1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 58, № 12, 2022

Генетика, 2022, T. 58, № 12, стр. 1442-1450

Гены TMEM136 и PPP1R12C, дифференциально экспрессирующиеся в плаценте, ассоциированы с риском развития преэклампсии

Е. А. Решетников 1, *, В. А. Степанов 2, В. Н. Сереброва 2, А. В. Бочарова 2, Е. А. Трифонова 2, И. В. Пономаренко 1, Ю. Н. Решетникова 1, О. А. Ефремова 1, В. С. Орлова 1, И. В. Батлуцкая 1, И. Н. Сорокина 1, М. И. Чурносов 1

1 Белгородский государственный национальный исследовательский университет
308015 Белгород, Россия

2 Научно-исследовательский институт медицинской генетики Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук
634009 Томск, Россия

* E-mail: reshetnikov@bsu.edu.ru

Поступила в редакцию 14.11.2021
После доработки 06.05.2022
Принята к публикации 31.05.2022

Полный текст (PDF)

Аннотация

Изучены ассоциации генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, с риском развития преэклампсии (ПЭ) у женщин Центральной России. Исследование проведено на выборке из 366 беременных с преэклампсией и 631 женщин контрольной группы. Всем беременным проводилось типирование специально отобранных девяти SNP генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте. Ассоциации SNP генов-кандидатов c преэклампсией оценивали при помощи логистической регрессии. Для полиморфных вариантов, показавших ассоциации с ПЭ, оценивали in silico их функциональные эффекты. Установлено, что аллель G rs36011588 TMEM136 оказывает протективный эффект (ОШ = 0.65), а гаплотип CA гаплоблока rs2532058–rs66707428 PPP1R12C является фактором риска (ОШ = 1.21) развития преэклампсии. Ассоциации данных SNP с формированием преэклампсии могут быть обусловлены их важным эпигенетическим значением: расположены в сайтах для модифицированных гистонов в областях промоторов и энхансеров, в ДНКаза-гиперчувствительных сайтах, сайтах связывания с регуляторными белками, в доменах связывания с факторами транскрипции. Также данные локусы связаны с уровнем транскрипции и альтернативного сплайсинга в тканях, патогенетически значимых для развития преэклампсии.

Ключевые слова: преэклампсия, беременность, однонуклеотидный полиморфизм (SNP), ассоциации, гены плаценты.

Возникновение различных нарушений гестации негативно сказывается на состоянии развивающегося организма (эмбриона, плода), обусловливая высокие показатели перинатальной заболеваемости и смертности новорожденных и приводя к неблагоприятным последствиям в дальнейшей их жизни (высокая заболеваемость в период детства и во взрослом возрасте и др.) [1–4].

Преэклампсия (ПЭ) – мультисистемное патологическое состояние, возникающее во второй половине беременности (после 20-й недели), характеризующееся артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией (≥0.3 г/л в суточной моче), нередко, отеками и проявлениями полиорганной/полисистемной дисфункции/недостаточности [5–8]. Как свидетельствуют литературные данные, частота встречаемости преэклампсии во всем мире составляет 2–8% [2, 9]. ПЭ является одной из основных причин материнской смертности и перинатальных смертей [2]. При развитии тяжелой преэклампсии и эклампсии существенно повышается риск развития различных осложнений (отслойка плаценты, массивные акушерские кровотечения, ДВС-синдром, HELLP-синдром, острая почечная и печеночная недостаточность и др.) [10]. В последующей жизни у этих женщин значительно чаще регистрируются артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инсульт [11]. Дети, родившиеся в результате беременностей, осложненных ПЭ, имеют низкий вес и высокий риск развития ряда неинфекционных хронических заболеваний [11].

Работы по изучению молекулярно-генетических основ ПЭ проводятся на уровне полногеномных исследований (GWAS) [12, 13]. Также проводятся исследования по поиску ассоциаций ПЭ с однонуклеотидными полиморфными вариантами (SNP) различных групп генов-кандидатов: эндотелиальной дисфункции [14–17], сосудистого тонуса [18–20], иммунных и воспалительных реакций [21, 22], окислительного стресса [23, 24], обмена липидов [25, 26], ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [27–30], системы гемостаза [31, 32], обмена фолиевой кислоты [33–35] и др. группы генов-кандидатов [36–38].

Одной из групп генов-кандидатов, которые потенциально с высокой вероятностью могут быть вовлечены в развитие преэклампсии, являются гены, дифференциально экспрессирующиеся в плаценте [39–47]. Однако несмотря на “кажущуюся очевидность” весьма значимой роли данной группы генов-кандидатов в развитии ПЭ, полученные к настоящему времени результаты в этой области неоднозначны и в том числе противоречивы [23, 25, 41, 48–50], что диктует необходимость продолжения исследования в этой области.

Цель настоящей работы – изучение ассоциаций генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, с риском развития преэклампсии у женщин Центральной России.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Протокол исследования был одобрен этическим комитетом медицинского института Белгородского государственного национального исследовательского университета. Перед включением в исследование все участники подписали информированное согласие.

Выборка для исследования была сформирована в период с 2008 по 2016 гг. на базе профильных отделений стационара перинатального центра Белгородской областной клинической больницы. В выборку для исследования вошли женщины с преэклампсией и женщины контрольной группы (с физиологическим течением беременности), соответствующие ряду критериев: русский этнос, место рождения и проживания – регион Центрального Черноземья России. Основаниями для исключения женщин из исследовательской выборки были отказ от участия в данной работе, наличие родства между ними различной степени, выявление тяжелых хронических заболеваний, проводящих к декомпенсации, нерусский этнос и иные (нежели Центральное Черноземье России) места рождения и/или проживания [51].

Клиническое, клинико-лабораторное, клинико-инструментальное обследование беременных и новорожденных детей, верификация диагноза преэклампсия (или еe отсутствие), проводилось сертифицированными врачами профильных отделений перинатального центра. Преэклампсия определялась как наличие артериальной гипертензии, сопровождающейся протеинурией и отеками. В выборку для данного исследования вошли 997 женщин: 366 беременных с ПЭ и 631 женщин группы контроля.

Выделение геномной ДНК из периферической крови проведено стандартным методом фенол-хлороформной экстракции из замороженной венозной крови [52]. Отбор SNP для исследования проведен на основе критериев, описанных в работе [53]. Также при отборе полиморфных локусов учитывалась их связь с экспрессией и альтернативным сплайсингом генов (eSNP and sSNP) [54, 55]. Регуляторный потенциал и вовлеченность в пути регуляции транскрипции генов SNP (regSNP, eSNP, sSNP) оценивались с использованием онлайн портала HaploReg (v. 4.1) [56]. С учетом данных критериев для исследования были отобраны девять SNPs генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте: rs36011588 TMEM136, rs56051972 KRT19, rs12691 CEBPA, rs10423795 LHB, rs12609771 SIGLEC6, rs1671215 и rs1654439 RDH13, rs2532058 и rs66707428 PPP1R12C.

Генотипирование образцов ДНК было выполнено с использованием метода MALDI и масс-спектрометра MassARRAY Analyzer 4 (“Seqeunom”, USA) (Центр коллективного пользования “Медицинская геномика” Томского национального исследовательского медицинского центра РАН). Протокол генотипирования образцов ДНК подробно описан в работе [53].

В изучаемых выборках беременных для девяти SNP генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, вычислены параметры наблюдаемой и ожидаемой гетерозиготностей (Ho и He соответственно), определены частоты минорных аллельных вариантов, получены данные о наблюдаемом и ожидаемом распределения генотипов (используя закономерность Харди–Вайнберга) [57, 58]. Расчет показателей проводился при помощи программного комплекса gPLINK v2.050 [59]. Отбор SNP для последующего анализа проводился в соответствии со следующими критериями: MAF > 5%, а также соответствие закономерности Харди–Вайнберга (HWE).

Анализ гаплоблочной структуры осуществлялся с помощью алгоритма “Confidence intervals” (при D′ > 0.8), имплементированноого в программу gPLINK v2.050. Ассоциации SNP и частот гаплотипов генов-кандидатов c формированием преэклампсии оценивали при помощи логистической регрессии с включением в расчеты трех моделей – аддитивной (модель 1), рецессивной (модель 2) и доминантной (модель 3), и поправкой на ковариаты (выявленные средовые факторы риска) и множественные сравнения (использовались адаптивные пермутационные процедуры с расчетом показателя pperm). Для оценки направленности ассоциации использовался показатель отношения шансов (ОШ) и его 95%-ный доверительный интервал (95%CI).

На заключительном этапе настоящего исследования мы изучили связь SNP, показавших значимые ассоциации с ПЭ, с несинонимическими заменами (база данных SIFT PolyPhen-2), эпигенетическими эффектами (базы данных HaploReg (v4.1), rSNP MAPPER, RegulomeDB (v1.1), экспрессией и альтернативным сплайсингом генов (базы данных Blood eQTL browser, GTEx portal) [56, 60–65]. При этом нами оценивались функциональные эффекты не только SNP, показавших значимые ассоциации, но и сильно сцепленных с ними SNP. SNP, находящиеся в неравновесии по сцеплению (при заданном уровне r2 ≥ 0.8) с “ассоциированными” SNP, устанавливались с использованием онлайн-портала HaploReg (версия 4.1) [56].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Выявлены “рисковые” значения для формирования ПЭ: индекса массы тела (ОШ = 1.12), количества мертворождений (ОШ = 4.74), спонтанных (ОШ = 1.59) и медицинских (ОШ = 1.31) абортов, наличие артериальной гипертензии до беременности (ОШ = 5.43) и преэклампсии в анамнезе (ОШ = 9.19), а также “протективная” роль возраста менархе (ОШ = 0.42) и курения (ОШ = = 0.51). Данные факторы риска (протективные факторы) ПЭ на следующем этапе исследования при изучении ассоциаций SNP с формированием ПЭ, использовались в качестве ковариат.

Данные по распределению частот генотипов и аллелей девяти SNP генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, у изучаемых групп беременных представлены в табл. 1. Для всех локусов наблюдаемое распределение генотипов соответствовало ожидаемому при равновесии Харди–Вайнберга.

Таблица 1.

Распределение частот генотипов девяти SNP генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, в исследуемых выборках беременных

Локус
(полиморфизм) 		Хр Генотипы,
минорный аллель 		Контроль (n = 631)
% (n) 		Беременные с преэклампсией (n = 366)
% (n)
распределение генотипов, аллелей pHWE распределение генотипов, аллелей pHWE
rs36011588 11 GG 16.32 (103) 0.7 10.93 (40) 0.11
GC 47.70 (301) 50.00 (183)
CC 35.98 (227) 39.07 (143)
G 0.40 0.36
rs56051972 17 GG 13.99 (88) 0.14 13.12 (48) 0.65
GC 43.08 (271) 48.09 (176)
CC 42.93 (270) 38.80 (142)
G 0.36 0.37
rs12691 19 TT 1.74 (11) 0.33 2.46 (9) 0.06
TC 19.56 (123) 16.12 (59)
CC 78.70 (495) 81.42 (298)
T 0.12 0.11
rs10423795 19 CC 14.42 (91) 0.26 11.20 (41) 1.00
CT 44.22 (279) 44.26 (162)
TT 41.36 (261) 44.54 (163)
C 0.37 0.33
rs12609771 19 CC 0.95 (6) 0.20 1.64 (6) 0.60
CA 39.89 (146) 19.73 (72)
AA 75.91 (479) 78.63 (287)
C 0.13 0.12
rs1671215 19 CC 8.41 (53) 0.43 6.28 (23) 0.89
CA 39.05 (246) 38.80 (142)
AA 52.54 (331) 54.92 (201)
C 0.28 0.26
rs1654439 19 TT 2.23 (14) 0.22 1.10 (4) 1.00
TG 21.46 (135) 18.63 (68)
GG 76.31 (480) 80.27 (293)
T 0.13 0.10
rs2532058 19 AA 13.35 (84) 0.35 12.02 (44) 0.82
AC 48.81 (307) 44.26 (162)
CC 37.84 (238) 43.72 (160)
A 0.38 0.34
rs66707428 19 GG 1.74 (11) 0.59 1.37 (5) 0.59
GA 21.40 (135) 18.90 (69)
AA 76.86 (485) 79.73 (291)
G 0.12 0.11

Примечание. Хр – хромосома, pHWE – уровень значимости при равновесии Харди–Вайнберга.

Установлены ассоциации с развитием преэклампсии полиморфного локуса rs36011588 TMEM136: аллель G связан с данным осложнением беременности в рамках рецессивной модели (ОШ = 0.65, 95%СI 0.44–0.97, рperm = 0.036) (табл. 2).

Таблица 2.

Ассоциации девяти SNP генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, с формированием преэклампсии

Минорный аллель
(полиморфизм) 		Хр Аддитивная модель Доминантная модель Рецессивная модель
ОШ 95%CI p ОШ 95%CI p ОШ 95%CI p
L95 U95 L95 U95 L95 U95
G (rs36011588) 11 0.83 0.68 1.01 0.06 0.85 0.65 1.12 0.24 0.65 0.44 0.97 0.036
G (rs56051972) 17 1.07 0.88 1.30 0.51 1.16 0.89 1.53 0.27 0.95 0.64 1.41 0.81
T (rs12691) 19 0.96 0.72 1.29 0.80 0.90 0.65 1.27 0.56 1.47 0.59 3.66 0.41
C (rs10423795) 19 0.92 0.75 1.12 0.39 0.91 0.70 1.20 0.51 0.85 0.565 1.2 0.42
C (rs12609771) 19 0.97 0.72 1.30 0.85 0.93 0.68 1.28 0.67 1.67 0.51 5.45 0.40
C (rs1671215) 19 0.88 0.71 1.092 0.25 0.90 0.69 1.17 0.42 0.72 0.42 1.22 0.22
T (rs1654439) 19 0.79 0.58 1.06 0.11 0.79 0.57 1.67 0.17 0.49 0.15 1.56 0.23
A (rs2532058) 19 0.86 0.71 1.05 0.15 0.81 0.61 1.07 0.12 0.88 0.59 1.31 0.52
G (rs66707428) 19 0.88 0.666 1.18 0.39 0.88 0.64 1.22 0.45 0.68 0.22 2.06 0.49

Примечание. ОШ – отношение шансов, 95%CI – доверительный интервал отношения шансов, L95 – нижняя граница доверительного интервала, U95 – верхняя граница доверительного интервала, р – уровень значимости, полужирным шрифтом выделены статистически значимые результаты с учетом адаптивного пермутационного теста (выполнено 1000 пермутаций).

Анализ гаплоблочной структуры выявил два гаплоблока среди изучаемых SNP (табл. 3). Установлена связь гаплотипа CA гаплоблока rs2532058–rs66707428 PPP1R12C с риском развития преэклампсии (ОШ = 1.21, p = 0.047, рperm = 0.050).

Таблица 3.

Частоты гаплотипов генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, среди женщин с преэклампсией и в группе контроля

Гаплоблоки (гены) и полиморфные локусы, входящие в их состав Гаплотип Встречаемость гаплотипов ОШ  p
контроль
(n = 631) 		беременные с преэклампсией (n = 366)
H1 (RDH13)
rs1671215–rs1654439 		CT 0.130 0.104 0.79 0.114
CG 0.150 0.151 0.99 0.939
AG 0.720 0.745 1.14 0.217
H2 (PPP1R12C) rs2532058–rs66707428 CG 0.123 0.106 0.87 0.343
AA 0.376 0.341 0.86 0.142
CA 0.501 0.553 1.21 0.047

Примечание. ОШ – отношение шансов, р – уровень значимости, полужирным шрифтом выделены статистически значимые результаты с учетом адаптивного пермутационного теста (выполнено 1000 пермутаций).

На следующем этапе работы с использованием онлайн-ресурсов HaploReg (v4.1), Blood eQTL Browser и GTEx Рortal были оценены регуляторные эффекты и влияние на экспрессию и альтернативный сплайсинг генов, локусов, связанных с риском формирования преэклампсии. Следует отметить, что полиморфный локус rs36011588 TMEM136, являющийся протективным фактором при формировании ПЭ (ОШ = 0.65), расположен в сайте для модифицированных гистонов в области промоторов в 24 тканях, в ДНКаза-гиперчувствительном сайте в 45 тканях, сайте связывания с регуляторными белками POL2, E2F6, GATA3, а также в TF-связывающем домене для трех TF: KAP1, LRH1, ZNF263. Различия между LOD scores аллелей G и C составляют –1.3 для KAP1, ‒11.8 для LRH1 и 1.4 для ZNF263. Таким образом, аллель G обусловливает понижение аффинности к KAP1 и LRH1, а аллель С – повышение афинности к ZNF263. Помимо этого, с rs36011588 TMEM136 сильно сцеплены (r2 ≥ 0.8) более десяти полиморфных локусов, которые находятся в сайтах для модифицированных гистонов в промоторных областях (1–24 тканей) и областях энхансеров (13–23 тканей), ДНКаза-гиперчувствительных сайтах (2–47 тканей), сайтах связывания с регуляторными белками (2–4 белка) и областях регуляторных последовательностей (1–9 областей).

С помощью онлайн-ресурса GTEx Portal установлено, что аллель G rs36011588 TMEM136 связан с более высокой транскрипцией гена TMEM136 в подкожной и висцеральной жировой ткани (β = = 0.21, р = 3.7 × 10–8, pFDR ≤ 0.05), в молочных железах (β = 0.23, р = 2.9 × 10–7, pFDR ≤ 0.05). С данным полиморфным локусом находятся в сильном сцеплении (r2 ≥ 0.8) 39 SNPs, также связанных с уровнем экспрессии мРНК гена TMEM136 в подкожной и висцеральной жировой ткани, в молочных железах.

Выявлено, что аллель G rs36011588 TMEM136 ассоциирован с пониженным уровнем альтернативного сплайсинга транскрипта гена TMEM136 в висцеральной жировой ткани (интрон ID: 120325368:120329977:clu_9525, β = –0.32, р = 2.9 × × 10–9, pFDR ≤ 0.05), молочных железах (интрон ID: 120325368:120329977:clu_9749, β = –0.39, р = = 4.8 × 10–11, pFDR ≤ 0.05) и яичниках (интрон ID: 120325368:120329977:clu_7827, β = –0.45, р = 3.4 × × 10–8, pFDR ≤ 0.05). Так же, с rs36011588 TMEM136 находятся в сильном сцеплении (r2 ≥ 0.8) 39 SNP, которые ассоциированы с уровнем альтернативного сплайсинга транскрипта гена TMEM136 в висцеральной жировой ткани, молочных железах и яичниках.

Нами впервые выявлена вовлеченность полиморфного локуса rs36011588 TMEM136 в формирование преэклампсии. Ген TMEM136 кодирует трансмембранный белок 136 (TLC-содержащий домен белок 5 (TLCD5)), функция которого изучена недостаточно (https://www.genecards.org/). Результаты исследования по анализу транскриптома (изучались образцы плаценты у 21 женщины русского этноса) показали пониженную экспрессию мРНК и белка TMEM136 у беременных с ПЭ по сравнению с контрольной группой [24]. В исследовании, проведенном в японской популяции, по анализу дифференциально экспрессируемых генов плаценты при тяжелой преэклампсии и нормотензивной беременности также был выявлен более низкий уровень транскрипции гена TMEM136 у женщин с ПЭ [66]. Напротив, в работе V.D. Winn [67] не было выявлено связей между экспрессией гена TMEM136 и формированием ПЭ. Ассоциации rs36011588 TMEM136 с риском развития преэклампсии были исследованы только В.Н. Серебровой с соавт. [40]. В данной работе, проведенной на трех этнических группах (русские, якуты и буряты), анализировались ассоциации 29 SNP в 17 генах, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, с предрасположенностью к ПЭ. По результатам исследования не было обнаружено связей rs36011588 TMEM136 с данным осложнением беременности.

Полиморфные локусы rs2532058 и rs66707428 PPP1R12C, ассоциированные с повышенным риском развития ПЭ в составе гаплотипа, имеют важное регуляторные значение: локализованы в сайтах для модифицированных гистонов в промоторных областях (24 ткани для rs66707428) и областях энхансеров (четыре ткани для rs2532058), ДНКаза-гиперчувствительных сайтах (1–12 тканей для rs2532058 и rs66707428), сайтах связывания с регуляторными белками (три белка для rs66707428) и областях регуляторных мотивов (1–5 мотивов для rs2532058 и rs66707428).

Анализ данных онлайн-ресурса GTEx Portal показал, что аллель С rs2532058 PPP1R12C связан со снижением уровня альтернативного сплайсинга транскрипта гена PPP1R12C в висцеральной жировой ткани (интрон ID: 55093233: 55094355:clu_27045, β = –0.41, p = 4.8 × 10–12, pFDR ≤ ≤ 0.05) и крови (интрон ID: 55096178:55098784: clu_21866, β = –0.18, p = 4.3 × 10–7, pFDR ≤ 0.05). Помимо этого, с rs2532058 PPP1R12C находится в сильном сцеплении rs62126308 (r2 ≥ 0.8), также ассоциированный с пониженным уровнем альтернативного сплайсинга транскрипта гена PPP1R12C в висцеральной жировой ткани (интрон ID: 55093233:55094355:clu_27045, β = –0.40, p = 3.6 × × 10–11, pFDR ≤ 0.05).

Ген PPP1R12C кодирует регуляторную субъединицу 12С миозинфосфатазы 1, влияющую на каталитическую активность данного фермента, и таким образом связанную со сборкой актинового цитоскелета в клетках организма (https:// www.genecards.org/). Результаты проведенных работ указывают на повышенный уровень экспрессии мРНК и протеина PPP1R12C у женщин с ПЭ русской [39] и северо-американской популяциях [68]. Анализ ассоциативных исследований, посвященных изучению роли rs2532058 и rs66707428 PPP1R12C в формировании преэклампсии, показал, что такие работы были проведены в популяциях русских, якутов, бурятов сибирского региона РФ [40]. В результате данного исследования выявлено, что аллель А и генотип AA rs66707428 PPP1R12C статистически чаще встречаются у женщин бурятской популяции с ПЭ, что в целом согласуется с результатами нашего исследования, в котором выявлено рисковое значение аллеля А rs66707428 PPP1R12C в составе гаплотипа при развитии ПЭ.

Таким образом, установлено, что аллель G rs36011588 TMEM136 является протективным фактором (ОШ = 0.65), а гаплотип CA гаплоблока rs2532058–rs66707428 PPP1R12C фактором риска (ОШ = 1.21) при развитии преэклампсии у беременных Центральной России. Ассоциации данных SNP с формированием преэклампсии могут быть обусловлены их важным эпигенетическим значением: расположены в сайтах для модифицированных гистонов в области промоторов и энхансеров, в ДНКаза-гиперчувствительных сайтах, сайтах связывания с регуляторными белками, в доменах связывания с факторами транскрипции. Также данные локусы связаны с уровнем транскрипции и альтернативного сплайсинга в тканях, патогенетически значимых для развития преэклампсии.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Президента РФ “Изучение генетических факторов репродуктивного здоровья женщин” (МД-3284.2022.1.4).

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

  1. Reshetnikov E., Zarudskaya O., Polonikov A. et al. Genetic markers for inherited thrombophilia are associated with fetal growth retardation in the population of Central Russia // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2017. V. 43(7). P. 1139–1144. https://doi.org/10.1111/jog.13329

  2. Poon L.C., Shennan A., Hyett J.A. et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on pre-eclampsia: A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2019. V. 145(S1). P. 1–33. https://doi.org/10.1002/ijgo.12802

  3. Golovchenko O., Abramova M., Ponomarenko I. et al. Functionally significant polymorphisms of ESR1 and PGR and risk of intrauterine growth restriction in population of Central Russia // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2020. V. 253. P. 52–57. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2020.07.045

  4. Ahmed A.A.M., Azova M.M. Association of VEGFA, factor V and prothrombin gene polymorphisms with early pregnancy loss // Res. Results in Biomedicine. 2021. V. 7(2). P. 111–116. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2021-7-2-0-1

  5. ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. № 33, January 2002. American College of Obstetricians and Gynecologists // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2002. V. 77(1). P. 67–75.

  6. Rana S., Lemoine E., Granger J.P., Karumanchi S.A. Preeclampsia: Pathophysiology, challenges, and perspectives // Circ. Res. 2019. V. 124(7). P. 1094–1112. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.118.313276

  7. Ramos J.G.L., Sass N., Costa S.H.M. Preeclampsia // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2017. V. 39(9). P. 496–512. https://doi.org/10.1055/s-0037-1604471

  8. Awamleh Z., Gloor G.B., Han V.K.M. Placental microRNAs in pregnancies with early onset intrauterine growth restriction and preeclampsia: Potential impact on gene expression and pathophysiology // BMC Med. Genomics. 2019. V. 12(1). P. 91. https://doi.org/10.1186/s12920-019-0548-x

  9. Apicella C., Ruano C.S.M., Méhats C. et al. The role of epigenetics in placental development and the etiology of preeclampsia // Int. J. Mol. Sci. 2019. V. 20(11). P. 2837. https://doi.org/10.3390/ijms20112837

  10. Phipps E.A., Thadhani R., Benzing T., Karumanchi S.A. Pre-eclampsia: Pathogenesis, novel diagnostics and therapies // Nat. Rev. Nephrol. 2019. V. 15(5). P. 275–289. https://doi.org/10.1038/s41581-019-0119-6

  11. Caillon H., Tardif C., Dumontet E. et al. Evaluation of sFlt-1/PlGF ratio for predicting and improving clinical management of pre-eclampsia: Experience in a specialized perinatal care center // Ann. Lab. Med. 2018. V. 38. P. 95–101. https://doi.org/10.3343/alm.2018.38.2.95

  12. Johnson M.P., Brennecke S.P., East C.E. et al. Genome-wide association scan identifies a risk locus for preeclampia on 2q14, near the inhibin, beta B gene // PLoS One. 2012. V. 7(3). P. e33666. https://doi.org/10.3343/alm.2018.38.2.95

  13. Zhao L., Bracken M.B., DeWan A.T. Genome-wide association study of pre-eclampsia detects novel maternal single nucleotide polymorphisms and copy-number variants in subsets of the Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) study cohort // Ann. Hum. Genet. 2013. V. 77(4). P. 277–287. https://doi.org/10.1111/ahg.12021

  14. Reshetnikov E., Ponomarenko I., Golovchenko O. et al. The VNTR polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene and blood pressure in women at the end of pregnancy // Taiwan. J. Obstet. Gynecol. 2019. V. 58(3). P. 390–395. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2018.11.035

  15. Hamid H.M., Abdalla S.E., Sidig M. et al. Association of VEGFA and IL1β gene polymorphisms with preeclampsia in Sudanese women // Mol. Genet. Genomic. Med. 2020. V. 8(3). P. e1119. https://doi.org/10.1002/mgg3.1119

  16. Shaheen G., Jahan S., Bibi N. et al. Association of endothelial nitric oxide synthase gene variants with preeclampsia // Reprod. Health. 2021. V. 18(1). P. 163. https://doi.org/10.1186/s12978-021-01213-9

  17. Abbasi H., Dastgheib S.A., Hadadan A. et al. Association of endothelial nitric oxide synthase 894G  >  T polymorphism with preeclampsia risk: A systematic review and meta-analysis based on 35 studies // Fetal Pediatr. Pathol. 2021. V. 40(5). P. 455–470. https://doi.org/10.1080/15513815.2019.1710880

  18. Azimi-Nezhad M., Teymoori A., Ebrahimzadeh-Vesal R. Association of CYP11B2 gene polymorphism with preeclampsia in north east of Iran (Khorasan province) // Gene. 2020. V. 733. P. 144358. https://doi.org/10.1016/j.gene.2020.144358

  19. Bogacz A., Bartkowiak-Wieczorek J., Procyk D et al. Analysis of the gene polymorphism of aldosterone synthase (CYP11B2) and atrial natriuretic peptide (ANP) in women with preeclampsia // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016. V. 197. P. 11–15. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2015.11.012

  20. Aung M., Konoshita T., Moodley J., Gathiram P. Association of gene polymorphisms of aldosterone synthase and angiotensin converting enzyme in pre-eclamptic South African Black women // Pregnancy Hypertens. 2018. V. 11. P. 38–43. https://doi.org/10.1016/j.preghy.2017.12.004

  21. Zheng Y., Ma C., Liu X. et al. Association between HLA-A gene polymorphism and early-onset preeclampsia in Chinese pregnant women early-onset // BMC Pregnancy Childbirth. 2020. V. 20(1). P. 656. https://doi.org/10.1186/s12884-020-03340-w

  22. Wu W., Yang H., Feng Y. et al. Polymorphisms in inflammatory mediator genes and risk of preeclampsia in Taiyuan, China // Reprod. Sci. 2017. V. 24(4). P. 539–547. https://doi.org/10.1177/1933719116660844

  23. Yi K., Xu J., Peng B. The association between GSTP1 polymorphism and pre-eclampsia risk: A system review and meta-analysis // Arch. Gynecol. Obstet. 2020. V. 301(1). P. 11–18. https://doi.org/10.1007/s00404-019-05411-6

  24. Zhao G., Liu J., Meng T. Oxidative stress-related genes (EPHX1 and MnSOD) polymorphism and risk of pre-eclampsia: A meta-analysis // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2021. V. 15. P. 1–13. https://doi.org/10.1080/14767058.2021.1887123

  25. Abyadeh M., Heydarinejad F., Khakpash M. et al. Association of apolipoprotein E gene polymorphism with preeclampsia: A meta-analysis // Hypertens. Pregnancy. 2020. V. 39(2). P. 196–202. https://doi.org/10.1080/10641955.2020.1753068

  26. Thakoordeen-Reddy S., Winkler C., Moodley J. et al. Maternal variants within the apolipoprotein L1 gene are associated with preeclampsia in a South African cohort of African ancestry // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2020. V. 246. P. 129–133. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2020.01.034

  27. Abedin D.A., Esmaeilzadeh E., Amin-Beidokhti M. et al. ACE gene rs4343 polymorphism elevates the risk of preeclampsia in pregnant women // J. Hum. Hypertens. 2018. V. 32(12). P. 825–830. https://doi.org/10.1038/s41371-018-0096-4

  28. Procopciuc L.M., Nemeti G., Buzdugan E. et al. Renin-angiotensin system gene variants and risk of early- and late-onset preeclampsia: A single center case-control study // Pregnancy Hypertens. 2019. V. 18. P. 1–8. https://doi.org/10.1016/j.preghy.2019.08.006

  29. Huang T., Yan Y., Li J. et al. An insertion-deletion polymorphism in angiotensin-converting enzyme is associated with a reduced risk of preeclampsia: an evidence-based meta-analysis from 44 studies // Hypertens. Pregnancy. 2020. V. 39(3). P. 336–347. https://doi.org/10.1080/10641955.2020.1769644

  30. Jansaka N., Pornwattanakrilert W., Tongsong T. et al. A study of the association between angiotensinogen (AGT) gene polymorphism (M235T) and preeclampsia in Thai pregnant women // J. Obstet. Gynaecol. 2021. V. 16. P. 1–5. https://doi.org/10.1080/01443615.2020.1837757

  31. Ababio G.K., Adu-Bonsaffoh K., Abindau E. et al. Effects of factor V Leiden polymorphism on the pathogenesis and outcomes of preeclampsia // BMC Med. Genet. 2019. V. 20(1). Р. 189. https://doi.org/10.1186/s12881-019-0924-6

  32. Ahmed N.A., Adam I., Elzaki S.E.G. et al. Factor-V Leiden G1691A and prothrombin G20210A polymorphisms in Sudanese women with preeclampsia, a case-control study // BMC Med. Genet. 2019. V. 20(1). P. 2. https://doi.org/10.1186/s12881-018-0737-z

  33. Mohammadpour-Gharehbagh A., Teimoori B., Narooei-Nejad M. et al. The association of the placental MTHFR 3'-UTR polymorphisms, promoter methylation, and MTHFR expression with preeclampsia // J. Cell Biochem. 2018. V. 119(2). P. 1346–1354. https://doi.org/10.1002/jcb.26290

  34. Mishra J., Talwar S., Kaur L. et al. Differential global and MTHFR gene specific methylation patterns in preeclampsia and recurrent miscarriages: A case-control study from North India // Gene. 2019. V. 704. P. 68–73. https://doi.org/10.1016/j.gene.2019.04.036

  35. Ahmed S.F., Ali M.M., Kheiri S. et al. Association of methylenetetrahydrofolatereductase C677T and reduced-f carrier-1 G80A gene polymorphism with preeclampsia in Sudanese women // Hypertens. Pregnancy. 2020. V. 39(2). P. 77–81. https://doi.org/10.1080/10641955.2020.1725037

  36. Сереброва В.Н., Трифонова Е.А., Степанов В.А. Эволюционно-генетический анализ роли регуляторных участков гена CORO2A в формировании наследственной предрасположенности к преэклампсии у русских и якутов // Науч. рез. биомед. исследований. 2018. Т. 4. № 3. С. 38–48. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-3-0-4

  37. Wang T., Lian Y. The relationship between Fas and Fas ligand gene polymorphism and preeclampsia risk // Biosci. Rep. 2019. V. 39(2). P. BSR20181901. https://doi.org/10.1042/BSR20181901

  38. Pinarbasi E., Cekin N., Bildirici A.E. et al. STOX1 gene Y153H polymorphism is associated with early-onset preeclampsia in Turkish population // Gene. 2020. V. 754. P. 144894. https://doi.org/10.1016/j.gene.2020.144894

  39. Трифонова Е.А., Габидулина Т.В., Ершов Н.И. и др. Характеристика транскриптома плацентарной ткани у женщин с физиологической беременностью и преэклампсией // ActaNaturae (русскоязычная версия). 2014. Т. 6. № 2(21). С. 77–90.

  40. Сереброва В.Н., Трифонова Е.А., Габидуллина Т.В. и др. Выявление новых маркеров предрасположенности к преэклампсии путем анализа регуляторных участков генов, дифференциально экспрессирующихся в плацентарной ткани // Мол. биология. 2016. Т. 50. № 5. С. 870–879.

  41. Kleinrouweler C.E., van Uitert M., Moerland P.D. et al. Differentially expressed genes in the pre-eclamptic placenta: A systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2013. V. 8(7). P. e68991. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0068991

  42. Christians J.K., Leavey K., Cox B.J. Associations between imprinted gene expression in the placenta, human fetal growth and preeclampsia // Biol. Lett. 2017. V. 13(11). P. 20170643. https://doi.org/10.1098/rsbl.2017.0643

  43. Luo S., Pei J., Li X., Gu W. Decreased expression of JHDMID in placenta is associated with preeclampsia through HLA-G // J. Hum. Hypertens. 2018. V. 32(6). P. 448–454. https://doi.org/10.1038/s41371-018-0062-1

  44. Liu S., Jiang S., Huang L., Yu Y. Expression of SASH1 in preeclampsia and its effects on human trophoblast // Biomed. Res. Int. 2020. V. 2020. P. 5058260. https://doi.org/10.1155/2020/5058260

  45. Deyssenroth M.A., Li Q., Escudero C. et al. Differences in placental imprinted gene expression across preeclamptic and non-preeclamptic pregnancies // Genes (Basel). 2020. V. 11(10). P. 1146. https://doi.org/10.3390/genes11101146

  46. Zheng Z., Chen H., Zhu S., Hu Y. CXCR4/CXCR7 protein expression levels in placentas of patients with preeclampsia // Med. Sci. Monit. 2021. V. 27. P. e931192. https://doi.org/10.12659/MSM.931192

  47. Yong H.E., Melton P.E., Johnson M.P. et al. Genome-wide transcriptome directed pathway analysis of maternal pre-eclampsia susceptibility genes // PLoS One. 2015. V. 10(5). P. e0128230. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0128230

  48. Brew O., Sullivan M.H., Woodman A. Comparison of normal and pre-eclamptic placental gene expression: A systematic review with meta-analysis // PLoS One. 2016. V. 11(8). P. e0161504. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0161504

  49. Huang X., Anderle P., Hostettler L. et al. Identification of placental nutrient transporters associated with intrauterine growth restrictionand pre-eclampsia // BMC Genomics. 2018. V. 19(1). P. 173. https://doi.org/10.1186/s12864-018-4518-z

  50. Vennou K.E., Kontou P.I., Braliou G.G., Bagos P.G. Meta-analysis of gene expression profiles in preeclampsia // Pregnancy Hypertens. 2020. V. 19. P. 52–60. https://doi.org/10.1016/j.preghy.2019.12.007

  51. Starikova D., Ponomarenko I., Reshetnikov E. et al. Novel data about association of the functionally significant polymorphisms of the MMP9 gene with exfoliation glaucoma in the caucasian population of Central Russia // Ophthalmic Res. 2021 V. 64(3). P. 458–464. https://doi.org/10.1159/00051250y

  52. Ponomarenko I., Reshetnikov E., Polonikov A. et al. Candidate genes for age at menarche are associated with endometrial hyperplasia // Gene. 2020. V. 757. P. 144933. https://doi.org/10.1016/j.gene.2020.144933

  53. Stepanov V.A., Trifonova E.A. Multiplex genotyping of single nucleotide polymorphisms by MALDI-TOF mass-spectrometry: Ferequencies of 56 SNP in immune response genes in human populations // Mol. Biol. (Mosk). 2013. V. 47(6). P. 976–986.

  54. Ponomarenko I., Reshetnikov E., Polonikov A. et al. Candidate genes for age at menarche are associated with endometriosis // Reprod. Biomed. Online. 2020. V. 41(5). P. 943–956. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2020.04.016

  55. Moskalenko M., Ponomarenko I., Reshetnikov E. et al. Polymorphisms of the matrix metalloproteinase genes are associated with essential hypertension in a Caucasian population of Central Russia // Scientific Reports. 2021 V. 11(1). P. 5224. https://doi.org/10.1038/s41598-021-84645-4

  56. Ward L.D., Kellis M. HaploReg v4: Systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease // Nucl. Ac. Res. 2016. V. 44(D1). P. D877–D881. https://doi.org/10.1093/nar/gkv1340

  57. Zang Y., Yuan Y. A shrinkage method for testing the Hardy–Weinberg equilibrium in case-control studies // Genet. Epidemiol. 2013. V. 37(7). P. 743–750. https://doi.org/10.1002/gepi.21753

  58. Tikunova E., Ovtcharova V., Reshetnikov E. et al. Genes of tumor necrosis factors and their receptors and the primary open angle glaucoma in the population of Central Russia // Int. J. Ophthalmol. 2017. V. 10. P. 1490–1494. https://doi.org/10.18240/ijo.2017.10.02

  59. Purcell S., Neale B., Todd-Brown K. et al. PLINK: A tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses // Am. J. Hum. Genet. 2007. V. 81. P. 559–575.

  60. Xu Z., Taylor J.A. SNPinfo: Integrating GWAS and candidate gene information into functional SNP selection for genetic association studies // Nucl. Ac. Res. 2009. V. 37(2). P. W600–W605.

  61. Boyle A.P., Hong E.L., Hariharan M. et al. Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB // Genome Res. 2012. V. 9. P. 1790–1797.

  62. Westra H.J., Peters M.J., Esko T. et al. Systematic identification of transe QTLs as putative drivers of known disease associations // Nat. Genet. 2013. V. 45. P. 1238–1243. https://doi.org/10.1038/ng.2756

  63. Guo L., Du Y., Chang S. et al. rSNPBase: A database for curated regulatory SNPs // Nucl. Ac. Res. 2014. V. 42. P. D1033–D1039.

  64. Moskalenko M.I., Milanova S.N., Ponomarenko I.V. et al. Study of associations of polymorphism of matrix metalloproteinases genes with the development of arterial hypertension in men // Kardiologiia. 2019. V. 59(7S). P. 31–39. https://doi.org/10.18087/cardio.2598

  65. Ponomarenko I., Reshetnikov E., Polonikov A. et al. Candidate genes for age at menarche are associated with uterine leiomyoma // Front. Genet. 2021. V. 11. P. 512940. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.512940

  66. Nishizawa H., Ota S., Suzuki M. et al. Comparative gene expression profiling of placentas from patients with severe pre-eclampsia and unexplained fetal growth restriction // Reprod. Biol. Endocrinol. 2011. V. 9. P. 107. https://doi.org/10.1186/1477-7827-9-107

  67. Winn V.D., Gormley M., Fisher S.J. The impact of preeclampsia on gene expression at the maternal-fetal interface // Pregnancy Hypertens. 2011. V. 1(1). P. 100–108. https://doi.org/10.1016/j.preghy.2010.12.001

  68. Tsai S., Hardison N.E., James A.H. et al. Transcriptional profiling of human placentas from pregnancies complicated by preeclampsia reveals disregulation of sialic acid acetylesterase and immune signalling pathways // Placenta. 2011. V. 32(2). P. 175–182. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2010.11.014

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал