666180406112050

  6. Wang F., Ji Y., Chen X. et al. ABCA1 variants rs2230806 (R219K), rs4149313 (M8831I), and rs9282541 (R230C) are associated with susceptibility to coronary heart disease // J. Clin. Lab. Anal. 2019. V. 33. № 6. P. e22896. https://doi.org/10.1002/jcla.22896

  7. Fouladseresht H., Khazaee S., Javad Zibaeenezhad M. et al. Association of ABCA1 haplotypes with coronary artery disease // Lab. Med. 2020. V. 51. № 2. P. 157–168. https://doi.org/10.1093/labmed/lmz031

  8. Fehér Á., Giricz Z., Juhász A. et al. ABCA1 rs2230805 and rs2230806 common gene variants are associated with Alzheimer’s disease // Neurosci. Lett. 2018. V. 664. P. 79–83. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.11.027

  9. Pinero J., Bravo A., Rosinach N.Q. et al. DisGeNET: A comprehensive platform, integrating information on human disease-associated genes and variants // Nucl. Acids. Res. 2017. V. 45. P. D833–D839. https://doi.org/10.1093/nar/gkw943

  10. Bindea G., Mlecnik B., Hackl H. et al. ClueGO: A Cytoscape plug-into decipher functionally grouped gene ontology and pathway annotation networks // Bioinformatics. 2009. V. 25. № 8. P. 1091–1093. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btp101

  11. Ребров А.П., Воскобой И.В. Роль воспалительных инфекционных факторов в развитии атеросклероза // Терапевтич. архив. 2004. Т. 76. № 1. С. 78–82.

  12. Ng A., Tam W.W., Zhang M.W. et al. IL-1β, IL-6, TNF- α and CRP in elderly patients with depression or Alzheimer’s disease: Systematic review and meta-analysis // Sci. Reports. 2018. V. 8. № 1. 12050. https://doi.org/10.1038/s41598-018-30487-6

  13. Kishimoto T. IL-6: From its discovery to clinical applications // Int. Immunol. 2010. V. 22. № 5. P. 347–352. https://doi.org/10.1093/intimm/dxq030

  14. Buul J.D., Hordijk P.L. Signaling in leukocyte transendothelial migration // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004. V. 24. № 5. P. 824–833. https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000122854.76267.5c

  15. Becker B.F., Heindl B., Kupatt C., Zahler S. Endothelial function and hemostasis // Z. Kardiol. 2000. V. 89. № 3. P. 160–167. https://doi.org/10.1007/PL00007320

  16. Toapanta F.R., Ross T.M. Complement-mediated activation of the adaptive immune responses: Role of C3d in linking the innate and adaptive immunity // Immunol. Res. 2006. V. 36. № 1–3. P. 197–210. https://doi.org/10.1385/IR:36:1:197

  17. Tsoporis J.N., Marks A., Haddad A. et al. S100b expression modulates left ventricular remodeling after myocardial infarction in mice // Circulation. 2005. V. 111. P. 598–560. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000154554.65287.F5

  18. Fang F., Lue L.-F., Yan S. et al. RAGE-dependent signaling in microglia contributes to neuroinflammation, Aβ accumulation, and impaired learning/memory in a mouse model of Alzheimer’s disease // FASEB J. 2010. V. 24. № 4. P. 1043–1055. https://doi.org/10.1096/fj.09-139634

  19. Jin Q., Chen H., Luo A. et al. S100A14 stimulates cell proliferation and induces cell apoptosis at different concentrations via receptor for advanced glycation end products (RAGE) // PLoS One. 2011. V. 6. № 4. e19375. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0019375

  20. Wan F., Lenardo M.J. The nuclear signaling of NF-kappaB: Current knowledge, new insights, and future perspectives // Cell Res. 2010. V. 20. № 1. P. 24–33. https://doi.org/10.1038/cr.2009.137

  21. Allan S.M., Tyrrell P.J., Rothwell N.J. Interleukin-1 and neuronal injury // Nat. Rev. Immunol. 2005. V. 5. P. 629–640. https://doi.org/10.1038/nri1664

  22. Ikushima H., Munakata Y., Ishii T. et al. Internalization of CD26 by mannose 6-phosphate/insulin-like growth factor II receptor contributes to T cell activation // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. P. 8439–8444. https://doi.org/10.1073/pnas.97.15.8439

  23. Hohsfield L.A., Humpel C. Migration of blood cells to β‑amyloid plaques in Alzheimer’s disease // Exp. Gerontol. 2015. V. 65. P. 8–15. https://doi.org/10.1016/j.exger.2015.03.002

  24. Jarnagin K., Grunberger D., Mulkins M. et al. Identification of surface residues of the monocyte chemotactic protein 1 that affect signaling through the receptor CCR2 // Biochemistry. 1999. V. 38. № 49. P. 16167–16177. https://doi.org/10.1021/bi9912239

  25. Rossignol P., Ho-Tin-Noe B., Vranckx R. et al. Protease nexin-1 inhibits plasminogen activation-induced apoptosis of adherent cells // Biol. Chem. 2004. V. 279. № 11. P. 10346–10356. https://doi.org/10.1074/jbc.m310964200

  26. Dixelius J., Olsson A.-K., Thulin A. et al. Minimal active domain and mechanism of action of the angiogenesis inhibitor histidine-rich glycoprotein // Cancer Res. 2006. V. 66. №4. P. 2089–2097. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-05-2217

  27. Lapicka-Bodzioch K., Bodzioch M., Kruell M. et al. Homogeneous assay based on 52 primer sets to scan for mutations of the ABCA1 gene and its application in genetic analysis of a new patient with familial high-density lipoprotein deficiency syndrome // Biochim. Biophys. Acta. 2001. V. 1537. P. 42–48. https://doi.org/10.1016/s0925-4439(01)00053-9

  28. Marcil M., Brooks-Wilson A., Clee S.M. et al. Mutations in the ABC1 gene in familial HDL deficiency with defective cholesterol efflux // Lancet. 1999. V. 354. P. 1341–1346. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(99)07026-9

  29. Sanchez-Mejia R.O., Mucke L. Phospholipase A2 and arachidonic acid in Alzheimer’s disease // Biochim. Biophys. Acta. 2010. V. 1801. № 8. P. 784–790. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2010.05.013

  30. Alphey M.S., Yu W., Byres E. et al. Structure and reactivity of human mitochondrial 2,4-dienoyl-CoA reductase: Enzyme-ligand interactions in a distinctive short-chain reductase active site // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 3068–3077. https://doi.org/10.1074/jbc.M411069200

  31. Kuo A., Stoica G., Riegel A., Wellstein A. Recruitment of insulin receptor substrate-1 and activation of NF-κB essential for midkine growth signaling through anaplastic lymphoma kinase // Oncogene. 2007. V. 26. P. 859–869. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1209840

  32. Orlando B.J., Malkowski M.G. Substrate-selective inhibition of cyclooxygeanse-2 by fenamic acid derivatives is dependent on peroxide tone // Biol. Chem. 2016. V. 291. № 29. P. 15069–15081. https://doi.org/10.1074/jbc.M116.725713

  33. Musee J., Marnett L.J. Prostaglandin H synthase-2-catalyzed oxygenation of 2-arachidonoylglycerol is more sensitive to peroxide tone than oxygenation of arachidonic acid // Biol. Chem. 2012. V. 287. № 44. P. 37383–37394. https://doi.org/10.1074/jbc.M112.381202

  34. Suzuki T., Watanabe K., Kanaoka Y. et al. Induction of hematopoietic prostaglandin D synthase in human megakaryocytic cells by phorbol ester // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. V. 241. P. 288–293. https://doi.org/10.1006/bbrc.1997.7803

  35. Gogvadze V., Orrenius S., Zhivotovsky B. Multiple pathways of cytochrome c release from mitochondria in apoptosis // Biochim. Biophys. Acta (BBA) – Bioenergetics. 2006. V. 1757. № 5–6. P. 639–647. https://doi.org/10.1016/j.bbabio.2006.03.016

  36. Li M.O., Wan Y.Y., Sanjabi S. et al. Transforming growth factor-β regulation of immune responses // Annu. Rev. Immunol. 2006. V. 24. № 1. P. 99–146. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.24.021605.09-0737

  37. Miyata Y., Akashi M., Nishida E. Molecular cloning and characterization of a novel member of the MAP kinase superfamily // Genes Cells. 1999. V. 4. P. 299–309. https://doi.org/10.1046/j.1365-2443.1999.00261.x

  38. Deane R., Sagare A., Zlokovic B.V. The role of the cell surface LRP and soluble LRP in blood-brain barrier Abeta clearance in Alzheimer’s disease // Current Pharmaceutical Design. 2008. V. 14. № 16. P. 1601–1605. https://doi.org/10.2174/138161208784705487

  39. Kino T., Manoli I., Kelkar S. et al. Glucocorticoid receptor (GR) β has intrinsic, GRα-independent transcriptional activity // Biochem. Biophys. Res. Communications. 2009. V. 381. № 4. P. 671–675. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2009.02.110

  40. Solanas-Barca M., Castro-Oros I., Mateo-Gallego R. et al. Apolipoprotein E gene mutations in subjects with mixed hyperlipidemia and a clinical diagnosis of familial combined hyperlipidemia // Atherosclerosis. 2012. V. 222. P. 449–455. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2012.03.011

  41. Corder E.H., Saunders A.M., Strittmatter W.J. et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families // Science. 1993. V. 261. P. 921–923. https://doi.org/10.1126/science.8346443

  42. Chen Z.-Y., Ieraci A., Teng H. et al. Sortilin controls intracellular sorting of brain-derived neurotrophic factor to the regulated secretory pathway // J. Neurosci. 2005. V. 25. № 26. P. 6156–6166. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1017-05.2005

  43. Carey A.L., Febbraio M.A. Interleukin-6 and insulin sensitivity: friend or foe? // Diabetologia. 2004. V. 47. P. 1135–1142. https://doi.org/10.1007/s00125-004-1447-y

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал