1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 57, № 12, 2021

Генетика, 2021, T. 57, № 12, стр. 1458-1464

Адаптивные изменения генов десатурации жирных кислот у коренного населения Северо-Востока Сибири

Б. А. Малярчук 1, *, М. В. Деренко 1, Г. А. Денисова 1

1 Институт биологических проблем Севера Дальневосточного отделения Российской академии наук
685000 Магадан, Россия

* E-mail: malyarchuk@ibpn.ru

Поступила в редакцию 05.03.2021
После доработки 12.05.2021
Принята к публикации 27.05.2021

Полный текст (PDF)

Аннотация

В традиционной “арктической” диете коренных жителей крайнего Северо-Востока Сибири (эскимосов, чукчей, коряков) издревле преобладали мясо и жир ластоногих и китов, богатые омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами. Это отразилось на особенностях липидного обмена северных аборигенов. Например, среди них преимущественно распространены варианты генов десатураз жирных кислот (FADS1 и FADS2), кодирующие ферменты с пониженной активностью. В настоящей работе исследована распространенность 22 пн-инсерции гена FADS2 (rs66698963), которая влияет на экспрессию гена FADS1, в популяциях северо-восточной (коряки, эвены) и южной (буряты) частей Сибири. У коряков обнаружена минимальная частота 22 пн-инсерции (5.6%) – почти на порядок реже, чем у бурят (45.3%). Кроме этого, у коряков зарегистрирована высокая частота (10.9%) нонсенс-мутации в гене CYB5R2 (позиция 7 694 023 хромосомы 11), приводящей к преждевременной терминации синтеза NADH-цитохром b5 редуктазы, необходимой для функционирования десатураз, кодируемых FADS-генами. Выявленные генетические особенности коренного населения Крайнего Севера объясняются долговременной адаптацией к традиционной диете, очень богатой липидами, в связи с чем отпадает необходимость дополнительного синтеза полиненасыщенных жирных кислот с помощью десатураз жирных кислот.

Ключевые слова: гены десатураз жирных кислот, FADS1, FADS2, CYB5R2, популяции человека, коренное население Сибири.

Десатуразы жирных кислот, кодируемые генами FADS1 и FADS2, катализируют синтез двойных связей в ацильных цепях жирных кислот. Известно, что FADS-гены возникли в результате генных дупликаций и образовали кластер генов в участке длиной примерно 100 тыс. пар нуклеотидов (пн) на хромосоме 11 человека (11q12-13.1) [1]. В функциональном отношении десатуразы жирных кислот имеют большое значение, поскольку они задействованы в процессе синтеза полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), а последние участвуют в формировании оптимального физического состояния биологических мембран как в норме, так и в условиях температурного стресса. Предполагается, что при низкотемпературном стрессе концентрации ПНЖК в липидах мембран повышаются за счет усиления экспрессии генов десатураз ЖК и образования дополнительных количеств ПНЖК [2]. В связи с адаптацией к холоду большой интерес представляют исследования коренного населения Крайнего Севера (эскимосов, чукчей и коряков), издревле проживающего в крайне экстремальных условиях природной среды. Одним из проявлений экстремальности жизни на Крайнем Севере в прошлом был дефицит растительных углеводов и избыток липидов животного происхождения. В традиционной диете аборигенов Крайнего Севера преобладали мясо и жир ластоногих и китов, богатые омега-3 ПНЖК – главным образом эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислотами. Это отразилось на особенностях углеводного и липидного обмена коренных жителей крайнего Северо-Востока Сибири. Так, часть генетической вариабельности у них представлена вариантами полиморфизма, обусловившими недостаточность карнитин-пальмитоилтрансферазы 1А, панкреатической амилазы, сахаразы-изомальтазы, трегалазы [3].

Установлено, что в области расположения FADS-генов находятся два гаплоблока сцепления: гаплоблок 1, определяемый вариантами полиморфизма в гене FADS1 и первой части гена FADS2, и гаплоблок 2, определяемый вариантами полиморфизма оставшейся последовательности гена FADS2 (от экзона 6 до 5'-нетранслируемой области) [4]. В пределах гаплоблока 1 выявлены два основных гаплотипа – A и D, варианты полиморфизма которых сцеплены на расстоянии 38.9 тыс. пн. Эти гаплотипы значительно различаются по уровню экспрессии и соответственно по способности кодируемых десатураз синтезировать длинноцепочечные ПНЖК. Показано, что гаплотипы А и D кодируют ферменты соответственно с пониженной и повышенной десатуразной активностью [4–6]. Распространение гаплотипа D, по мнению Ameur et al. [4], обусловлено необходимостью повышения эффективности синтеза жирных кислот в условиях их дефицита в пище (например, в Африке), а также может быть связано с выгодами в развитии головного мозга в условиях пищевого недостатка ПНЖК. В современных условиях, однако, носительство гаплотипа D может быть неблагоприятным в отношении развития атеросклероза [4]. В современных европейских популяциях преобладает гаплотип D, однако среди донеолитических охотников и собирателей Европы был распространен в основном гаплотип A. Установлено, что в последующие эпохи под действием отбора у европейцев стал более частым гаплотип D [7–9].

Популяционно-генетические исследования показали, что гаплотип А значительно реже встречается в африканских и европейских популяциях, но намного чаще, например, среди индейцев Америки [4, 8, 10, 11]. В популяциях коренного населения Сибири частота гаплотипа A существенно превалирует над частотой гаплотипа D в северной части Сибири [12]. Наиболее высокие частоты гаплотипа A зарегистрированы и среди эскимосов Чукотки, Аляски и Гренландии [6, 8, 13], а также американских индейцев [11, 19]. Обнаружено также, что у гренландских эскимосов и американских индейцев гены FADS1 и FADS2 находятся под действием положительного отбора, который способствовал почти полной фиксации гаплотипа A в этих популяциях [11, 13, 14].

Между тем в ряде других исследований арктических популяций Сибири (эскимосов, чукчей, коряков, нганасан, якутов) и Северной Америки (эскимосы) действие отбора на гены FADS1 и FADS2 не выявлено, несмотря на высокие частоты гаплотипа A в этих популяциях [15–18]. Тем не менее Amorim et al. [11] считают, что изначально сигнал положительного отбора в генах FADS1 и FADS2 возник у древнего населения Берингии, предкового по отношению к американским индейцам, в связи с необходимостью адаптироваться к холоду и ограниченным пищевым ресурсам, предоставленным Арктикой. Предполагается, что возникшие таким образом адаптивные генетические варианты сохранились в генофондах америндов и эскимосов [11]. Между тем за действие отбора у аборигенов Арктики/Америки и у европейцев ответственны разные комбинации вариантов полиморфизма в FADS-генах, поскольку у европейцев под действием отбора оказались локусы, расположенные в гаплоблоке 1, а у эскимосов – в основном локусы, расположенные в гаплоблоке 2 [7, 8, 11, 13, 19]. Это может быть обусловлено различными причинами возникновения отбора вариантов полиморфизма FADS-генов в популяциях: у европейцев – это сдвиг в сторону растительной диеты в после-неолитическое время, вследствие чего более благоприятными оказались D-гаплотипы с повышенной десатуразной активностью, а у предков эскимосов – это возникновение специфической “арктической” диеты с очень высоким содержанием ПНЖК, вследствие чего более предпочтительным оказалось поддержание максимальной частоты вариантов гаплотипа A с возможно еще более пониженной десатуразной активностью (в сравнении с европейскими A-вариантами) [19].

Еще одним геномным участком, задействованным в адаптации к растительной диете, является локус rs66698963, расположенный в интроне 1 гена FADS2 рядом с регулируемым стеролами функциональным элементом SRE. Установлено, что инсерция длиной 22 пн в этом участке гена FADS2 влияет на экспрессию гена FADS1 [5]. Более того, предполагается, что благодаря именно этой инсерции гаплотип D кодирует фермент с повышенной десатуразной активностью [20]. Сигналы отбора для локуса rs66698963 зарегистрированы в различных популяциях Африки, Южной и Восточной Азии [5, 8, 20]. Так, в некоторых индийских популяциях, длительно практикующих вегетарианство, частота инсерции в локусе rs66698963 достигает 80–90%, в то время как в европейских популяциях ее частота составляет менее 50% [20]. Это объясняется тем, что 22 пн-инсерция помогает вегетарианцам обходиться без животной пищи, поскольку ее носители имеют больше метаболических возможностей для синтеза длинноцепочечных ПНЖК из биохимических предшественников [5]. Таким образом, следуя этой логике, в популяциях коренного населения Северо-Востока Сибири, диета которого длительное время была основана на потреблении продуктов морского зверобойного промысла, можно ожидать низкую частоту 22 пн-инсерции гена FADS2. Действительно, предварительные исследования показали, что ее частота у сибирских эскимосов составляет примерно 25% [8].

В последние годы накопились данные о том, что особенности “арктической” диеты (избыток липидов и белков при недостатке углеводов) существенно повлияли на генетические характеристики коренного населения Крайнего Севера. У эскимосов, чукчей и коряков обнаружен дефицит ферментов как углеводного обмена (гены AMY2A, SI и TREH), так и липидного обмена (гены CPT1A и CRAT) [3]. Кроме этого, у гренландских эскимосов были выявлены связанные с гомеостазом глюкозы мутации в генах TBC1D4 и ADCY3, которые повышают риск ожирения и диабета 2-го типа [21, 22]. Интересно, что в ряде случаев генетические изменения были обусловлены нонсенс-мутациями, приводящими к стоп-кодонам или к нарушению сплайсинга (для генов SI, TBC1D4 и ADCY3), а также делецией целого гена (как в случае гена AMY2A). Появление и распространение такого рода мутаций в популяциях может быть связано с ослаблением отбора, возникшим из-за дефицита углеводных субстратов в традиционной диете северных аборигенов.

Известно, что избыток липидов в пище также привел к понижению активности некоторых ферментов (например, карнитин-ацилтрансфераз CPT1A и CrAT) в популяциях коренного населения Крайнего Севера [23, 24]. Исследования геномного полиморфизма показали также наличие и нонсенс-мутаций в генах липидного обмена у коренного населения Сибири [25, 26]. Так, у коряков и эскимосов была выявлена очень редкая нонсенс-мутация в гене CYB5R2 (позиция 7 694 023 хромосомы 11), кодирующем NADH-цитохром b5 редуктазу [26]. Этот фермент относится к числу ключевых элементов в системе десатурации жирных кислот, поскольку именно NADH-редуктаза обеспечивает передачу электронов к десатуразам, кодируемым FADS-генами. Повреждение гена CYB5R2, по всей видимости, может способствовать снижению активности десатураз жирных кислот.

Целью настоящей работы является исследование распространенности 22 пн-инсерции (rs66698963) гена FADS2 в популяциях Северо-Восточной Сибири – у коряков и эвенов северо-западного побережья Охотского моря, издавна занимавшихся прибрежным рыболовством, добычей тюленей и охотой, а также у бурят Южной Сибири – кочевников-скотоводов, в традиционной диете которых основное место занимают продукты животного и животно-растительного происхождения. Кроме этого, в настоящем исследовании проведен популяционный скрининг частоты нонсенс-мутации 11: 7 694 023 гена CYB5R2 у коряков и охотских эвенов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Изучены выборки коренного населения Северо-Восточной Сибири (коряки и эвены Северо-Эвенского района Магаданской области) и Южной Сибири (буряты из различных районов Республики Бурятия). Материалом для исследования служила геномная ДНК, выделенная из цельной крови с помощью стандартного метода, который включает в себя лизис клеток 1%-ным раствором додецилсульфата натрия и протеиназой K (Sigma, США) и последующую депротеинизацию фенолом и хлороформом. Генотипирование локуса rs66698963 гена FADS2 проводили как описано ранее [5]. Для этого участок гена FADS2, включающий анализируемый локус, амплифицировали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), а затем продукты ПЦР фракционировали электрофоретически в 5%-ных полиакриламидных гелях. Для детекции ДНК использовали окраску гелей бромистым этидием с последующей визуализацией ДНК в УФ-свете.

ПЦР-фрагмент гена FADS2 секвенировали также по Сэнгеру с помощью тех же олигонуклеотидных праймеров, которые использовали для проведения ПЦР, и наборов для циклического секвенирования ДНК Big Dye Terminator (Applied Biosystems v. 3.1) на генетическом анализаторе ABI Prism 3500xL (Applied Biosystems, США).

Нуклеотидную последовательность гена CYB5R2, включающую в свой состав локус 11: 7 694 023, амплифицировали с помощью пары олигонуклеотидных праймеров cybL (5'-GCCTGAAACATCCTTCCTGT-3') и cybR (5'-GGCAGGTTCTGTCAGCTTTC-3'). Нумерация нуклеотидов приводится согласно референтной последовательности генома человека GRCh37.p13 (hg19). Праймеры подобраны с помощью анализа нуклеотидной последовательности гена CYB5R2 (под номером NC_000011.10 в базе данных GenBank) с использованием программы Primer3 [27]. Участки ДНК амплифицировали в течение 35 циклов в температурном режиме: 94°С – 30 с, 52°С – 60 с и 72°С – 60 с. Продукты ПЦР-амплификации секвенировали как описано выше.

Для выравнивания и анализа нуклеотидных последовательностей ДНК использовали программы пакета MEGA5 [28]. Частоту аллелей анализируемых локусов, гетерозиготность и соответствие распределения генотипов равновесию Харди–Вайнберга рассчитывали с помощью пакета программ Arlequin 3.01 [29].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Полиморфизм локуса rs66698963 гена FADS2

Секвенирование ПЦР-фрагмента гена FADS2 у четырех коряков показало наличие делеционно-инсерционного полиморфизма в этом участке. В одном случае зарегистрирована гетерозигота с нормальным (n) и инсерционным (i) вариантами в локусе rs66698963 и в трех случаях – гомозиготы nn. В соответствии с полученными ранее данными [5] инсерция в локусе rs66698963 имеет длину 22 пн (рис. 1). Эта инсерция наблюдается в сочетании с дополнительной инсерцией трех нуклеотидов (CCA) в локусе rs138766446, расположенном на расстоянии 53 пн от локуса rs66698963, что также ранее отмечалось Reardon et al. [5] (рис. 1).

Рис. 1.

Нуклеотидные последовательности гена FADS2 между позициями 61 834 980 и 61 835 070 хромосомы 11 для вариантов n (норма) и i (инсерция) локуса rs66698963.

Электрофоретический анализ ПЦР-продуктов гена FADS2 в 5%-ных полиакриламидных гелях позволил определить распространенность аллелей и генотипов по локусу rs66698963 в трех выборках коренного населения Сибири (табл. 1). Электрофоретический анализ не позволяет надежно зарегистрировать дополнительную 3 пн-инсерцию в локусе rs138766446 и поэтому полученные нами результаты (как и в других работах [5, 20]) описываются далее лишь в отношении 22 пн-инсерции в локусе rs66698963.

Таблица 1.

Распределение частот генотипов и аллелей локуса rs66698963 в некоторых популяциях Сибири

Популяция Генотипы Аллели Ho He HWE, p
nn ni ii n i
Коряки (N = 71) 0.887 0.113 0 0.944 0.056 0.112 0.107 1.0
Эвены (N = 70) 0.743 0.243 0.014 0.864 0.136 0.243 0.236 1.0
Буряты (N = 74) 0.27 0.554 0.176 0.547 0.453 0.554 0.499 0.36

Примечание. n – нормальный вариант; i – инсерционный вариант локуса rs66698963. Ho и He – наблюдаемая и ожидаемая гетерозиготность; HWE, p – статистическая значимость отклонения от равновесия Харди–Вайнберга (достоверно при p < 0.05).

Как видно из табл. 1, частота 22 пн-инсерции увеличивается в ряду популяций коряков (5.6%), эвенов (13.6%) и бурят (45.3%). Геномные исследования, проведенные ранее в рамках проекта “1000 геномов” (http://www.1000genomes.org), показали, что частота 22 пн-инсерции в локусе rs66698963 варьирует от очень высоких значений у населения Южной Азии (84%) и Африки (74%) до более умеренных в Восточной Азии (56%), Европе (46%) и Америке (44%). Согласно опубликованным ранее результатам анализа геномных данных, самые низкие частоты этой инсерции наблюдались у сибирских эскимосов (~25%) [8]. Между тем полученные нами результаты анализа полиморфизма участка гена FADS2, включающего в себя локус rs66698963, показывают, что на Северо-Востоке Сибири частота 22 пн-инсерции еще ниже (5.6%). На юге Сибири у бурят эта инсерция отмечается с частотой, лишь немного меньшей, чем в региональной восточноазиатской выборке проекта “1000 геномов”.

Низкую частоту 22 пн-инсерции гена FADS2 у коряков можно объяснить долговременной адаптацией к традиционной “арктической” диете, очень богатой липидами, в связи с чем отпадает необходимость дополнительного синтеза ПНЖК. Предполагается, что предки коряков Северного Приохотья усвоили основы культуры морского зверобойного промысла от предков эскимосов еще несколько тысячелетий назад и, по всей видимости, даже ассимилировали какие-то группы эскимосов [30].

У охотских эвенов также обнаружена не столь высокая, как у бурят, частота 22 пн-инсерции, что может быть обусловлено длительным соседством и брачными контактами между коряками и эвенами Северного Приохотья на протяжении нескольких веков. Известно, что эвены – кочевники-оленеводы, появились на побережье Охотского моря, занятом коряками, в середине XVII в. [31]. В процессе межэтнических взаимодействий часть коряков вошла в состав эвенских родов, что естественно повлияло на генетические характеристики эвенов и сблизило их с коряками.

Частота нонсенс-мутации 11: 7 694 023 гена CYB5R2

Исследование полногеномной изменчивости у 102 представителей коренного населения Сибири позволило выявить новый вариант полиморфизма – нонсенс-мутацию G → A гена CYB5R2 в позиции 7 694 023 хромосомы 11, приводящую к стоп-кодону Gln12Stop в NADH-цитохром b5 редуктазе [25, 26]. Этот вариант полиморфизма был обнаружен только в выборках коряков (N = 16) и эскимосов (N = 4) с частотой 25%. Анализ опубликованных данных показывает отсутствие мутации 11: 7 694 023 у более чем 125 000 представителей различных этнорасовых групп (база данных gnomAD v2.1.1 (https://gnomad.broadinstitute.org)). Однократно эта мутация была зарегистрирована только у корейских пациентов с раком легких [32]; она зарегистрирована под номером COSM1188159 в каталоге соматических мутаций при раке COSMIC (https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic).

Для оценки распространенности мутации G → A в позиции 7 694 023 хромосомы 11 на Северо-Востоке Сибири нами проведен скрининг ее частоты у коряков и охотских эвенов (табл. 2). В результате установлено, что частота A-варианта у коряков составляет 10.9%, а у эвенов всего лишь 1.5%. Среди коряков обнаружены два индивидуума, гомозиготных по этой мутации (частота 2.6%).

Таблица 2.

Распределение частот генотипов и аллелей локуса 11: 7 694 023 гена CYB5R2 у коряков и эвенов

Популяция Генотипы Аллели Ho He HWE, p
GG GA AA G A
Коряки (N = 78) 0.807 0.167 0.026 0.891 0.109 0.167 0.195 0.211
Эвены (N = 68) 0.971 0.029 0 (0) 0.985 0.015 0.029 0.029 1.0

Примечание. Ho и He – наблюдаемая и ожидаемая гетерозиготность; HWE, p – статистическая значимость отклонения от равновесия Харди–Вайнберга (достоверно при p < 0.05).

Мутация 11: 7 694 023 интересна тем, что она имеет непосредственное отношение к процессу десатурации жирных кислот. Эта мутация произошла в гене CYB5R2, кодирующем NADH-цитохром b5 редуктазу. Данный фермент выполняет в организме целый ряд функций, связанных с десатурацией и элонгацией жирных кислот, биосинтезом холестерина, клеточным дыханием, биотрасформацией ксенобиотиков. NADH-цитохром b5 редуктаза является центральным элементом в системе биохимических реакций десатурации жирных кислот, поскольку именно NADH-редуктаза обеспечивает передачу электронов к десатуразам, кодируемым FADS-генами. Таким образом, обнаруженная в популяциях коренного населения Северо-Востока Сибири замена Gln12Stop в NADH-цитохром b5 редуктазе, по всей видимости, терминирует синтез этого белка. В таком случае недостаток NADH-цитохром b5 редуктазы может привести к снижению активности десатураз жирных кислот.

Результаты проведенного исследования позволяют предположить, что, по всей видимости, избыток ПНЖК в традиционной диете северных аборигенов привел к ненужности дополнительного синтеза жирных кислот, что проявилось в отборе ферментов со сниженной активностью – как десатураз, кодируемых FADS-генами, так и других участников этого биохимического процесса – например, NADH-цитохром b5 редуктазы. Важно отметить, что если в прошлом ферменты метаболизма ПНЖК со сниженной активностью могли иметь адаптивное значение для коренных северных народов, то в настоящее время при переходе от традиционной диеты к “европейскому” типу питания их присутствие может негативно повлиять на здоровье и стать причиной развития атеросклероза и воспалительных заболеваний в популяциях коренного населения Крайнего Севера. Это обусловлено тем, что для диеты “европейского” типа характерно снижение в рационе относительной доли омега-3 жирных кислот и отношения омега-3/омега-6 кислот.

В исследованиях эскимосов Гренландии было обнаружено, что аллели гаплотипа A, находящиеся под воздействием отбора, ассоциируются с антропометрическими фенотипами (ростом и весом) и метаболическими характеристиками (уровни инсулина и холестерина в крови), а также повлияли на жирнокислотный спектр в мембранах эритроцитов [13]. Таким образом, ожидается, что гаплотипы со сниженной активностью десатураз могли играть протективную роль в отношении атеросклероза и воспалительных процессов [4, 13, 33]. Однако результаты подобного рода клинико-генетических исследований пока довольно противоречивы [34–36], в связи с чем необходимы дальнейшие исследования биохимических и физиологических последствий генетически детерминированного снижения активности десатураз жирных кислот.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Marquardt A., Stöhr H., White K., Weber B.H. cDNA cloning, genomic structure, and chromosomal localization of three members of the human fatty acid desaturase family // Genomics. 2000. V. 66. P. 175–183. https://doi.org/10.1006/geno.2000.6196

  2. Лось Д.А. Структура, регуляция экспрессии и функционирование десатураз жирных кислот // Успехи биол. химии. 2001. Т. 41. С. 163–198.

  3. Малярчук Б.А. Долговременные ген-средовые взаимодействия и генетика нарушений метаболизма в популяциях коренного населения Северо-Востока Азии // Экол. генетика. 2018. Т. 16. № 2. С. 30–35. https://doi.org/10.17816/ecogen16230-35

  4. Ameur A., Enroth S., Johansson A. et al. Genetic adaptation of fatty-acid metabolism: A human specific haplotype increasing the biosynthesis of long-chain omega-3 and omega-6 fatty acids // Am. J. Hum. Genet. 2012. V. 90. P. 809–820. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2012.03.014

  5. Reardon H.T., Zhang J., Kothapalli K.S. et al. Insertion-deletions in a FADS2 intron 1 conserved regulatory locus control expression of fatty acid desaturases 1 and 2 and modulate response to simvastatin // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 2012. V. 87. P. 25–33. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2012.04.011

  6. Voruganti V.S., Higgins P.B., Ebbesson S.O. et al. Variants in CPT1A, FADS1, and FADS2 are associated with higher levels of estimated plasma and erythrocyte Delta-5 desaturases in Alaskan Eskimos // Front. Genet. 2012. V. 3. 86. eCollection 2012https://doi.org/10.3389/fgene.2012.00086

  7. Mathieson I., Lazaridis I., Rohland N. et al. Genome-wide patterns of selection in 230 ancient Eurasians // Nature. 2015. V. 528. P. 499–503. https://doi.org/10.1038/nature16152

  8. Ye K., Gao F., Wang D. et al. Dietary adaptation of FADS genes in Europe varied across time and geography // Nat. Ecol. Evol. 2017. V. 1. 0167. https://doi.org/10.1038/s41559-017-0167

  9. Mathieson S., Mathieson I. FADS1 and the timing of human adaptation to agriculture // Mol. Biol. Evol. 2018. V. 35. P. 2957–2970. https://doi.org/10.1093/molbev/msy180

  10. Mathias R.A., Fu W., Akey J.M. et al. Adaptive evolution of the FADS gene cluster within Africa // PLoS One. 2012. V. 7. e44926. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0044926

  11. Amorim C.E., Nunes K., Meyer D. et al. Genetic signature of natural selection in first Americans // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2017. V. 114. P. 2195–2199. https://doi.org/10.1073/pnas.1620541114

  12. Малярчук Б.А., Деренко М.В. Полиморфизм генов метаболизма полиненасыщенных жирных кислот (FADS1 и FADS2) у коренного населения Сибири // Вестник Северо-Восточного науч. центра ДВО РАН. 2018. № 3. С. 106–111.

  13. Fumagalli M., Moltke I., Grarup N. et al. Greenlandic Inuit show genetic signatures of diet and climate adaptation // Science. 2015. V. 349. P. 1343–1347. https://doi.org/10.1126/science.aab2319

  14. Harris D.H., Ruczinski I., Yanek L.R. et al. Evolution of hominin polyunsaturated fatty acid metabolism: from Africa to the New World // Genome Biol. Evol. 2019. V. 11. P. 1417–1430. https://doi.org/10.1093/gbe/evz071

  15. Cardona A., Pagani L., Antao T. et al. Genome-wide analysis of cold adaption in indigenous Siberian populations // PLoS One. 2014. V. 9. e98076. eCollection 2014https://doi.org/10.1371/journal.pone.0098076

  16. Clemente F.J., Cardona A., Inchley C.E. et al. A selective sweep on a deleterious mutation in the CPT1A gene in Arctic populations // Am. J. Hum. Genet. 2014. V. 95. P. 584–589. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2014.09.016

  17. Hsieh P., Hallmark B., Watkins J. et al. Exome sequencing provides evidence of polygenic adaptation to a fat-rich animal diet in indigenous Siberian populations // Mol. Biol. Evol. 2017. V. 34. P. 2913–2926. https://doi.org/10.1093/molbev/msx226

  18. Reynolds A.W., Mata-Míguez J., Miró-Herrans A. et al. Comparing signals of natural selection between three Indigenous North American populations // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2019. V. 116. P. 9312–9317. https://doi.org/10.1073/pnas.1819467116

  19. Mathieson I. Limited evidence for selection at the FADS locus in Native American populations // Mol. Biol. Evol. 2020. V. 37. P. 2029–2033. https://doi.org/10.1093/molbev/msaa064

  20. Kothapalli K.S.D., Ye K., Gadgil M.S. et al. Positive selection on a regulatory insertion-deletion polymorphism in FADS2 influences apparent endogenous synthesis of arachidonic acid // Mol. Biol. Evol. 2016. V. 33. P. 1726–1739. https://doi.org/10.1093/molbev/msw049

  21. Moltke I., Grarup N., Jørgensen M.E. et al. A common Greenlandic TBC1D4 variant confers muscle insulin resistance and type 2 diabetes // Nature. 2014. V. 512. P. 190–193. https://doi.org/10.1038/nature13425

  22. Grarup N., Moltke I., Andersen M.K. et al. Loss-of-function variants in ADCY3 increase risk of obesity and type 2 diabetes // Nat. Genet. 2018. V. 50. P. 172–174. https://doi.org/10.1038/s41588-017-0022-7

  23. Greenberg C.R., Dilling L.A., Thompson G.R. et al. The paradox of the carnitine palmitoyltransferase type Ia P479L variant in Canadian Aboriginal populations // Mol. Genet. Metab. 2009. V. 96. P. 201–207. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2008.12.018

  24. Zhou S., Xiong L., Xie P. et al. Increased missense mutation burden of fatty acid metabolism related genes in Nunavik Inuit population // PLoS One. 2015. V. 10. e0128255. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0128255

  25. Pagani L., Lawson D.J., Jagoda E. et al. Genomic analyses inform on migration events during the peopling of Eurasia // Nature. 2016. V. 538. P. 238–242. https://doi.org/10.1038/nature19792

  26. Mörseburg A. Investigating the role of demography and selection in genome scale patterns of common and rare variant diversity in humans: Ph. D. thesis. Cambridge: Univ. Cambr., 2018. 438 p.

  27. Untergasser A., Cutcutache I., Koressaar T. et al. Primer3 – new capabilities and interfaces // Nucl. Acids Res. 2012. V. 40. e115. https://doi.org/10.1093/nar/gks596

  28. Tamura K., Peterson D., Peterson N. et al. MEGA5: Molecular evolutionary genetics analysis using maximum likelihood, evolutionary distance, and maximum parsimony methods // Mol. Biol. Evol. 2011. V. 28. P. 2731–2739. https://doi.org/10.1093/molbev/msr121

  29. Excoffier L., Laval G., Schneider S. Arlequin (version 3.0): An integrated software package for population gene-tics data analysis // Evol. Bioinform. Online. 2007. V. 1. P. 47–50.

  30. Васильевский Р.С. Происхождение и древняя культура коряков. Новосибирск: Наука, 1971. 250 с.

  31. Народы Северо-Востока Сибири / Под ред. Батьяновой Е.П., Тураева В.А. М.: Наука, 2010. 773 с.

  32. Seo J.S., Ju Y.S., Lee W.C. et al. The transcriptional landscape and mutational profile of lung adenocarcinoma // Genome Res. 2012. V. 22. P. 2109–2119. https://doi.org/10.1101/gr.145144.112

  33. Martinelli N., Girelli D., Malerba G. et al. FADS genotypes and desaturase activity estimated by the ratio of arachidonic acid to linoleic acid are associated with inflammation and coronary artery disease // Am. J. Clin. Nutr. 2008. V. 88. P. 941–949. https://doi.org/10.1093/ajcn/88.4.941

  34. Lattka E., Illig T., Heinrich J., Koletzko B. Do FADS genotypes enhance our knowledge about fatty acid related phenotypes? // Clin. Nutr. 2010. V. 29. P. 277–287. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2009.11.005

  35. Chen Y., Estampador A.C., Keller M. et al. The combined effects of FADS gene variation and dietary fats in obesity-related traits in a population from the far north of Sweden: the GLACIER study // Int. J. Obes. (Lond.). 2019. V. 43. P. 808–820. https://doi.org/10.1038/s41366-018-0112-3

  36. Del Gobbo L.C., Imamura F., Aslibekyan S. et al. ω-3 polyunsaturated fatty acid biomarkers and coronary heart disease: pooling project of 19 cohort studies // JAMA Intern. Med. 2016. V. 176. P. 1155–1166. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2016.2925

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал