1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 57, № 11, 2021

Генетика, 2021, T. 57, № 11, стр. 1261-1275

Особенности геномного распределения регионов высокой гомозиготности у коренного населения Северной Евразии на индивидуальном и популяционном уровнях на основе анализа SNP высокой плотности

Н. А. Колесников 1, *, **, В. Н. Харьков 1, А. А. Зарубин 1, М. О. Раджабов 2, М. И. Воевода 3, М. А. Губина 4, Э. К. Хуснутдинова 5, С. С. Литвинов 5, Н. В. Екомасова 5, О. В. Штыгашева 6, Н. Р. Максимова 7, А. Л. Сухомясова 7, В. А. Степанов 1

1 Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
634050 Томск, Россия

2 Институт физики им. Х.И. Амирханова, Дагестанский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
367012 Махачкала, Россия

3 Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины
630060 Новосибирск, Россия

4 Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук
630090 Новосибирск, Россия

5 Институт биохимии и генетики, Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
450054 Уфа, Россия

6 Хакасский государственный университет им. Н.Ф. Катанова
655000 Абакан, Россия

7 Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова
677000 Якутск, Россия

* E-mail: nikita.kolesnikov@medgenetics.ru
** E-mail: nik.fleming@mail.ru

Поступила в редакцию 29.01.2021
После доработки 11.05.2021
Принята к публикации 20.05.2021

Полный текст (PDF)

Аннотация

Анализ геномных данных по 886 889 аутосомных SNP позволил оценить уровень инбридинга на основе исследования регионов высокой гомозиготности (FROH) в выборке из 1836 человек, включающей 76 популяций коренного населения Восточной Европы, Кавказа, Волго-Уральского региона, Сибири и Средней Азии. Данные были получены с помощью биочипов Infinium Multi-Ethnic Global-8 Kit. Среди популяций Дагестана, внутри нахско-дагестанской языковой семьи, можно выделить представителей языковых групп с максимальным уровнем FROH: дидойская (0.0727) и андийская (0.0378) группы. Последний показатель близок к таковому в популяциях, говорящих на чукотско-камчатском и нивхском языках Сибири (0.0360). Для популяций Сибири характерно наибольшее значение суммарной длины коротких и средних регионов высокой гомозиготности на человека, по сравнению с другими исследованными популяциями. Популяции коренных народов Дагестана и Сибири в целом характеризуются большей степенью гомозиготизации генома и большей вариабельностью регионов с повышенной гомозиготностью по сравнению с другими популяциями Кавказа, Средней Азии, Европы и Волго-Уральского региона.

Ключевые слова: популяционная генетика, регионы высокой гомозиготности, популяции человека, инбридинг, Северная Евразия.

Существенная часть любого индивидуального генома человека представлена регионами высокой гомозиготности (англ. ROH – runs of homozygosity). Общая длина и распределение таких участков связаны с генетико-демографической историей популяции и отражают эффекты основателя, уровень инбридинга, а также могут быть следствием действия сильного направленного отбора [1, 2]. Современные методы анализа данных полных геномов или высокоплотных наборов SNP позволяют детально выявлять структуру и распределение ROH в индивидуальных геномах и популяциях с целью уточнения генетической истории популяций, оценки уровня инбридинга, поиска сигналов естественного отбора [1, 3]. Данные по распределению ROH в популяциях могут служить основой для идентификации участков генома, связанных с заболеваниями, в контексте картирования гомозиготности [4]. Общая длина и структура ROH характеризуются существенной межиндивидуальной и межпопуляционной вариабельностью. Как правило, сумма длин коротких и средних ROH у индивида возрастает от восточно-африканских к европейским и азиатским популяциям в силу накопления рекомбинационных событий. Напротив, общий суммарный размер длинных ROH показывает большие межиндивидуальные вариации, отражая, вероятно, эффекты недавнего инбридинга [5, 6]. Кроме того, показано, что частота распределения ROH в геноме коррелирует со скоростью рекомбинации, а также с сигналами недавнего положительного отбора [7].

Предыдущие исследования показали, что у неродственных людей широко распространены короткие ROH, измеряемые несколькими десятками тысяч пар нуклеотидов (тпн) [8]. Регионы высокой гомозиготности средних размеров – от сотен тысяч до нескольких миллионов пн – являются, как правило, результатом недавнего общего происхождения индивидов внутри популяции. Длинные ROH, измеряющиеся десятками миллионов пн, характерны для популяций с высоким уровнем близкородственных браков [5].

Среди многочисленных групп населения Северной Евразии, имеющих различную генетико-демографическую историю, особый интерес для исследования ROH представляют популяции коренных народов Северного Кавказа и Сибири, характеризующиеся, как правило, небольшой численностью и значительной географической изоляцией от других популяций. В частности, ранее для популяций Дагестана, говорящих на языках нахско-дагестанской семьи, были показаны высокие коэффициенты инбридинга, очень большое количество и большая суммарная длина гомозиготных блоков, по сравнению с окружающими популяционными группами Кавказа, Ближнего Востока, Европы, Центральной и Южной Азии [9]. Для популяций Сибири мы ранее на низкоплотных чипах обнаружили значительно большее число и суммарную длину ROH по сравнению с популяциями Волго-Уральского региона, Кавказа, Европы и Средней Азии [10].

Настоящая работа посвящена оценке уровня инбридинга, структуры и вариабельности ROH в популяциях Северной Евразии на основе анализа SNP высокой плотности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Данные были получены с помощью биочипов “Infinium Multi-Ethnic Global-8 Kit”, содержащих 1 779 819 SNP, в выборке из 1836 человек. Популяции коренного населения Сибири (N = 477) представлены алтайцами (Б – с. Бешпельтир Чемальского муниципального района, N = 24 и К – с. Кулада Онгудайского района, N = 25), бурятами (А – п. Агинское Агинского района, N = 23 и К – с. Курумкан Курумканского района, N = 28), калмыками (N = 29), кетами (N = 15), коряками (N = 20), нивхами (N = 13), татарами (Т – г. Томск, N = 20), тувинцами (N = 28), удэгейцами (N = 15), хантами (К – с. Казым Белоярского района, N = 30 и Р – д. Русскинская Сургутского района, N = 26), хакасами (Т – сагайцами Таштыпского р-на, N = 29 и Ш – качинцами Ширинского р-на, N = 26), чукчами (N = 25), чулымцами (N = 22), эвенками (З – забайкальские (п. Чара Каларского района, с. Моклан и с. Тупик Тунгиро-Олёкминского района), N = 25 и Я – якутские, N = 28) и якутами (N = 26).

Коренные популяции Дагестана (N = 518) включают аварцев (N = 24), даргинцев (N = 28), лакцев (N = 24), табасаран (N = 21), лезгин (N = 28), агулов (N = 24), рутульцев (N = 22), цахуров (N = = 24), арчинцев (N = 24), андийцев (N = 17), ахвахцев (N = 24), тиндинцев (N = 18), каратинцев (N = = 24), багулалов (N = 23), ботлихцев (N = 16), хваршин (N = 15), цезов (N = 24), бежтинцев (N = 22), чамалинцев (N = 24), гунзибцев (N = 17), гинухцев (N = 19), кумыков (N = 37) и караногайцев (N = 19).

Волго-Уральский географический регион и популяции Европы (N = 419) представлены коми (N = 30), марийцами (N = 30), вепсами (N = 30), удмуртами (удмурты N = 30, Б – п. Балезино, N = = 28 и Ш– с. Шаркан, N = 18),чувашами (N = 26), башкирами (Б – Бурзянский р-н, N = 34, П – пермские, N = 15 и С – Салаватский р-н, N = 15), бесермянами (N = 16), карелами (N = 29), мордвой (Э – эрзя, N = 16, М – мокша, N = 30, Ш – шокша, N = 14), татарами (К– казанские, N = 33) и русскими (N = 33).

Коренные популяции Кавказского региона (N = 294) включают абхазов (N = 30), адыгейцев (N = 10), балкарцев (N = 50), ингушей (N = 30), карачаевцев (N = 22), мегрелов (N = 28), ногайцев (N = 20), осетин (С – северные, N = 30, Ю – южные, N = 17), черкесов (N = 30) и чеченцев (N = 27). Популяции северных киргизов (N = 28), узбеков (N = 22), казахов (М – младший жуз, N = 29, С – старший жуз, N = 26) и дунган (N = 23) относятся к популяциям Средней Азии (N = 128).

При биоинформатической обработке полученных данных из анализа были исключены SNP с более чем 10% отсутствующих генотипов. Были исключены все позиции делеций и инсерций. Данные были предварительно отфильтрованы по минимальной частоте редкого аллеля (MAF, minor allele frequency > 0.01). В итоге после фильтрации исходных данных по 1 779 819 маркерам в финальный массив данных вошло 886 889 аутосомных SNP. Кроме этого, были исключены образцы, имеющие более 5% пропущенных SNP, а также метисы первого, второго и третьего поколений. Для нахождения участков, которые с большей вероятностью представляют аутозиготность, перед поиском ROH в программе PLINK v1.9 [11] мы также удалили SNP с высоким неравновесием по сцеплению (LD) (англ. LD – linkage disequilibrium). Для этого использовали сканирование генома в рамке из 50 SNP со скользящим окном 5 SNP и порогом попарного коэффициента сцепления (r2 порог = 0.8). В результате контроль прошли 585 715 SNP. Для анализа ROH в PLINK указали следующие параметры: –homozyg-snp 50, –homozyg-kb 300. Все остальные параметры использовались по умолчанию. Анализ был выполнен с учетом трех различных наборов ROH с учетом минимальной длины 0.5, 1.5 и 5 млн пн (малые, средние и большие ROH).

Для расчета коэффициента инбридинга FROH у каждого индивидуума размеры аутосомных областей ROH, превышающих 1.5 млн пн, суммировали и затем делили на общую длину аутосом, за исключением центромер (2708.613716 млн пн для сборки генома hg19). Как показано ранее, FROH для 1.5 млн пн лучше коррелирует с оценками инбридинга, полученными из анализа родословных [1].

Для оценки возраста ROH применяли программу GARLIC [2], использующую метод, основанный на вероятностной модели для ROH в классах с “коротким” (A, до 0.5 млн пн), “средним” (B, 0.5–1.5 млн пн) и “длинным” (C, более 1.5 млн пн) размерами. Короткие ROH отражают гомозиготность по древним гаплотипам, средние ROH являются результатом недавних демографических изменений в популяции (например, эффект “бутылочного горлышка”) и длинные ROH отражают гомозиготность возникшую в результате недавних кровнородственных браков. Для анализа ROH в GARLIC указали следующие параметры: ‒build hg19, –error 0.001, –winsize 40, –auto-winsize, –auto-winsize-step 2, –kde-subsample 0, –ld-subsample 0, –resample 40.

Для межпопуляционных сравнений были рассчитаны средние значения количества и совокупной длины ROH на геном для каждой популяции. Статистический анализ проводился в программной среде R. Статистическую значимость межпопуляционных различий оценивали при помощи теста Вилкоксона. Для коррекции уровня значимости по причине множественных сравнений использовалась поправка Бонферрони (уровень значимости = 0.05).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Коэффициент инбридинга FROH

Коэффициенты инбридинга FROH для всех индивидов из 76 популяционных выборок оценивали отдельно и группировали по географическим регионам и языковым группам для трех классов ROH (длина больше трех пороговых значений 0.5, 1.5 и 5 млн пн). Коэффициенты FROH для трех диапазонов длин ROH, среднее суммарное количество и средняя суммарная длина гомозиготных участков в исследованных популяциях представлены в табл. 1. Примечательно, что ROH > 1.5 млн пн не было выявлено лишь у четырех индивидов (кумыка, лезгина, эвенка и узбека).

Таблица 1.

Значения коэффициентов FROH для трех диапазонов длин ROH, среднее суммарное количество (А, В, С) и средняя суммарная длина (а, b, c) для трех классов длин исследуемых популяций

Популяция Регион Группа PLINK GARLIC
FROH FROH NROH SROH Σ
0.5 1.5 5 0.5 1.5 5 A B C a b c NROH SROH
Башкиры (Б) В 1 0.0438 0.0122 0.0043 0.0388 0.0094 0.0035 544 189 14 95 95 31 746 221
Башкиры (П) В 1 0.0450 0.0147 0.0065 561 188 17 95 95 45 765 235
Башкиры (С) В 1 0.0368 0.0083 0.0034 439 157 10 69 74 24 606 167
Татары (К) В 1 0.0334 0.0061 0.0023 575 192 9 100 97 20 776 216
Чуваши В 1 0.0406 0.0103 0.0032 443 136 15 79 70 31 594 180
Бесермяне В 2 0.0498 0.0169 0.0063 0.0509 0.0199 0.0105 678 202 16 118 110 55 896 283
Коми В 2 0.0468 0.0164 0.0084 453 111 13 84 63 43 577 191
Удмурты В 2 0.0504 0.0158 0.0047 476 143 19 89 81 46 637 216
Удмурты (B) В 2 0.0494 0.0155 0.0037 576 197 24 107 107 52 796 266
Удмурты (Ш) В 2 0.0514 0.0171 0.0039 574 205 28 98 105 57 806 259
Вепсы В 3 0.0445 0.0107 0.0027 0.0458 0.0126 0.0031 432 145 18 76 75 38 594 188
Карелы В 3 0.0432 0.0089 0.0024 453 153 16 80 78 31 622 189
Марийцы В 4 0.0437 0.0117 0.0040 0.0496 0.0162 0.0044 450 159 23 81 83 51 632 215
Мордва (М) В 4 0.0396 0.0082 0.0026 595 179 10 109 97 24 784 231
Мордва (Ш) В 4 0.0460 0.0141 0.0067 635 189 13 109 98 39 837 246
Мордва (Э) В 4 0.0396 0.0083 0.0026 596 204 16 100 99 30 816 229
Русские В 5 0.0377 0.0061 0.0019 0.0377 0.0061 0.0019 607 189 8 111 102 19 804 231
Агулы Д 6 0.0490 0.0193 0.0119 0.0464 0.0171 0.0104 617 163 11 114 93 46 790 253
Арчинцы Д 6 0.0782 0.0459 0.0315 547 161 25 106 94 123 733 323
Лезгины Д 6 0.0412 0.0124 0.0076 568 156 8 105 88 33 733 226
Рутульцы Д 6 0.0433 0.0131 0.0072 445 131 10 78 70 34 586 182
Табасараны Д 6 0.0350 0.0066 0.0028 573 196 9 101 99 20 778 220
Цахуры Д 6 0.0499 0.0206 0.0120 463 132 14 81 70 54 609 206
Андийцы Д 7 0.0696 0.0378 0.0240 0.0578 0.0279 0.0185 577 167 17 101 90 76 761 266
Ахвахцы Д 7 0.1020 0.0678 0.0430 424 114 35 90 79 174 572 343
Багулалы Д 7 0.0721 0.0400 0.0253 621 171 22 119 103 105 814 328
Ботлихцы Д 7 0.0512 0.0196 0.0102 673 230 20 114 117 59 924 290
Каратинцы Д 7 0.0775 0.0460 0.0321 547 164 24 101 93 122 735 316
Тиндинцы Д 7 0.0569 0.0253 0.0139 536 164 16 95 91 66 715 253
Чамалалы Д 7 0.0697 0.0377 0.0246 501 151 23 91 82 102 675 276
Бежтинцы Д 8 0.1126 0.0727 0.0460 0.1105 0.0689 0.0417 423 113 28 101 97 158 563 356
Гинухцы Д 8 0.1437 0.1039 0.0733 259 71 27 80 85 226 357 391
Гунзибцы Д 8 0.1305 0.0887 0.0549 318 98 33 85 95 204 449 383
Хваршины Д 8 0.0773 0.0448 0.0309 594 183 24 108 102 121 801 331
Цезы Д 8 0.1011 0.0571 0.0293 492 141 31 109 108 137 664 354
Караногайцы Д 9 0.0318 0.0037 0.0010 0.0324 0.0039 0.0011 582 198 13 99 94 20 793 213
Кумыки Д 9 0.0312 0.0036 0.0009 548 183 9 100 95 16 739 210
Даргинцы Д 10 0.0696 0.0369 0.0243 0.0696 0.0369 0.0243 594 143 19 114 87 97 756 297
Лакцы Д 11 0.0666 0.0347 0.0230 0.0666 0.0347 0.0230 587 179 20 107 100 93 786 300
Аварцы Д 12 0.0761 0.0442 0.0320 0.0761 0.0442 0.0320 589 178 24 109 100 119 791 328
Абхазы К 13 0.0335 0.0044 0.0006 0.0350 0.0047 0.0004 519 224 22 86 101 28 764 215
Адыгейцы К 13 0.0339 0.0048 0.0004 552 193 14 91 91 21 759 204
Черкесы К 13 0.0317 0.0037 0.0010 589 173 7 106 92 13 769 211
Балкарцы К 14 0.0345 0.0069 0.0028 0.0357 0.0071 0.0027 514 151 8 100 85 21 674 205
Карачаевцы К 14 0.0382 0.0104 0.0055 589 172 10 106 92 30 771 228
Ногайцы К 14 0.0295 0.0030 0.0003 528 239 21 83 102 24 788 209
Ингуши К 15 0.0396 0.0099 0.0030 0.0392 0.0094 0.0026 521 196 16 91 98 33 733 222
Чеченцы К 15 0.0399 0.0105 0.0034 550 177 15 99 92 33 741 223
Осетины (С) К 16 0.0363 0.0066 0.0017 0.0359 0.0063 0.0015 515 220 20 86 101 31 755 217
Осетины (Ю) К 16 0.0367 0.0069 0.0018 570 212 20 92 97 31 801 220
Мегрелы К 17 0.0369 0.0049 0.0006 0.0369 0.0049 0.0006 529 202 16 93 100 23 747 216
Алтайцы (Б) С 18 0.0533 0.0171 0.0089 0.0519 0.0173 0.0086 517 163 14 93 86 46 695 224
Алтайцы (К) С 18 0.0552 0.0168 0.0100 632 177 13 121 101 47 821 269
Татары (Т) С 18 0.0338 0.0071 0.0037 483 127 5 86 68 17 615 171
Тувинцы С 18 0.0591 0.0151 0.0061 731 242 19 139 136 46 992 322
Хакасы (Т) С 18 0.0664 0.0318 0.0183 585 173 23 111 97 87 781 295
Хакасы (Ш) С 18 0.0534 0.0146 0.0070 652 199 12 122 112 38 862 273
Буряты (А) С 19а 0.0656 0.0181 0.0076 0.0599 0.0112 0.0027 691 317 31 116 152 50 1040 318
Буряты (К) С 19а 0.0615 0.0166 0.0081 733 235 16 135 130 47 983 312
Калмыки С 19а 0.0465 0.0058 0.0008 688 260 23 121 126 33 970 280
Эвенки (З) С 19б 0.0632 0.0195 0.0080 608 195 19 111 110 55 822 276
Эвенки (Я) С 19б 0.0786 0.0256 0.0105 705 221 23 138 133 69 949 339
Удэгейцы С 19б 0.0774 0.0246 0.0134 764 219 14 152 136 59 997 347
Якуты С 19в 0.0723 0.0233 0.0097 725 240 25 137 137 68 990 343
Кеты С 20а 0.0707 0.0274 0.0127 0.0720 0.0259 0.0121 753 221 21 139 132 70 995 341
Ханты (К) С 20б 0.0716 0.0280 0.0119 620 201 24 123 125 75 844 323
Ханты (Р) С 20б 0.0716 0.0266 0.0102 633 212 24 120 126 70 869 316
Чулымцы С 20в 0.0676 0.0292 0.0167 541 165 22 99 92 79 727 270
Нивхи С 21а 0.1139 0.0398 0.0133 0.1073 0.0363 0.0119 699 239 28 147 161 84 965 393
Коряки С 21б 0.1209 0.0422 0.0142 806 301 30 172 210 98 1136 480
Чукчи С 21б 0.1136 0.0409 0.0137 703 257 32 149 174 100 992 424
Казахи (М) С. А. 22а 0.0367 0.0055 0.0018 0.0360 0.0040 0.0006 575 198 13 100 98 19 786 217
Казахи (С) С. А. 22а 0.0358 0.0039 0.0002 511 232 25 83 101 28 768 212
Киргизы С. А. 22а 0.0414 0.0067 0.0022 589 194 8 106 103 19 791 227
Узбеки С. А. 22а 0.0334 0.0073 0.0043 549 170 6 97 88 20 725 205
Дунгане С. А. 22б 0.0562 0.0116 0.0070 0.0562 0.0116 0.0070 808 218 6 151 126 27 1032 304
  В   0.0438 0.0122 0.0043       535 173 16 94 90 37 723 221
  Д   0.0704 0.0377 0.0239       525 156 20 100 93 96 701 289
  К   0.0357 0.0065 0.0018       543 196 15 94 96 26 755 215
  С   0.0702 0.0229 0.0099       663 218 21 127 127 62 902 316
  С. А.   0.0406 0.0067 0.0028       606 202 12 107 103 23 820 233

Примечание 1. В – Волго-Уральский регион и Европа, К – Кавказ, Д – Дагестан, С – Сибирь, С. А. – Средняя Азия. Примечание 2. 1 – алтайская/тюркская; 2 – пермская подгруппа; 3 – прибалтийско-финская подгруппа; 4 – волжско-финская подгруппа; 5 – восточнославянская группа; 6 – нахско-дагестанская/лезгинская ветвь; 7 – нахско-дагестанская/андийская группа; 8 – нахско-дагестанская/дидойская группа; 9 – алтайская/тюркская; 10 – нахско-дагестанская/даргинская ветвь; 11 – нахско-дагестанская/лакская ветвь; 12 – нахско-дагестанская/аваро-андийская группа; 13 – абхазо-адыгские языки; 14 – алтайская/тюркская; 15 – нахско-дагестанская/нахская ветвь; 16 – индоевропейская/иранская группа; 17 – картвельская семья; 18 – алтайская/тюркская; 19 – а) алтайская/монгольская, б) алтайская/тунгусо-маньчжурские языки, в) алтайская/тюркская; 20 – а) енисейская, б) уральская/обско-угорская, в) алтайская/тюркская; 21 – а) палеоазиатский язык, б) чукотско-камчатские языки; 22 – а) алтайская/тюркская, б) сино-тибетские языки/китайские языки.

Максимальные значения по FROH > 1.5 (0.0376) и FROH > 5 (0.0239) наблюдаются в популяциях Дагестана (табл. 1). Наибольшим коэффициентом геномного инбридинга для длин ROH > 1.5 млн пн обладают популяции гинухцев и гунзибцев (FROH = = 0.1039, FROH = 0.0887). Этот показатель для гинухцев является одним из самых высоких в мире и схож лишь с уровнем инбридинга в изолированной популяции индейцев каритиана из бразильской Амазонии с общей численностью в 320 человек (FROH > 1.5 = 0.1067) [3]. Также по уровню гомозиготизации генома значительно выделяется и ряд других малочисленных народов Дагестана – бежтинцы, ахвахцы и цезы (FROH 0.0689, 0.0678 и 0.0571 соответственно). Эти результаты хорошо соотносятся с предыдущими данными по популяциям Дагестана [9], где для народов нахско-дагестанской языковой семьи были выявлены более высокие коэффициенты инбридинга по сравнению с популяциями из других географических регионов и не нахско-дагестанскими популяциями Дагестана.

Внутри нахско-дагестанской языковой семьи по FROH этносы разделяются на три группы, в полном соответствии с их языковой классификацией. Максимальный средний уровень FROH выявлен для популяций дидойской (цезской) группы (0.0727), проживающих в высокогорных регионах в течение сотен поколений в относительной изоляции и имеющих также значительно более низкий уровень разнообразия по гаплогруппам Y-хромосомы, по сравнению с другими северокавказскими популяциями [12]. Для андийской группы показано гораздо меньшее значение (0.0378), находящееся на одном уровне с выборками чукчей, коряков и нивхов (0.0360). Наименьший коэффициент инбридинга выявлен для лезгинской группы (0.0193), занимающей в основном низменные территории и предгорья южной части Дагестана и отличающейся гораздо большей по сравнению с дидойской и андийской группами численностью представляющих ее этносов. Эти результаты полностью согласуются с данными об очень высокой частоте инбредных браков среди малочисленных и более изолированных популяций высокогорных районов по сравнению с равнинными [13].

Среди коренного населения Сибири максимальные значение FROH > 1.5 обнаружены у дальневосточных коряков, чукчей и нивхов (0.0422, 0.0409, 0.0363), что вполне закономерно в связи с их относительной малочисленностью и территориальной изолированностью. Высокое значение показано и для выборки хакасов-сагайцев из предгорного Таштыпского района (0.0318), вдвое превосходящее хакасов-качинцев равнинного Ширинского района. Минимальное значение характерно для томских татар (0.0071). Для остальных популяций наблюдается разброс FROH > 1.5 от 0.0112 до 0.0292. Несмотря на то что FROH в популяциях Дагестана значительно превышает по средним и длинным ROH (значения FROH > 5, FROH > 1.5), для популяций Сибири по более коротким участкам гомозиготности (FROH > 0.5) наблюдаются схожие значения. Это может свидетельствовать о значительных эффектах инбридинга для этих популяций Сибири в прошлом с постепенным уменьшением доли кровнородственных браков к настоящему времени.

Популяции Волго-Уральского региона занимают промежуточное положение среди других регионов по коэффициенту инбридинга для всех трех групп гомозиготных регионов. Это можно объяснить как его территориальным положением на месте пересечения путей различных миграционных потоков, так и давней традицией заключения браков лишь с родственниками не ближе пятого–шестого колена, что характерно для башкир, казанских татар, чувашей, коми, марийцев и мордвы. Внутри Волго-Уральского региона для популяций с низкой эффективной численностью и проживающих на периферии наблюдаются более высокие значения уровня гомозиготности генома. Максимальное значение обнаружено у бесермян (0.0199), обособленных территориально и имеющих численность около 2 тыс. человек, минимальное значение – у казанских татар и русских (0.0061).

Популяции Кавказа и Средней Азии обладают минимальными значениями коэффициентов инбридинга, оцененных по ROH, – от 0.0030 до 0.0116 для FROH > 1.5. Среди популяций Средней Азии максимальные значения наблюдаются у дунган (0.0116) что, вероятно, объясняется их недавней миграцией из Китая с сохранением их языкового, культурного и демографического единства на фоне практически полного отсутствия межнациональных браков. Ранее было показано, что дунгане Узбекистана генетически намного ближе к популяциям Китая и Северо-Восточной Индии, чем к соседним с ними узбекским популяциям, и не имеют с ними недавнего обмена генами [14].

Оценка ROH с помощью PLINK

В отличие от модельного подхода для поиска ROH, этот анализ не зависит от оценки частоты популяционных аллелей. Общая длина и количество ROH для каждого индивидуального генома колеблется от 41.2 до 687.7 млн пн и от 61 до 394 соответственно. Медианное число ROH на индивидуальный геном в исследованных образцах составило 135.4, граница первого квартиля 121.8, граница третьего квартиля 151.5. Медианная длина ROH 128.4 млн пн, граница первого квартиля 103.7 млн пн, третьего 139.3 млн пн. Среднее значение совокупной длины ROH на индивидуума варьирует от 79.9 млн пн в выборке ногайцев до 289.1 млн пн у гинухцев. Минимальное среднее популяционное значение числа ROH на человека наблюдается у узбеков (103.7), максимальное – среди коряков (312).

Доля ROH различной длины значительно колеблется в зависимости от географического региона и языковой группы. Выборки из Дагестана и Сибири, особенно носители языков нахско-дагестанской группы, чукотско-камчатских и нивхского языков, разительно отличаются от таковых из других географических регионов. Среднее значение общей длины ROH на человека в нашей выборке, говорящей на языках дидойской подгруппы, 305.03 млн пн сравнимо со значением 308.6 млн пн у представителей чукотско-камчатских и нивхского языков. Это полностью согласуется с оценкой геномного инбридинга в этих популяциях.

По доле образцов с одним и более ROH длиной больше 5 млн пн по регионам выделяются три различные группы, которые явно связаны с эндогамией и изоляцией: большая часть дагестанских (78.1%) и сибирских (75.5%) образцов имеет длинные ROH, далее идут кавказский, Волго-Уральский регион и Европа (57.9 и 38% соответственно). Для Среднеазиатского региона наблюдается минимальная доля геномов, имеющих длинные ROH (15.6%). Это полностью соответствует полученным ранее данным о наибольшем генетическом разнообразии и многокомпонентности генофонда среднеазиатских популяций в сравнении с другими этносами Северной Евразии. При этом наблюдаются значительные различия между популяциями внутри каждого региона. Например, у казахов старшего жуза всего 7% образцов имеют ROH больше 5 млн пн. Для двух человек из эвенкийской (З) и казахской (С) популяций не было найдено ROH длиннее 1.5 млн пн.

Оценка ROH с помощью GARLIC

Общая длина и количество ROH, идентифицируемые с помощью пакета GARLIC, для каждого индивида колеблются от 124 до 788.6 млн пн и от 319 до 1237 соответственно. Медианное число ROH на индивидуальный геном в исследованных образцах составило 774.5, граница первого квартиля 754.1, граница третьего квартиля 798.5. Медианная длина ROH – 261.4 млн пн, граница первого квартиля 243.9 млн пн, третьего 282.8 млн пн. Среднее значение совокупной длины ROH на индивидуума варьирует от 167.3 млн пн в выборке башкир (С) до 480.2 млн пн у коряков. Минимальное среднее популяционное значение числа ROH на человека наблюдается у гинухцев (356.8) из-за большей длины ROH за счет сильного инбридинга, максимальное – среди коряков (1136).

Средние размеры ROH классов А и B одинаковы среди популяций одного географического региона, за исключением того, что популяции Дагестана и Сибири имеют большую изменчивость (табл. 2). Максимальные значения наблюдаются у дагестанских популяций (гинухцев, гунзибцев, ахвахцев, цезов).

Таблица 2.

Суммарная статистика для значений границ классов длин (тпн) ROH по регионам

Статистика Сибирь Средняя Азия Дагестан Кавказ Волго-Уральский регион и Европа Все
Классы A и B
Мин. 305.54 287.59 315.23 279.41 301.07 279.41
Макс. 417.37 369.87 668.22 370.51 370.79 668.22
Сред. знач. 366.96 333.15 390.07 321.02 338.75 358.55
SD 7.28 15.00 17.94 8.89 4.35 6.67
Классы B и C
Мин. 942.65 777.099 981.114 787.342 1010.64 777.10
Макс. 1553.83 1402.82 2598.01 1200.04 1257.98 2598.01
Сред. знач. 1260.15 1115.65 1380.02 999.93 1112.28 1214.99
SD 38.33 120.00 77.19 44.52 20.96 31.39

Наибольшие средние значения класса С также наблюдаются у популяций Дагестана и Сибири, далее у популяций Средней Азии, Волго-Уральского региона и Европы, минимальные средние значения – у кавказских популяций. У народов, имеющих смешанное происхождение, – казахов (М, С), бурятов (А), калмыков, караногайцев и кумыков средние размеры ROH аналогичны кавказским популяциям.

Для сибирских чукчей, коряков, нивхов для всех классов длин наблюдается значительное увеличение суммарной длины и количества ROH на человека по сравнению с другими популяциями, что свидетельствует о продолжительном инбридинге, а также эффекте “бутылочного горлышка” (рис. 1). Для трех этих этносов также наблюдается значительное увеличение суммарной длины среднего класса ROH на человека как по сравнению с остальными популяциями, так и по сравнению с классом коротких ROH внутри популяции, что подтверждает продолжительность инбридинга и небольшую эффективную численность популяций. Далее по коротким и средним длинам ROH выделяются кеты, якуты, эвенки (Я), удэгейцы, тувинцы и буряты (K). Для якутов и тувинцев, несмотря на большой эффективный размер популяции, большое количество и длина коротких и средних ROH вероятно связаны с сильным эффектом основателя, который выявляется на маркерах мтДНК и Y-хромосомы [15, 16]. В популяции эвенков (З) обнаружены образцы с признаками метисации, что может значительно занижать значения по длинам и количеству ROH. При анализе Y хромосомных линий у них наблюдаются европейские гаплогруппы, не характерные для коренных сибирских популяций. При анализе аутосомных блоков, идентичных по происхождению (IBD – англ. identical by descent), у эвенков также наблюдается значительное количество длинных блоков (4 млн пн), общих с европейскими популяциями, что свидетельствует об относительно недавней метисации этой группы людей с пришлыми европейцами. Для бурятов (А) также характерно увеличение суммарной длины среднего класса ROH, но в большей степени не из-за длины фрагментов, а из-за их количества, что свидетельствует об эффекте “бутылочного горлышка” в прошлом (рис. 1). У бурятов (А) и калмыков наблюдается увеличение количества ROH, но без увеличения суммарной длины, наиболее ярко выражено для ROH средней длины, что свидетельствует о том, что они происходили из довольно небольших полуизолированных сообществ, где эндогамия не была редкостью. По средней суммарной длине и количеству для средних и коротких ROH максимальные значения наблюдаются у сибирских популяций (табл. 1).

Рис. 1.

Отношение суммарной длины ROH (млн пн) к суммарному количеству ROH в исследуемых популяциях Сибири.

Для популяций гинухцев, гунзибцев, бежтинцев, ахвахцев и цезов для всех классов ROH наблюдается распределение соотношения суммарной длины и количества, характерное для популяций, подверженных сильному инбридингу (рис. 2). Распределение ROH связано с размером популяции и их эффективной численностью, при этом относительно небольшие популяции Дагестана и Сибири имеют ROH большего количества и размера, чем большие по численности популяции этих регионов. Инбридинг добавляет небольшое количество очень длинных ROH для тех, кто является потомком кровнородственных браков, увеличивая дисперсию суммы ROH, видимую как сдвиг влево на графике длин ROH по сравнению с количеством ROH.

Рис. 2.

Отношение суммарной длины ROH (млн пн) к суммарному количеству ROH в исследуемых популяциях Дагестана.

Кавказский регион характеризуется меньшим разбросом по суммарной длине и количеству регионов высокой гомозиготности на индивида, чем в остальных географических регионах. Для длинных ROH наблюдается тенденция к увеличению количества, но не длины, что вероятно объясняется сильной метисацией населения. Среди кавказских популяций выделяется популяция балкарцев, являющаяся одним из самых высокогорных народов Европы и имеющая более длинные короткие ROH, чем у остальных популяций Кавказа, что может свидетельствовать о сильном инбридинге в прошлом (рис. 3).

Рис. 3.

Отношение суммарной длины ROH (млн пн) к суммарному количеству ROH в исследуемых популяциях Кавказа.

В популяциях, смешанных по происхождению и характеризующихся высоким уровнем генетического разнообразия, объединяются различные гаплотипы, что обычно значительно снижает количество и длину ROH. Это обнаружено у томских и казанских татар, узбеков и башкир. Для Волго-Уральского региона и Европы наблюдается разделение на две группы по количеству ROH, где основной вклад вносят короткие и средние ROH. В первую группу входят марийцы, коми, вепсы, чуваши, карелы, удмурты и башкиры (С), во вторую – бесермяне, мордва (М, Ш, Э), удмурты (Ш, Б), татары (К), башкиры (Б, П) (рис. 4).

Рис. 4.

Отношение суммарной длины ROH (млн пн) к суммарному количеству ROH в исследуемых популяциях Волго-Уральского региона и Европы.

Эффект “бутылочного горлышка” в демографической истории конкретного этноса увеличивают количество ROH, которые обычно все еще относительно короткие, например популяции калмыков и бурятов (А). У некоторых популяций, имеющих как эффект “бутылочного горлышка”, так и распространенность близкородственных браков, наблюдаются большее количество и длина ROH с увеличением дисперсии суммы ROH (коряки, чукчи и нивхи).

Наибольшими отличиями среди популяций Средней Азии характеризуется популяция дунган, в ней наблюдаются высокие значения по количеству и суммарной длине для средних и коротких ROH и минимальные значения для длинных (рис. 5).

Рис. 5.

Отношение суммарной длины ROH (млн пн) к суммарному количеству ROH в исследуемых популяциях Средней Азии.

Доля генома в ROH разной длины и разного количества сильно варьирует по регионам (рис. 6). Наши результаты согласуются с рядом недавних исследований, проведенных с использованием высокоплотных чипов. Уровень гомозиготности по всему геному показывает самый высокий уровень инбридинга в дагестанских и сибирских группах, говорящих на дидойских, чукотко-камчатских и нивхском языках, по сравнению с остальными северо-евразийскими популяционными выборками. Дагестанские и сибирские популяции обладают самыми длинными геномными участками гомозиготности для всех категорий длины ROH и имеют более высокую долю людей с длинными областями аутозиготности.

Рис. 6.

Отношение суммарной длины ROH (млн пн) к суммарному количеству ROH в исследуемых популяциях для каждого географического региона.

Высокий коэффициент инбридинга и наличие длинных аутозиготных сегментов согласуются с предыдущими выводами для коэффициентов инбридинга Дагестана [17–19], рассчитанными на основе данных родословных и высокоплотных чипов, а также с данными по Y-хромосомным маркерам указывающими на эффекты основателя и высокую подразделенность по языковым группам [12]. Аналогично для работ по популяционной генетике сибирских этносов с использованием нейтральных маркерных систем Y-хромосомной, митохондриальной ДНК, показано, что во многих популяциях наблюдается эффект основателя по отдельным гаплогруппам с низким генетическим разнообразием, которое свидетельствует о событиях экспансии численности в относительно недавнее время [15, 20, 21]. Интересно, что полученные нами в настоящей работе оценки существенно не отличаются от тех, которые были получены в предыдущем исследовании нашей группы [10] с использованием гораздо меньшего числа маркеров на меньших выборках сибирских популяций.

Для популяций Сибири характерно большее значение суммарной длины классов А и В на человека, что соответствует данным об увеличении длин классов А и В с удалением популяции от Африки. Эта тенденция похожа на наблюдаемое сокращение разнообразия гаплотипов с увеличением расстояния от Африки. Суммарная длина класса С ROH более изменчива и значительно больше в большинстве популяций Дагестана и Сибири по сравнению с популяциями Кавказа, Средней Азии, Европы и Волго-Уральского региона. Это также свидетельствует о том, что большая доля популяций из Дагестана и Сибири имеют более высокий уровень кровного родства, это аналогично данным, полученным по значениям коэффициента инбридинга (FROH).

Результаты проведенного анализа показывают, что генофонд населения Северной Евразии демонстрирует значительные различия в распределении суммы длин и количества по всем классам ROH как между исследуемыми географическими регионами, этносами, так и внутри локальных популяций. Особенно это характерно для территориально удаленных популяций чукчей и коряков, а также культурно и географически изолированных горных популяций Дагестана. Коренные этносы высокогорных районов Дагестана показывают максимальные значения инбридинга, сохранившегося на высоком уровне до настоящего времени. Большее количество и длина коротких и средних ROH у сибирских популяций указывают на более древний и более продолжительный инбридинг. Получено подтверждение значительной генетической гетерогенности среднеазиатских популяций и относительно низком уровне инбридинга у большинства народов Кавказа и Волго-Уральского региона. Полученные результаты позволяют существенно уточнить имеющиеся данные об особенностях структуры генофонда всех исследованных этносов. Данные о аутозиготных блоках сцепления в конкретных популяциях также могут быть использованы при изучении их компонентного состава предрасположенности к различным наследственным заболеваниям.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 19-34-90101.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. McQuillan R., Leutenegger A.L., Abdel-Rahman R. et al. Runs of homozygosity in European populations // Am. J. Hum. Genet. 2008. V. 83. № 3. P. 359–372. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2008.08.007

  2. Szpiech Z.A., Blant A., Pemberton T.J. GARLIC: Genomic autozygosity regions likelihood-based inference and classification // Bioinformatics. 2017. V. 33. № 13. P. 2059–2062. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btx102

  3. Lemes R.B., Nunes K., Carnavalli J.E.P. et al. Inbreeding estimates in human populations: Applying new approaches to an admixed Brazilian isolate // PLoS One. 2018. V. 13. № 4. P. e0196360. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0196360

  4. Ropers H. New perspectives for the elucidation of genetic disorders // Am. J. Hum. Genet. 2007. V. 81. № 2. P. 199–207. https://doi.org/10.1086/520679

  5. Kirin M., McQuillan R., Franklin C.S. et al. Genomic runs of homozygosity record population history and consanguinity // PLoS One. 2010. V. 5. № 11. e13996. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0013996

  6. Pemberton T.J., Absher D., Feldman M.W. et al. Genomic patterns of homozygosity in worldwide human populations // Am. J. Hum. Genet. 2012. V. 91. № 2. P. 275–292. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2012.06.014

  7. Ceballos F.C., Joshi P.K., Clark D.W. et al. Runs of homozygosity: Windows into population history and trait architecture // Nat. Rev. Genet. 2018. V. 19. № 4. P. 220–234. https://doi.org/10.1038/nrg.2017.109

  8. Frazer K.A., Ballinger D.G., Cox D.R. et al. International HapMap Consortium A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs // Nature. 2007. V. 449(7164). P. 851–861. https://doi.org/10.1038/nature06258

  9. Karafet T.M., Bulayeva K.B., Bulayev O.A. et al. Extensive genome-wide autozygosity in the population isolates of Daghestan // Eur. J. Hum. Genet. 2015. V. 23. № 10.P. 1405–1412. https://doi.org/10.1038/ejhg.2014.299

  10. Колесников Н.А., Харьков В.Н., Зарубин А.А., Степанов В.А. Особенности распределения регионов высокой гомозиготности в геномах представителей коренного населения Северной Евразии // Генетика. 2019. Т. 55. № 10. С. 1231–1236. https://doi.org/10.1134/S0016675819100072

  11. Purcell S., Neale B., Todd-Brown K. et al. PLINK: A tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses // Am. J. Hum. Genet. 2007. V. 81. P. 559–575. https://doi.org/10.1086/519795

  12. Глазунова Е.О., Харьков В.Н., Раджабов М.О. и др. Генофонд коренных народов Дагестана цезской группы по маркерам Y-хромосомы // Мед. генетика. 2016. Т. 15. № 4. С. 29–31.https://doi.org/10.1234/XXXX-XXXX-2016-4-29-31

  13. Гаджиев А.Г. Антропология малых популяций Дагестана. Махачкала: Даг. филиал АН СССР, 1971. 368 с.

  14. Zhabagin M., Balanovska E., Sabitov Z. et al. The connection of the genetic, cultural and geographic landscapes of transoxiana // Scientific Reports. 2017. V. 7. № 1. P. 3085. https://doi.org/10.1038/s41598-017-03176

  15. Харьков В.Н., Степанов В.А., Медведева О.Ф. и др. Происхождение якутов: анализ гаплотипов Y-хромосомы // Мол. биология. 2008. Т. 42. № 2. С. 226–237.

  16. Харьков В.Н., Хамина К.В., Медведева О.Ф. и др. Структура генофонда тувинцев по маркерам Y‑хромосомы // Генетика. 2013. Т. 49. № 12. С. 1416–1425. https://doi.org/10.7868/S0016675813120035

  17. Колесников Н.А., Харьков В.Н., Раджабов М.О. и др. Различия по уровню инбридинга в популяциях Дагестана: анализ регионов высокой гомозиготности // Мед. генетика. 2020. Т. 19. № 7(216). С. 21–22.

  18. Bulaeva K.B., Davudov O.M., Pavlova T.A. et al. Genetic subdivision of Dagestan ethnic populations // Genetika. 2003. V. 39. № 1. P. 83–92.

  19. Bulayeva K.B. Overview of genetic-epidemiological studies in ethnically and demographically diverse isolates of Dagestan, Northern Caucasus, Russia // Croat. Med. J. 2006. V. 47. № 4. P. 641–648.

  20. Деренко М.В., Малярчук Б.А., Возняк М. и др. Разнообразие линий Y-хромосомы у коренного населения Южной Сибири // Докл. РАН. 2006. Т. 411. № 2. С. 273–277.

  21. Харьков В.Н., Хамина К.В., Медведева О.Ф. и др. Генофонд бурят: клинальная изменчивость и территориальная подразделенность по маркерам Y-хромосомы // Генетика. 2014. Т. 50. № 2. С. 203–213. https://doi.org/10.7868/S0016675813110088

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал