Генетика, 2022, T. 58, № 10, стр. 1138-1154

XLID И МОНОГЕННЫЕ МУТАЦИИ

По данным Генетического Центра Гринвуда на декабрь 2021 г. идентифицировано 162 гена, связанных с Х-сцепленными формами интеллектуальной недостаточности [8]. Одним из первых описанных генов, вовлеченных в XLID, является FMR1 (Xq27.3, OMIM 309550), экспансия тринуклеотидного CAG-повтора в котором ответственна за синдром ломкой Х-хромосомы (OMIM #300624). Синдром ломкой Х-хромосомы составляет 1–2% всех случаев умственной отсталости в целом у мужчин, и эта мутация является наиболее частой причиной XLID [9, 10]. Помимо гена FMR1 среди пациентов с Х-сцепленной УО наиболее часто встречаются мутации в генах ARX (OMIM #300382) – 5–6% от всех случаев XLID, MECP2 (OMIM 300005), OPHN1 (OMIM 300127), PQBP1 (OMIM 300463), KDM5C (OMIM 314690) (от 1 до 4% для каждого от всех случаев XLID) [11].

XLID подразделяется на синдромальные и несиндромальные формы. Эта классификация была предложена впервые Kerr et al. (1991) [6]. Синдромальные XLID – это состояния, связанные с поражением других органов и наличием пороков развития или характерных клинических признаков. Некоторые синдромальные формы связаны с грубыми пороками развития головного мозга или нарушениями миграции нейронов.

У больных с синдромальной формой УО сопровождается изменениями роста, характерными черепно-лицевыми аномалиями, нервно-мышечными нарушениями, поведенческими аномалиями или метаболическими нарушениями. Эти сопутствующие аномалии позволяют разделить синдромальные XLID на четыре класса: синдромы пороков развития, нервно-мышечные расстройства, метаболические и доминантные состояния [12].

Синдромы пороков развития относительно редки и характеризуются УО и множественными врожденными аномалиями. Wilson et al. (1992) описали “новый” тип неспецифической Х-сцепленной умственной отсталости в трех поколениях семьи. Трое мужчин имели тяжелую форму УО (IQ 20–30), аутизм, задержку роста, частые инфекции, судороги и другие незначительные аномалии: брахицефалия, завиток волос на лобной части, квадратное лицо, большой рот, толстые губы и прогнатия [13]. Этот синдром был определен как Х-сцепленная умственная отсталость № 12 (OMIM 309545).

Самыми распространенными являются нервно-мышечные синдромы. У пациентов обычно присутствуют спастичность, атаксия, атетоз, тремор, гипотония или, напротив, гипертонус, ригидность и другие нервно-мышечные симптомы. Кроме того, часто встречаются дефицит специфических органов чувств, нарушение зрения или слуха. Одним из примеров является синдромальное нарушение умственного развития, сцепленное с Х-хромосомой, синдром Кабезаса (OMIM 300354), который помимо УО характеризуется низким ростом, гипогонадизмом и аномальной походкой, а также другими более вариабельными признаками, такими как задержка речи, выпуклая нижняя губа и тремор.

Метаболические синдромы возникают из-за дефектов в специфических биохимических путях. Одно из метаболических Х-сцепленных заболеваний – мукополисахаридоз типа II (MPS2), также известный как синдром Хантера (OMIM 309900), вызывается мутацией в гене, кодирующем идуронат-2-сульфатазу, локализованном в Xq28. MPS2 является мультисистемным заболеванием. Клинические проявления включают тяжелую обструкцию дыхательных путей, деформации скелета, кардиомиопатию и у большинства пациентов ухудшение неврологического статуса. Смерть обычно наступает на втором десятилетии жизни, хотя некоторые пациенты с менее тяжелым заболеванием доживают до пятого или шестого десятилетия [14, 15].

Доминантные синдромы имеют Х-сцепленное доминантное наследование с почти полным отсутствием пораженных мужчин из-за внутриутробной летальности, жизнеспособны только пораженные женщины [11]. Самым известным и частым доминантным синдромом является синдром Ретта (RTT, OMIM 312750) – тяжелое нарушение развития нервной системы, одна из наиболее частых причин умственной отсталости у женщин. Причиной синдрома являются мутации в гене MECP2. Хотя сначала считалось, что мутации MECP2, вызывающие RTT, были летальными для плодов мужского пола, в более поздних сообщениях было выявлено, что мальчики с RTT все-таки выживают, но характеризуются тяжелой неонатальной энцефалопатией. Затем несколько дополнительных сообщений подтвердили тяжелый фенотип у мужчин с RTT-ассоциированными мутациями гена MECP2 [10, 16, 17].

Несиндромальные формы XLID определяются как непрогрессирующие состояния, влияющие на когнитивную функцию при отсутствии других отличительных особенностей [18]. При несиндромальной УО часто встречается коморбидность с аутизмом, эпилепсией и нервно-мышечными нарушениями (например, атаксия, спастическая параплегия, сенсорная/моторная невропатия и мышечная дистрофия) [19]. Подсчитано, что две трети XLID являются несиндромальными [11]. Однако один и тот же ген или даже одна и та же мутация в гене может привести как к синдромальной, так и к несиндромальной форме заболевания [6]. Наличие “мягких” мутаций и/или неполная пенетрантность специфических клинических признаков у некоторых лиц, несущих мутации в генах, связанных с синдромальной умственной отсталостью, может стереть различие между синдромальной и несиндромальной умственной отсталостью [20]. Например, рекуррентная мутация, представляющая собой дупликацию вставки в 24 пн в экзоне 2 гена ATRX и приводящая к расширению полиаланинового тракта, связана и c синдромальными, и с несиндромальными формами, характеризующимися широким спектром фенотипических нарушений, начиная от лиссэнцефалии (LISX2; OMIM 300215) до синдрома Прауда (OMIM 300004), синдрома Партингтона (OMIM 309510) и несиндромальной формы (XLID29, OMIM 300419) умственной отсталости [21, 22]. Мужчины с мутациями ARX часто страдают более тяжело, женщины-носители мутаций также могут быть поражены [21, 22].

Продукты генов, ответственных за XLID, делятся на четыре общие группы по биологическим функциям, которые считаются критически важными для морфологии и целостности нейронов: везикулярный цикл в пресинаптическом нервном окончании; динамика цитоскелета; клеточная адгезия и транссинаптическая передача сигналов; регуляция трансляции [23]. Примерно 18% известных в настоящее время генов, ассоциированных с XLID, кодируют мембранные белки. Среди них классические CAMs (L1 Cell Adhesion Molecule – L1CAM; Neuroligin-3 – NL3; Neuroligin-4 – NL4; Protocadherin19 – PCDH19) [24], а также дополнительный белок рецептора интерлейкина-1 (ген IL1RAPL1), который опосредует синаптическую адгезию [25], и Tetraspanin-7 (TSPAN7), который взаимодействует с интегриновым классом CAMs [26]. Мутации в генах NL3 (OMIM 300366) и NL4 (OMIM 300427) были идентифицированы в двух родственных парах с тяжелой умственной отсталостью и аутизмом. Молекулы адгезии представляют собой интегральные мембранные белки, которые внеклеточно связывают белки клеточной поверхности или компоненты внеклеточного матрикса и обеспечивают мост через синаптическую щель. Помимо обеспечения структурной связи между пре- и пост-синапсом молекулы адгезии также функционально координируют две стороны синапса посредством двунаправленной передачи сигнала. Следовательно, роль молекул адгезии варьирует от синаптогенеза до созревания и пластичности синапсов [27]. Молекулы адгезии имеют общую структуру с внеклеточной частью, которая опосредует их адгезионные свойства, трансмембранным доменом и цитоплазматическим доменом, которые связывают цитоскелетные и сигнальные молекулы.

Х-СЦЕПЛЕННАЯ УМСТВЕННАЯ ОТСТАЛОСТЬ И CNV

Разработки в технологии геномных микрочипов произвели революцию в изучении изменчивости числа копий генов человека. Использование сравнительной геномной гибридизации в исследованиях XLID привело к идентификации новых генов XLID, изменений количества копий в известных генах XLID и описанию вариации числа копий (CNV) в генах, которые ранее не считались ответственными за развитие XLID. Было установлено, что субмикроскопические делеции и дупликации на Х-хромосоме могут объяснить около 5% идиопатических случаев XLID [28]. В результате многочисленных исследований был выявлен ряд особенностей, связанных с локализацией CNV на Х-хромосоме [28–30]:

1) на Х-хромосоме наблюдается больше дупликаций, чем делеций;

2) размер дупликаций на Х-хромосоме больше, чем размер делеций, из-за потенциальной нежизнеспособности имеющего большие делеции гемизиготного индивида;

3) большинство Х-сцепленных CNV (при различных патологиях от 30 до 80%) унаследованы от фенотипически здоровой матери.

Эти характеристики связаны с гемизиготным состоянием X-сцепленных генов у мужчин, что делает анализ CNV на X-хромосоме особенно значимым [28].

Субмикроскопические перестройки Х-хромосомы у мужчин можно разделить на внутригенные и те, которые затрагивают весь ген или несколько генов. Для делеций это, скорее всего, не имеет значения, поскольку делеции нескольких экзонов гена на Х-хромосоме у мужчин приведут к такому же отсутствию функционального продукта, как и потеря всего гена. Однако для дупликаций внутригенные перестройки, включая экзоны, могут привести к образованию неправильных транскриптов и удлиненных белков. Когда точка разрыва в дупликации находится внутри гена, окончательный результат зависит от того, является ли дупликация тандемной или инвертированной, либо дупликация представляет собой инсерцию в другое место в геноме. Далее будут обсуждены наиболее распространенные либо клинически значимые микроперестройки, связанные с XLID, а большее число Х-сцепленных CNV приведено в таблице (Приложение) и на рис. 1.

Рис. 1.

Локализация Х-сцепленных CNV на Х-хромосоме. Синий цвет – дупликации, красный цвет – делеции. Указана относительная протяженность хромосомных микроперестроек и входящие в их состав гены.

МОДИФИЦИРУЮЩАЯ РОЛЬ ИНАКТИВАЦИИ Х-ХРОМОСОМЫ В ПРОЯВЛЕНИИ ФЕНОТИПИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ X-СЦЕПЛЕННЫХ МУТАЦИЙ У ГЕТЕРОЗИГОТНЫХ НОСИТЕЛЬНИЦ

На манифестацию XLID у гетерозиготных носительниц мутаций в первую очередь влияет инактивация Х-хромосомы (X-chromosome inactivation, XCI) – эпигенетический процесс, позволяющий уровнять дозу Х-сцепленных генов. На очень раннем этапе развития эмбриона женского пола в каждой клетке происходит случайная инактивация либо отцовской, либо материнской Х-хромосом, и схема инактивации передается всем дочерним клеткам посредством митоза. Это приводит к мозаичной экспрессии генов, сцепленных с Х-хромосомой, у женщин, что может обеспечить защиту от болезней. Как правило, соотношение экспрессии материнских и отцовских аллелей у женщин составляет примерно 50 : 50; однако в некоторых случаях наблюдается отклонение, известное как асимметричная XCI (skewed XCI, sXCI). Обычно это соотношение составляет 80 : 20 или выше.

Женщины, как правило, менее восприимчивы к патогенным вариантам генов на активной Х‑хромосоме, поскольку этот вариант не экспрессируется во всех ее клетках (табл. 1). У большинства женщин Х-сцепленные заболевания не проявляются, потому что 1) женщины не являются гомозиготами по патогенному варианту и 2) их клетки, в которых экспрессируется мутантный аллель, получают от клеток, в которых транскрибируют нормальный аллель, достаточное количество генного продукта, необходимого для выполнения основной функции. Достаточное количество нормального белка обеспечивается одним из двух способов. Либо клетки передают его клеткам с дефицитом, либо, если этот перенос между клетками не происходит, недостаток функционального белка может привести к тому, что клетки с дефицитом будут делиться менее эффективно и поэтому в конечном итоге их число будет значительно меньше, чем клеток, вырабатывающих нормальный белок. Тем не менее в различных тканях клетки различаются по своей способности переносить генные продукты, поэтому в тканях организма могут быть различия в способности нормальных клеток делиться или аномальных клеток выживать. В большинстве случаев 50% активности более чем достаточно, а для многих генов достаточно и меньшего количества продукта. Это легко объясняет почему многие заболевания, сцепленные с Х-хромосомой, чаще всего не проявляются у женщин. Например, менее 5% фермента HPRT может изменить фенотип от тяжелой гиперурикемии, наблюдаемой у мужчин с синдромом Леша–Нихена (OMIM 300322), до подагры. У гетерозигот, несущих мутацию гена HPRT1, редко проявляются какие-либо признаки синдрома, включая подагру. В большинстве тканей этих женщин, кроме клеток крови, продукт реакции HPRT, инозиновая кислота, переносится из клеток, синтезирующих нормальный фермент, в клетки с дефицитом фермента благодаря щелевым контактам [54]. Недостаток инозиновой кислоты замедляет скорость деления клеток; нормальные клетки (поскольку вариант находится на их неактивной X) в конечном итоге заменяют дефектные [55]. Как следствие, гетерозиготные матери и сестры мужчин с синдромом Леша–Нихена имеют только нормальные клетки крови, а в других тканях мутантные клетки разделяют генные продукты, обеспечиваемые нормальными клетками. Совместное использование клетками белковых продуктов также происходит у женщин, гетерозиготных по вариантам, вызывающим Х-сцепленные лизосомные заболевания. Лизосомы содержат множество ферментов, расщепляющих белки и липиды. Варианты генов, кодирующих эти ферменты, вызывают заболевания из-за накопления нерасщепленного материала в лизосомах пораженных людей. Клетки, имеющие дефицит этих ферментов у гетерозигот, могут поглощать фермент, секретируемый нормальными клетками, посредством эндоцитоза. Следовательно, потенциальные проявления у носителей мутантных вариантов лизосомных ферментов, кодируемых Х-хромосомой, обычно блокируются за счет передачи этих ферментов от клеток, которые могут их производить, к тем, которые не могут [56].

В общем можно идентифицировать четыре паттерна Х-инактивации у гетерозигот для Х‑сцепленных заболеваний: 1) случайная инактивация обычно связана с нормальным фенотипом; 2) случайная инактивация приводит к проявлениям заболевания, а нормальный фенотип проявляется только в случае смещения инактивации Х-хромосомы (sXCI) в пользу нормального аллеля в экспрессирующей ткани; 3) всегда sXCI, поскольку мутантные клетки гибнут или не развиваются, или мигрируют к месту назначения; 4) постепенное sXCI из-за пролиферативного преимущества клеток дикого типа (или мутантных) в экспрессирующей ткани (рис. 2).

Рис. 2.

Пути формирования различного характера инактивации Х-хромосомы и ее влияние на проявление клинического фенотипа гетерозиготных носительниц.

Смещение инактивации Х-хромосомы часто связано с патологическим фенотипом у человека и может возникать по различным причинам, но одной из наиболее вероятных являются летальные мутации или микроструктурные аберрации Х-хромосомы. Plenge et al. проанализировали характер инактивации при 20 различных формах XLID и обнаружили, что sXCI была характерна для ~50% семей [57]. Причем в случаях, когда sXCI составляет 80%, у женщины-носительницы не наблюдается даже минимальных клинических признаков заболевания. Авторы этого исследования сделали заключение, что мутации XLID представляют собой уникальный класс X-сцепленных мутаций, характеризующихся общим дефектом жизнеспособности или пролиферации клеток. Соответственно гены, связанные с развитием XLID как класс, могут влиять на жизнеспособность или пролиферацию клеток in vivo во многих типах тканей. В качестве примера можно привести описанный ранее ген ATRX, мутации которого ответственны за развитие нескольких форм XLID. Продукт этого гена участвует в ремоделировании хроматина, а значит и в регуляции транскрипции, пролиферации и развитии клеток [58]. В том случае, когда продукт Х-сцепленного мутантного гена не влияет на пролиферацию, либо жизнеспособность клеток, инактивация Х‑хромосомы у носительниц имеет стохастический характер и клинические признаки заболевания проявляются слабо [59].

Кроме того, на клинические проявления Х‑сцепленных заболеваний у женщин влияют еще несколько факторов, таких как избегание Х-инактивации и тип наследования мутантного варианта. Около 15% генов на Х-хромосоме избегают инактивации и экспрессируются как в активных, так и в неактивных хромосомах [OMIM. X-linked diseases. 2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/?term=X+ linked+diseases]. В табл. 1 показаны проявления клинического фенотипа некоторых Х-сцепленных заболеваний у мужчин и женщин, тип наследования мутантного аллеля и характер инактивации Х‑хромосомы при этих заболеваниях у гетерозигот. В случае доминантного наследования мутации вариант может оказаться настолько летальным, что большинство мужчин с тяжелым дефицитом продукта гена умирают внутриутробно. В этом случае выживают только женщины-носительницы мутации или мозаичные мужчины (синдром Клайнфельтера). Заболевания, сцепленные с Х-хромосомой, такие как пигментное недержание мочи или орофациальный дигитальный синдром типа 1, встречаются только у женщин или мозаичных мужчин [59]. Еще одним из классических примеров являются мутации гена MECP2. Известно, что этот ген преимущественно экспрессируется в головном мозге, где MeCP2 связывается с метилированной ДНК и действует как репрессор транскрипции [60]. MECP2 важен для пренатального нейрогенеза, постнатального развития синаптических связей и функций, синаптической пластичности и нервной функции взрослых [61]. Мутации или изменения копийности MECP2 могут приводить к синдрому дупликации MECP2, синдрому Ретта, тяжелой форме Х-сцепленной УО у мужчин или РАС. Хотя на тяжесть заболевания и изменчивость фенотипа влияют как локализация и тип мутации, так и генетический фон, показано, что пациенты с одним и тем же патогенным вариантом имеют клинические проявления, варьирующие от РАС, УО до синдрома Ретта, в связи с чем было предложено, что XCI является важным фактором для инициации заболевания и степени тяжести его течения. Zhang et al. описали китайскую семью с синдромом Ретта и тяжелой формой Х-сцепленной УО [62]. Они сообщили о восьми индивидах с вариантами MECP2 в шести семьях. Семья, состоящая из матери, дочери и сына, имела идентичный вариант MECP2 c.397C>T. У дочери был диагностирован сохраненный речевой вариант RTT, у сына – Х-сцепленная УО, а мать была здорова. Исследования XCI показали, что у матери было смещение инактивации Х в сторону нормального аллеля, а у дочери была случайная XCI. В другой семье у матери и дочери был обнаружен тот же вариант MECP2 c.397C>T. Однако, хотя у них обеих была случайная XCI, дочери был поставлен диагноз RTT, тогда как у матери были трудности с обучением в детстве и аутистическое поведение [62].

Одной из основных причин смещения инактивации Х-хромосомы является селекция клеток с одним из аллельных вариантов Х-сцепленного гена. Скорость потери дефицитных по продукту гена клеток может быть медленной или быстрой в зависимости от степени невыгодности варианта. Когда отбор интенсивен, т.е. когда он сильно неблагоприятен для клеток, экспрессирующих вариант, гетерозиготные организмы женского пола выигрывают, поскольку они быстро теряют все свои мутантные клетки. Иногда потеря вариантных клеток происходит так рано, что аномальные клетки никогда не могут проникнуть в ткань. В случаях иммунодефицитов, таких как синдром Вискотта–Олдрича (OMIM 301000), нарушение роста проявляется немедленно; мутантные предшественники В-клеток никогда не покидают костный мозг. К сожалению, иногда селективное преимущество имеет клетка с мутантным аллелем. По еще невыясненным причинам гетерозиготы с вариантом, вызывающим адренолейкодистрофию, медленно теряют свою популяцию клеток дикого типа [63]. Поэтому с возрастом у них обычно проявляются некоторые симптомы болезни.

Вероятно, CNV также могут быть одной из причин формирования смещения инактивации Х-хромосомы, особенно в тех случаях, когда в них задействованы гены, контролирующие процессы деления клетки и поддержания клеточного гомеостаза. Так, например, в случае делеции Xq24 с потерей генов SLC25A43, SLC25A5-AS1, SLC25A5, CXorf56, UBE2A, NKRF, SEPT6 и MIR766 у облигатных носительниц делеции наблюдалось экстремальное sXCI (от 98 до 100%) и инактивированной, вероятнее всего, была мутантная Х-хромосома [38].

Дупликация гена MECP2 приводит к фенотипу с приобретением функции, который наследуется по рецессивному типу, преимущественно поражает мужчин и характеризуется УО от тяжелой до глубокой степени и ограниченной или отсутствующей речью. Х-хромосома, несущая дупликацию, часто подавляется преимущественно у большинства бессимптомных носительниц, однако некоторые из них имеют мягкий фенотип, несмотря на инактивацию мутантной хромосомы. Симптоматические женщины со случайной XCI или смещением XCI с предпочтительной экспрессией дуплицированной хромосомы могут иметь различную степень тяжести и могут демонстрировать трудности в обучении в детстве, умственную отсталость, аутистические черты или психические симптомы [52].

В своем исследовании Di-Battista et al. выявили, что в случаях дупликации региона Xp11.23-p11.22, проявляющейся серьезными фенотипическими нарушениями, у больных гетерозигот наблюдается экстремально смещенная инактивация Х-хромосомы, причем активной остается именно мутантная Х-хромосома [64]. Авторы предположили, что увеличение дозы некоторых протоонкогенов (SSXP6, SSXP7, ERAS, OTUD5, WDR13, SUV39H1, PIM2, PRAF2, HDAC6 и WDR45), локализованных в регионе дупликации, дает селективное преимущество именно тому пулу клеток, который содержит активную Х-хромосому с дупликацией.

Среди заболеваний с Х-сцепленным наследованием и УО дупликация области Xp11.23p11.22 действительно является редким явлением, в литературе известно менее 90 случаев. Большинство из них были распознаны при рутинном применении методов aCGH, поскольку эти вариации числа копий (CNV) сильно различаются по размеру. Дупликации Xp11.22p11.23 выявлены у представителей обоих полов [44]. По мнению исследователей, при дупликации Xp11.22p11.23 причиной аномального фенотипа является функциональная дисомия генов, затронутых перестройкой [64]. Это кажется очевидным в случае пораженных мужчин; однако определение числа реально функционирующих копий у пациенток затруднено из-за Х-инактивации. Не во всех опубликованных отчетах приводятся данные о Х-инактивации, но примерно в половине исследованных случаев была обнаружена асимметричная Х-инактивация с преимущественной инактивацией нормальной Х-хромосомы в большинстве клеток. В случае дупликаций Xp11.23p11.22 все наоборот: у женщин с асимметричной Х-инактивацией Х-хромосома, несущая аллель дикого типа, замолкает, а аномальная активна в большинстве клеток. Следовательно, у женщин со случайной Х-инактивацией развивается более мягкий фенотип [44].

Определение характера смещения инактивации Х-хромосомы у гетерозиготных носительниц Х-сцепленных мутаций является важным диагностическим критерием, который необходимо использовать в генетическом консультировании семей, имеющих Х-сцепленные мутации.

ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ИНТЕРПРЕТАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ aCGH У ПАЦИЕНТОВ С Х-СЦЕПЛЕННОЙ УМСТВЕННОЙ ОТСТАЛОСТЬЮ

Использование сравнительной геномной гибридизации (CGH) резко изменило подход к идентификации генетических изменений, которые могут объяснить УО и/или врожденные аномалии. В первую очередь при анализе генного состава Х‑сцепленной CNV необходимо выявить кандидатные гены, ассоциированные с XLID. Для корректной интерпретации клинической значимости Х-сцепленных субмикроскопических перестроек следует обращать внимание на особенности их сегрегации по материнской линии. Кроме того, нельзя забывать о необходимости анализа статуса инактивации Х-хромосомы у гетерозиготных носительниц Х-сцепленной перестройки. Чаще всего у носительниц либо совсем не проявляются, либо проявляются минимальные фенотипические особенности, присущие конкретной хромосомной мутации из-за случайной или асимметричной XCI [28]. Но в некоторых случаях именно симптоматические носительницы имеют sXCI [59]. Поэтому анализ характера инактивации Х-хромосомы рекомендуется также проводить всем пациенткам с УО, имеющим Х-сцепленные CNV.

В отличие от делеций адекватная интерпретация клинической значимости дупликаций на Х‑хромосоме не всегда однозначна. Локализация в области дупликации генов, ассоциированных с XLID, не всегда означает, что дупликация является патогенетически значимой. В качестве примера можно рассмотреть несколько перестроек, интерпретация клинической значимости которых до настоящего времени остается проблематичной.

Субмикроскопическая дупликация региона Xp22.31 включает ген стероидсульфатазы (STS, OMIM 300747) (таблица в Приложении). Ген STS кодирует стероидную сульфатазу и дефицит транскрипта этого гена приводит к развитию Х-сцепленного ихтиоза. Делеция этого гена и соседних областей обнаруживается у 90% пораженных людей и происходит из-за рекомбинации между низкокопийными повторами (LCR), расположенными рядом с генами VCX, которые фланкируют STS [65]. Некоторые пациенты с делецией также имеют УО и, кроме того, показана связь между дефицитом транскрипции STS и предрасположенностью к синдрому дефицита внимания и гиперактивности, аутизму и дефициту социальной коммуникации. Патогенетическая роль дупликации этого региона до настоящего времени не подтверждена. Первоначальные исследования на больших группах индивидов выявили, что частота дупликации составляет 0.15% в здоровой контрольной популяции и примерно 0.41% в когорте людей с аномальными фенотипами, включающими УО [66, 67]. Размер дупликации Xp22.31 варьирует от 149 тпн до 1.74 млн пн. Соотношение мужчин и женщин, несущих эту перестройку, составляет 0.7. У всех пациентов наблюдалась задержка интеллектуального развития и трудности с обучением в детстве, у 4/9 наблюдалась судорожная активность, у 3/9 была косолапость, 2/9 испытывали трудности с кормлением, 2/9 имели в анамнезе РАС и у 2/9 наблюдалась гипотония [65]. Инактивация Х‑хромосомы у симптоматичных и бессимптомных носительниц дупликации была и равновероятной, и асимметричной, но у 80% бессимптомных гетерозигот наблюдалась асимметричная XCI с инактивацией мутантного аллеля [66]. Однако в недавнем исследовании [68], в котором оценивались множественные показатели физического и психического здоровья, когнитивных функций и нейроанатомии у мужчин (n = 414) и женщин (n = = 938) носителей 0.8–2.5 млн пн дупликаций, имеющих в своем составе ген STS, а также мужчин (n = 192 826) и женщин (n = 227 235) из Британского биобанка (UK Biobank), не подтвердили выводы более ранних исследований. Авторы этого исследования сделали выводы, что у мужчин-носителей дупликации наблюдается более высокая распространенность биполярного расстройства, снижение некоторых показателей, связанных с депрессией, и повышенное настроение. Когнитивные функции и успеваемость не различались между группами сравнения. Нейроанатомический анализ показал больший объем бокового желудочка и коры головного мозга у носителей дупликации [68]. Определение клинической значимости дупликации в регионе Xp22.31 является очень важным, так как эта дупликация часто встречается у пациентов с интеллектуальными расстройствами (1/470 мужчин и 1/240 женщин).

Еще одна дупликация, имеющая спорную патогенетическую значимость, – это внутригенная дупликация в гене TSPAN7 (OMIM 300096), локализованном в регионе Xq11.2. Ген TSPAN7 высоко экспрессируется в головном мозге, и некоторые генные мутации TSPAN7 связаны с формированием Х-сцепленной формы интеллектуальной недостаточности (XLID58; OMIM 300210). Связь моногенной микродупликации, затрагивающей ген TSPAN7, с патогенезом УО до сих пор остается неясной. Ранее Noor et al. показали, что внутригенная дупликация TSPAN7 у пациента с аутизмом не приводит к изменению последовательности кДНК и соответственно не может быть причиной этого заболевания [69]. Кроме того, микродупликации гена были выявлены у некоторых здоровых индивидов [70]. Вместе с тем накопился определенный массив данных в пользу того, что эта дупликация является патогенетически значимой. Были проанализированы клинические фенотипы 29 пациентов базы данных DECIPHER [https://www.deciphergenomics.org], двух пациентов из нашего исследования и двух братьев с такой же дупликацией на Х‑хромосоме, описанных в литературе ранее [71, 72]. Суммарные нарушения интеллектуальной сферы, включающие УО, задержку психического развития, задержку развития речи и расстройства аутистического спектра, наблюдались практически у 100% пациентов, мышечная гипотония в 15% случаев. Также были зарегистрированы поражения головного мозга (гетеротопия серого вещества, атрофия мозжечка, энцефалопатии), патология слуха, аномалии кожи, гипермобильность суставов, ожирение. Кроме того, у 20% гемизиготных носителей дупликации встречались такие дисморфические особенности как аномальные формы черепа (микроцефалия, брахицефалия, долихоцефалия), приросшая мочка уха, гипертелоризм, недоразвитые крылья носа, короткий сглаженный фильтр, высокое нёбо, тремы зубов.

Фенотип носителя субмикроскопической хромосомной перестройки может быть вариабельным из-за ряда генетических механизмов, таких как неполная пенетрантность, вариабельная экспрессивность и асимметричная Х-инактивация. Доброкачественный полиморфный вариант также может вести себя по-разному в разных популяциях или с разным геномным фоном и может вызывать патологический фенотип при различных условиях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Уникальность Х-хромосомы состоит в большом количестве локализованных на ней генов, связанных с развитием и функционированием мозга, особенностями передачи мутаций по материнской линии, гемизиготным состоянием мутаций у мужчин и модифицирующим влиянием Х-инактивации у гетерозигот. Все это делает Х-сцепленные CNV особенными. Было установлено, что субмикроскопические изменения числа копий ДНК на Х‑хромосоме могут объяснить около 5% идиопатических случаев XLID [28]. Высокая частота мутаций на Х-хромосоме в генах, ассоциированных с УО, подразумевает необходимость выявления максимального числа носителей мутаций в семьях для проведения инвазивной пренатальной диагностики и преимплантационного генетического тестирования. Однако для повышения эффективности молекулярно-генетической диагностики у пациентов с Х-сцепленными интеллектуальными расстройствами недостаточно использование только сравнительной матричной геномной гибридизации или массового параллельного секвенирования. Важно обращать внимание и на характер эпигенетической инактивации Х-хромосомы.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 21-65-00017, https://rscf.ru/project/21-65-00017/.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с использованием в качестве объекта животных.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием в качестве объекта людей.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.