Генетика, 2022, T. 58, № 4, стр. 371-387

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ДКМП

Для ДКМП характерен широкий возрастной диапазон манифестации, но в разных возрастных когортах частота выявления данного заболевания различается. Крайне редко диагностируется ДКМП пренатально [17, 18], среди детей ДКМП регистрируется с частотой 1 на 100 000 [19], и максимальная частота распространенности данной патологии установлена у взрослых – 1 на 250/500 индивидов [6]. Однако существует мнение, что последняя оценка, основанная на скрининговых исследованиях, выполненных в основном на выборках здоровых молодых людей, вероятно недооценивает истинную распространенность ДКМП и риск связанных с данным заболеванием осложнений [4].

Клинические особенности ДКМП различаются в зависимости от возраста манифестации патологии и пола пациента. Постановка данного диагноза у плодов и в раннем детском возрасте связана с неблагоприятным прогнозом [20]. Мужчины болеют чаще, чем женщины, регистрируются также гендерные различия по тяжести течения и прогнозу (более благоприятные течение и прогноз у женщин) [8, 21–23]. По сравнению с мужчинами для женщин характерны более тяжелая клиническая картина при манифестации ДКМП, но лучший отдаленный прогноз (с точки зрения поражения левого желудочка, общей и сердечно-сосудистой смертности или трансплантации сердца) [13]. Кроме того, при сходстве генетической предрасположенности у представителей разных полов в целом у женщин наиболее распространены такие причины развития ДКМП как воздействие кардиотоксических препаратов и стресс [13].

Выделяют семейные и спорадические ДКМП, первичные (в основе которых лежат генетические нарушения) и вторичные (вызванные средовыми факторами) формы, что отражает сложную этиологию данной патологии. В то же время патогенные генетические варианты (далее по тексту – мутации) регистрируются у пациентов как при семейных, так и при спорадических и вторичных формах ДКМП [3]. Мутации при ДКМП могут быть как унаследованными, так и возникшими de novo. На долю семейных случаев по оценкам разных исследователей приходится от 20 до 50% ДКМП [3, 24–29]. По данным Е.В. Заклязьминской с соавт. [27] в России семейные формы ДКМП составляют 40% (в том числе 22% – достоверно подтвержденные), спорадические – 30%, еще для 30% случаев ДКМП определить происхождение заболевания не удалось. Существует мнение, что мутации de novo, приводящие к развитию кардиомиопатий (в том числе и ДКМП), могут протекать более тяжело, чем унаследованные: чаще в анамнезе регистрируется аритмия, внезапная остановка сердца, проводится трансплантация сердца [30].

При обследовании большой когорты пациентов из Европы (из числа включенных в проспективный регистр кардиомиопатий и миокардита ESC EORP, всего – 1260 пациентов) установлены различия между семейными и спорадическими случаями по клинической картине на момент постановки диагноза [31]. В частности, для семейных случаев был характерен более молодой возраст манифестации патологии, менее тяжелый фенотип, реже у таких пациентов регистрировались факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (такие как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, курение, употребление алкоголя и высокий индекс массы тела); они меньше принимали лекарственных препаратов, но группы с семейными и спорадическими формами не различались по краткосрочному прогнозу (по времени до первого сердечно-сосудистого события). Однако при семейных случаях ДКМП у непораженных членов семей значительно чаще регистрировалась систолическая и диастолическая дисфункция миокарда (независимо от возраста, пола, сопутствующих заболеваний и наличия патологического генотипа) [32, 33], а при регистрации в семье нескольких случаев кардиомиопатий характерен более неблагоприятный прогноз течения патологии [34].

По мере совершенствования методов диагностики оценка распространенности семейных форм ДКМП может уточняться. Доля семейных случаев ДКМП увеличилась с 11% при постановке диагноза на основании семейного анамнеза до 32% после клинического обследования родственников, причем у пятой части родственников пробандов была выявлена ДКМП и на момент постановки данного диагноза 60% из них уже имели симптомы сердечной недостаточности [28]. В другом исследовании семейный анализ сегрегации патогенных мутаций, выявленных у пробандов с ДКМП, позволил “перевести” почти половину случаев (46%) из категории спорадических к семейным формам, а при генетическом тестировании пациентов с негенетическими факторами риска у 18% были выявлены патогенные варианты в генах ДКМП [3]. При семейных ДКМП мутации регистрируются чаще, чем в случае спорадических форм [24, 31, 35]. Однако при семейных ДКМП, как правило, чаще проводится генетическое тестирование, чем при спорадических случаях [31], поэтому оценки по значимости генетических факторов в развитии спорадических форм ДКМП могут быть занижены. Эти данные указывают на важность генетического тестирования как пациентов с ДКМП, так и членов их семей для своевременного выявления носителей патогенных мутаций.

Благодаря использованию современных молекулярно-генетических методов уточняются как спектр причинных генетических вариантов ДКМП, так и доля пациентов с установленным генетическим диагнозом. В целом по данным разных исследователей доля пациентов, у которых выявляются генетические нарушения, варьирует от 10–20 до 76% [3, 27–29, 36, 37]. На эти оценки влияют размер и особенности формирования выборок (критерии включения пациентов в группы для обследования), используемые для выявления генетических вариантов подходы (тестирование отдельных генов; использование диагностических панелей, которые могут различаться по спектру и числу включенных в панель генов/вариантов; проведение полноэкзомного секвенирования и т.д.). Так, размер выборок оказался значимым фактором, влияющим на долю выявленных носителей патогенных вариантов в гене титина (TTN) у пациентов с ДКМП [35].

В случае генетически обусловленных ДКМП часто выявляются такие осложнения (коморбидные патологические фенотипы) как фибрилляция предсердий, неустойчивая желудочковая тахикардия и атриовентрикулярная блокада, реже – блокада левой ножки пучка Гиса [3]. При этом даже в одной семье могут регистрироваться как бессимптомные носители патогенных мутаций, так и различные клинические проявления ДКМП или даже другие формы кардиомиопатий у носителей таких генетических вариантов [4, 27, 38, 39]. Вопросы о генетических факторах, связанных с “клиническим континуумом ДКМП”, который включает бессимптомное носительство патогенных мутаций, изолированную дилатацию желудочков, аритмическую кардиомиопатию, гипокинетическую кардиомиопатию без дилатации желудочков, а также ДКМП с гипокинезом и дилатацией желудочков, подробно рассмотрены в обзоре Т.Г. Вайханской с соавт. [12].

Кроме того, несмотря на то что критерий постановки диагноза ДКМП исключает наличие ишемической болезни сердца как фактора риска, у 3.4% пациентов с сердечной недостаточностью регистрировали патогенную или вероятно патогенную мутацию (в общей сложности в 21 гене, включая ген TTN), а у 60% таких пациентов ишемическая болезнь сердца была указана как установленная этиология сердечной недостаточности [40]. Авторы процитированного исследования заключили, что менделевские генетические состояния могут представлять собой важную подгруппу сложных заболеваний с поздним началом (таких как сердечная недостаточность), независимо от клинической картины.

Развитие ДКМП может происходить также в результате воздействия на миокард инфекционных агентов (чаще – вирусов, таких как энтеровирусы, аденовирусы, вирусы герпеса и др.), лекарственных препаратов (доксорубицин, эпирубицин, идарубицин), химических веществ (этанол, кокаин), аллергенов, при наличии у индивидов системных эндокринных или аутоиммунных заболеваний, а также при дефиците некоторых питательных веществ (в частности, витамина D) [22, 41, 42]. Однако и при вторичной ДКМП доля пациентов с патогенными мутациями в генах первичных форм кардиомиопатий регистрируется на уровне 10–20% [29, 43]. Известно также, что у индивидов с патогенными вариантами в генах ДКМП развитие заболевания (или более ранний возраст его манифестации) может произойти после воздействия внешних факторов, а также при изменении физиологического состояния организма (например, при беременности) [27, 43–45]. Могут регистрироваться одновременно и несколько провоцирующих факторов ДКМП: развитию послеродовой (перипартальной) кардиомиопатии иногда предшествуют анемия и вирусные инфекции [44]. Так как в ряде случаев в основе развития ДКМП лежат сложные взаимодействия между генетическими и средовыми факторами (в широком смысле этого слова), выявление модифицируемых сопутствующих заболеваний и/или особенностей образа жизни, которые усугубляют или защищают от развития данного заболевания у генетически предрасположенных лиц, рассматривается в качестве ключевого звена, необходимого для управления здоровьем, как на уровне популяций, так и в отдельных семьях и у конкретных индивидов [46].

Сложная этиология, высокая клиническая гетерогенность, варьирующая и возраст-зависимая экспрессивность, неполная пенетрантность причинных генетических вариантов затрудняют постановку правильного и своевременного диагноза, проведение собственно генетико-эпидемиологических исследований ДКМП по выявлению конкретных генетических нарушений и определению их патогенетической значимости [4, 41, 43]. Однако молекулярно-генетическая диагностика важна для выявления этиологии заболевания, что необходимо при разработке профилактических мероприятий для бессимптомных носителей патогенных мутаций и определения тактики ведения конкретных пациентов с ДКМП.

ГЕНЫ, СВЯЗАННЫЕ С ДКМП

К настоящему времени выполнены многочисленные исследования, направленные на выявление генетических причин ДКМП с использованием различных подходов – от анализа единичных вариантов и/или генов до полноэкзомного и полногеномного секвенирования с помощью технологии массового параллельного секвенирования (Massively Parallel Sequencing – MPS) или секвенирования следующего поколения (Next-Generation Sequencing – NGS). В итоге установлены более 100 генов, мутации в которых могут приводить к развитию ДКМП [35, 47–59] (рис. 1; таблица Приложения, составлено по [39, 47–50]).

Рис. 1.

Гены/белки (всего – 126), связанные с ДКПМ. Схематически отражена локализация генов в локусах на хромосомах (chrID). Цветом линий обозначена сила связи между 46 генами и ДКМП, по данным ClinGen: доказанная (красный, 10 генов), сильная (оранжевый, 1 ген), умеренная (зеленый, 6 генов), слабая (голубой, 25 генов) и спорная (фиолетовый, 4 гена). Цвет шрифта генов отражает локализацию кодируемых ими белков в клетке: ядро (27 белков), саркомер (16 белков), Z-диск (14 белков), митохондрии (14 белков), дистрофиновый комплекс (10 белков), цитоскелет (6 белков), ионный канал (6 белков), десмосома (5 белков) и другая (28 белков). В кругах от хромосом к центру: 1) высота линии отображает количество редких патогенных и вероятно патогенных генетических вариантов в 46 генах, связанных с ДКМП, по данным ClinVar; 2) красные точки (SNP ДКМП) обозначают частые генетические варианты или однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), показавшие ассоциации с ДКМП при проведении GWAS; 3) синие точки – SNP, ассоциированные с эхокардиографическими параметрами сердца (SNP ЭхоКГ) или параметрами сердца, охарактеризованными с помощью магнитно-резонансного исследования (SNP ЭхоКГ/МРТ) при проведении GWAS. Внутри рисунка приведены идентификационные номера для 17 частых SNP (rsID), ассоциированных с ДКМП или ЭхоКГ/МРТ сердца и локализованных в тех же генах, в которых идентифицированы редкие патогенные варианты, связанные с ДКМП. При создании рисунка использованы данные из [34, 46–58]. Детальная информация представлена в таблице Приложения.

В базе “Online Mendelian Inheritance in Man” (OMIM) представлена информация о 38 формах ДКМП, каждая из которых связана с патогенными вариантами в отдельных генах, и еще о четырех дополнительных локусах [39]; а в базе данных редких орфанных заболеваний “Orphanet” указаны 40 генов, варианты в которых приводят к формированию семейных изолированных дилатационных кардиомиопатий [47]. Кроме того, известны наследственные заболевания и синдромы, для которых ДКМП рассматривается в качестве возможного симптома [39], что расширяет спектр генов, варианты в которых могут приводить к развитию заболевания. В базе “ClinVar” для ДКМП (с учетом синдромальных форм) приведены в качестве патогенных и вероятно патогенных 1431 генетических вариантов, локализованных в 46 генах [49], а в базе “MalaCards” обозначены 389 генов, из которых 45 надежно связаны с ДКМП [48]. Однако согласно курируемой экспертами базе данных “ClinGen” можно выделить гены, которые относятся к категориям с доказанной (10 генов: TTN, FLNC, LMNA, BAG3, MYH7, RBM20, TNNT2, DES, SCN5A и TNNC1), сильной (ген DSP) и умеренной (6 генов: TPM1, TNNI3, ACTC1, VCL, NEXN и JPH2) связью с ДКМП (рис. 1; таблица Приложения) [50].

Гены, патогенные варианты в которых приводят к развитию ДКМП, кодируют белки ядра (транскрипционные факторы); саркомерные белки миокарда (участвуют в генерации и передаче силы мышечного сокращения); Z-диск саркомера (определяют восприимчивость и передачу механического сигнала); белки митохондрий (отвечают за обеспечение и регуляцию энергетического метаболизма); дистрофиновый комплекс, который соединяет цитоскелет мышечных волокон с окружающим его внеклеточным матриксом, и собственно цитоскелет волокон (определяет структурную целостность волокон и передачу механического сигнала); ионные каналы (регулируют проницаемость мембран для тех или иных ионов); десмосомы (участвуют в межклеточных контактах, обеспечивающих структурную целостность слоев клеток за счет связывания воедино их сетью промежуточных филаментов, в адгезии между клетками, передаче механического сигнала); белки, связанные с ядерной мембраной (определяют структурную целостность ядра, передачу механического сигнала); белки внеклеточного матрикса (определяют адгезию клеток и передачу механического сигнала); белки лизосом и др.(рис. 1; таблица Приложения).

В подавляющем большинстве случаев ДКМП наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью, реже – по аутосомно-рецессивному типу или имеет Х-сцепленное и митохондриальное наследование [60, 61]. При этом во многих генах ДКМП описаны многочисленные патогенные и вероятно патогенные варианты, число которых варьирует между генами (рис. 1, таблица Приложения) [49]. Например, в гене ламина А/С (LMNA) помимо 30 патогенных зарегистрированы еще 44 вероятно патогенных в отношении ДКМП генетических вариантов и 83 варианта, описанных у пациентов с данной патологией, отнесены к категории “с неопределенной значимостью” [49]. По количеству патогенных и вероятно патогенных вариантов гены ДКМП ранжируются в следующем порядке: TTN (837 вариантов), DSP (146), FLNC (102), LMNA (74), BAG3 (46), MYH7 (34), DMD (24), RBM20 (14), TPM1 (14), TNNT2 (12) и т.д. (рис. 1; таблица Приложения) [49]. Такая высокая межлокусная и внутрилокусная генетическая гетерогенность ДКМП создает трудность в выявлении генетических причин развития данной патологии у конкретного индивида.

В настоящее время накапливаются данные об этно-географических различиях как в отношении генов, так и в отношении спектра мутаций, лежащих в основе развития ДКМП. В многоцентровом исследовании [29] в выборке пациентов с ДКМП из европейских стран (639 пациентов) наибольшее число известных патогенных генетических вариантов обнаружено в генах PKP2, MYBPC3, DSP и предполагаемых патогенных вариантов – в генах TTN, PKP2, MYBPC3, DSP, RYR2, DSC2, DSG2, SCN5A, при этом на долю таковых вариантов в гене TTN приходилось 13%, в гене RYR2 – 7%, а в гене MYPN – 5% от общего числа выявленных вариантов (всего проанализированы 84 гена с использованием NGS). По данным метаанализа патогенные варианты в гене TTN регистрируются у 12.7–17% пациентов с ДКМП, у 21.4–23% пациентов с семейной формой ДКМП и у 16% со спорадической ДКМП [35, 62]. При проведении NGS 102 генов, отнесенных к категории причинных или генов-кандидатов ДКМП, у 35% китайских пациентов с идиопатической ДКМП были выявлены 40 патогенных/вероятно патогенных вариантов, причем 32 из них были новыми (ранее не описанными); более половины таких вариантов приходилось на четыре гена – TTN (31.0%), LMNA (14.3%), RBM20 (4.8%) и NEXN (4.8%) [63]. В Российской Федерации при выполнении пилотного проекта по выявлению генетических причин развития ДКМП у 56 взрослых с манифестацией заболевания после 18 лет с использованием панели из 81 гена с помощью технологии NGS были выявлены 16 патогенных и вероятно патогенных генетических вариантов в генах LMNA, TNNT2, TTN, DES, DSP, MYH7, MYBPC3, SCN5A, DMD, NEBL и COL4A5 [27]. В Беларуси при проведении массового параллельного секвенирования 174 генов у 75.5% из 53 обследованных пациентов с ДКМП выявлены 49 патогенных/вероятно патогенных генетических вариантов, большинство из которых зарегистрированы в генах TTN (24.5%) и LMNA (15.1%) [37].

В целом наиболее хорошо изученными и часто описываемыми генами, варианты в которых приводят к ДКМП, являются TTN, LMNA, TNNT2, RYR2 и MYPN. Такое “лидерство” среди генов ДКМП объясняется их большим размером. Так, при нормировке на размер гена различия по вкладу 35 генов (определяющих 95% генетических причин ДКМП) в структуру генетической компоненты риска развития данной патологии варьируют не столь значительно – от 1 до 5% (вклад в 5% установлен для генов TPM1, PSEN2, CASQ2 и MYPN) [29].

Следует также отметить, что спектр причинных генетических вариантов, приводящих к ДКМП у детей, может отличаться от такового у взрослых [26, 64]. Например, секвенирование гена TTN оказалось неинформативным для выявления генетических причин как при спорадических, так и при семейных формах ДКМП у детей [26].

В то же время известные патогенные генетические варианты ДКМП выявляются не у всех пациентов с данным заболеванием. J. Haas с соавт. [29] указали, что такие варианты зарегистрированы только у 46% всех пациентов с ДКМП. Причем специфичные для патологии варианты (на момент проведения исследований) обнаружены лишь у 16% пациентов, а у 23% выявлены ранее неаннотированные с высокой вероятностью патогенные варианты в 26 генах; кроме того, зарегистрированы еще новые (ранее не описанные) редкие варианты (всего – 141), которые определены как потенциально причинные для развития ДКМП у 221 (34.6%) пациента [29].

То, что редкие варианты могут объяснять значительную часть генетических причин ДКМП, подтверждается и другими исследованиями. Так, редкие варианты выявлены в 12 (TTN, DSP, MYH7, LMNA, BAG3, TNNT2, TNNC1, PLN, ACTC1, NEXN, TPM1 и VCL) из 56 проанализированных генов ДКМП, которые в общей сложности объясняли 17% случаев болезни в когорте амбулаторных пациентов и 26% – в когорте индивидов с высокой долей семейных форм и пациентов с ранним дебютом ДКМП [65]. Показано также, что редкие варианты в генах TPM1 и VCL способствуют развитию ранних форм ДКМП [65].

К настоящему времени проведены GWAS (Genome-Wide Association Study – полногеномные ассоциативные исследования), в которых анализировалась связь частых генетических вариантов или однонуклеотидного полиморфизма (SNP) с ДКМП [53–55] и c морфофункциональными параметрами сердца, охарактеризованными с помощью эхокардиографии или магнитно-резонансного исследования (16 параметров структуры левого желудочка (ЛЖ); конечный систолический и диастолический объемы, ударный объем и фракция выброса ЛЖ; масса ЛЖ, размер левого предсердия и др.) [56–59]. Установлено, что распространенные варианты, локализованные в генах “моногенных ДКМП” (ZBTB17, TTN, FLNC, RBM20, BAG3, CSRP3, CACNA1C, MYH6, ALPK3), повышают риск развития спорадических форм ДКМП (рис. 1; таблица Приложения). Возможно, что частые полиморфные варианты, которые локализованы в области других генов ДКМП или рядом с ними, также могут вносить вклад в предрасположенность к развитию полигенных форм ДКМП и/или выступать в качестве факторов, влияющих на клинические особенности течения болезни.

Следует отметить недостаточную изученность с точки зрения патогенетический значимости в отношении ДКМП регуляторных генетических вариантов (локализованных в регионах промоторов, энхансеров и др.) и вариаций числа копий участков ДНК – CNV (Copy Number Variation). Существуют методические трудности выявления таких вариантов, а также подтверждения их функциональной значимости, но такие исследования начали выполняться [64, 66].

ДКМП часто регистрируется как один из возможных симптомов различных наследственных заболеваний или синдромов (таблица Приложения; рис. 2). Однако гены, мутации в которых приводят к таким патологиям, также следует отнести к категории генов ДКМП, поскольку согласно клиническим наблюдениям ДКМП не только является одним из симптомов, но может выступать в качестве основного признака моногенного заболевания. Такая ситуация была описана для редкого аутосомно-доминантного синдрома Холта–Орама, для которого характерны пороки развития верхних конечностей в сочетании с различными аномалиями сердца, в том числе – ДКМП. Причина развития данного синдрома – патогенные варианты в гене ТВХ5, кодирующем транскрипционный фактор [39]. Описаны несколько семей, в которых мутации в гене ТВХ5, приводящие к синдрому Холта–Орама (в том числе – р.Arg279* и p.Arg237Gln), сегрегировали с нетипичным клиническим проявлением данного синдрома: не регистрировались вообще или регистрировались незначительные пороки развития верхних конечностей (например, гипоплазия большого пальца левой руки), но при этом развивалась ДКМП [67]. ДКМП в качестве первого симптома иногда регистрируется и при синдроме Альстрема (у 17% пациентов), причиной которого являются патогенные варианты в гене ALMS1 [68].

Рис. 2.

Связь между генами ДКМП и другими кардиомиопатиями (гипертрофической (ГКМП), аритмогенной правожелудочковой (АПЖК), рестриктивной (РКМП), некомпактной кардиомиопатией левого желудочка (НКЛЖ)), а также другими фенотипами (миопатией/миодистрофией, наследственными синдромами, нарушениями ритма и проводимости сердца, нарушениями метаболизма, врожденными пороками сердца (ВПС), эпидермолизом/кератодермией). Детальная информация представлена в таблице Приложения.

Таким образом, известен широкий спектр генов, патогенные варианты в которых могут приводить к развитию ДКМП, но наиболее информативные с диагностической точки зрения гены могут различаться в разных этно-территориальных группах, в разных возрастных когортах и также при семейных и спорадических формах данной патологии. Кроме того, даже у носителей одного и того же патогенного варианта в генах ДКМП фенотипические проявления могут различаться, что указывает на важность выявления модифицирующих клиническую картину болезни факторов.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕТЕРОГЕННОСТИ ДКМП

Для ДКМП характерны широкий возрастной диапазон манифестации (от внутриутробного периода до (в большинстве случаев) зрелого возраста), неполная пенетрантность генетических вариантов и множественность эффектов одних и тех же вариантов в генах ДКМП (от бессимптомного носительства до различных клинических проявлений ДКМП и даже иных заболеваний сердечно-сосудистой системы) [24, 27, 29, 38, 46, 69]. Так, лишь у 60% носителей варианта TTNtv (с учетом семейных и спорадических случаев) развивалась ДКМП, причем пенетрантность данного патогенного варианта зависела от пола и возраста: у мужчин к 33 годам кумулятивный риск ДКМП составил 60.8% и к возрасту 61 год – 95.1%, а у женщин – 17.6 и 53.9% соответственно [24].

Вариант в гене TXNRD2 (p.Pro352Thr) был причиной послеродовой ДКМП у женщины (пробанд) и ранней смерти ее сына; этот же вариант зарегистрирован у сестры пробанда, у которой не выявлено клинических проявлений заболевания [70]. У других членов семьи молекулярно-генетическая диагностика не проводилась, но отец пробанда умер от сердечной недостаточности, а брат умер в возрасте до одного года. Одни и те же патогенные варианты в гене RBM20 (p.Arg636His и p.Ser637Gly) приводили к разным клиническим фенотипам ДКМП: с или без синдрома некомпактного миокарда левого желудочка (НКЛЖ) [71].

В семьях у носителей одних и тех же патогенных вариантов в гене TNNT2 (p.Arg173Leu и p.Arg173Gln) фенотип варьировал от “мягких” или субклинических проявлений и стабильной клинической картины на протяжении многих лет до фульминантного развития сердечной недостаточности в молодом или даже младенческом возрасте [72]. Авторы отметили, что индивиды с тяжелым течением ДКМП часто подвергались воздействию какого-либо провоцирующего фактора (в том числе интоксикация, беременность) или имели дополнительные неблагоприятные генетические варианты. Иными словами, клинический полиморфизм ДКМП может быть обусловлен модифицирующими факторами как наследственной, так и ненаследственной природы.

Наряду с воздействием различных средовых факторов (в том числе и особенностей функционального состояния организма), которые могут способствовать пенетрантности генетических вариантов [22, 27, 41, 42], в основе клинической гетерогенности ДКМП могут лежать и генетические факторы (табл. 1). По мнению исследователей, различные фенотипические проявления или тяжесть ДКМП могут зависеть от гена, в котором регистрируется мутация, типа и количества генетических патогенных/неблагоприятных вариантов, особенностей генетического фона в целом (полигенный механизм модификаций).

Прежде всего обращает на себя внимание то, что патогенные варианты в ряде генов ДКМП могут приводить к развитию различных патологий сердечно-сосудистой системы, в том числе и разных форм кардиомиопатий (рис. 2; таблица Приложения). Например, варианты в генах TTN и FLNC являются причиной не только ДКМП, но гипертрофической (ГКМП), рестриктивной (РКМП) и аритмогенной правожелудочковой (АПЖК) кардиомиопатий, а в гене LMNA – ДКМП, ГКМП, АПЖК и НКЛЖ. В частности, в работе F. Xiao с соавт. [73] из пяти редких вариантов (четыре из которых были описаны впервые) в гене FLNC, выявленных у пяти детей (средний возраст – 3 мес), два приводили к ДКМП (один ребенок унаследовал патогенный вариант от отца), еще два – к РКМП и один – к АПЖК (табл. 1).

Формирование патологического фенотипа (включая тип кардиомиопатии) может зависеть от локализации патогенных вариантов в гене ДКМП и соответственно от того, какой из участков кодируемого им белка будет изменен. К различным кардиомиопатиям могут приводить патогенные варианты в гене MYPN. Данный ген кодирует белок миопалладин, который выполняет структурную и регуляторную функции: отвечает за связывание различных белков на Z-диске саркомера вовремя миофибриллогенеза и за связь между саркомером и ядром в кардиомиоцитах и скелетных мышцах. В случае патогенных вариантов в гене MYPN, различные формы кардиомиопатий возникают из-за особенностей возникающих белок-белковых взаимодействий: при варианте p.Gln529X (выявляется у пациентов с РКМП) происходит нарушение миофибриллогенеза, тогда как в случае p.Tyr20Cys (регистрируется у пациентов с ДКМП и ГКМП) нарушается транспортировка MYPN в ядро, что приводит к аномальной сборке Z-диска саркомера [90].

В генeMYH7 известны патогенные варианты, приводящие к ДКМП, но непатогенные для кардиомиопатий варианты в этом гене, связанные с укорочением белка (MYH7tv), часто выявляются при синдроме некомпактного миокарда левого желудочка [91]. Несмотря на то что патогенные варианты в гене VCL редко регистрируются у пациентов с кардиомиопатиями и характеризуются низкой пенетрантностью, у 85% носителей данных вариантов, приводящих к потере функции белка, регистрировали раннее начало ДКМП (табл. 1) [69].

Клиническая картина ДКМП может зависеть от типа замены даже в одной и той же позиции (в одном и том же кодоне) гена. Впервые описанный вариант p.Arg190Pro, возникший de novo в гене LMNA, был выявлен у женщины с ранней манифестацией и тяжелыми нарушениями проводимости сердца, причем клиническая картина течения заболевания у этой пациентки была тяжелее, чем для других описанных замен в этом 190-м кодоне [36]. Особенности клинической картины (возраст манифестации, тяжесть течения, клинические показатели) были выявлены и в случае вариантов p.Thr528Arg, p.Arg190Pro, р.Arg249Gly, р.Тrр520Arg, p.Arg189Trp в гене LMNA (даже у членов одной семьи) [36, 38].

Некоторые исследователи [74, 92] отмечают, что у пациентов с TTNtv чаще регистрировалась тяжелая форма ДКМП, по сравнению с пациентами, у которых нарушений в данном гене не выявлено (табл. 1). По мнению авторов, носительство патогенных вариантов в гене TTN, приводящих к укорочению белка, связано с высоким риском фибрилляций предсердий и желудочковых аритмий, диагностика которых часто предшествовала диагностике собственно кардиомиопатий. Возможно, что у детей, имеющих патогенные варианты в генах ДКМП, выявление аритмий в раннем возрасте (как это было описано и для варианта в гене FLNC [73]) также лишь предшествует развитию ДКМП.

С другой стороны, у китайских пациентов с ДКМП не наблюдали различий по клинической картине и скорости достижения комбинированной конечной точки (трансплантация сердца и смерть от сердечных причин) между носителями и не носителями патогенного/вероятно патогенного варианта в разных генах (включая гены TTN, LMNA, RBM20, NEXN), а также между обладателями вариантов TTNtv и без них [63].

Развитие кардиомиопатии и/или разных ее типов, а также клинические особенности заболевания могут зависеть и от числа патогенных генетических вариантов как в генах ДКМП, так и в других генах, прежде всего функционально связанных с работой сердечно-сосудистой системы. Согласно результатам молекулярно-генетических исследований компаунд-гетерозиготы в генах ДКМП встречаются у 7% пациентов, варианты в нескольких генах – у 38% пациентов с данной патологией, а у 13% лиц с ДКМП регистрируются не менее трех вариантов [29].

Известно, что разные патогенные варианты и/или их сочетания в одном гене могут определять развитие разных патологических фенотипов (табл. 1). Так, L.M. Dorsch с соавт. [75] показали, что патогенный вариант в гене TPM1, приводящий к замене p.Thr201Met, регистрируется у пациентов с ДКМП, тогда как члены одной семьи, имеющие варианты p.Glu62Gln или p.Met281Thr в этом же гене, страдали ГКМП, а сочетание этих двух вариантов у ребенка привело к развитию РКМП. В другом исследовании у плода на 31-й нед. гестации с диагнозом ДКМП были выявлены два варианта с неопределенной значимостью в гетерозиготном состоянии – в генах MYH7 и DSG2 [18]. В семье, отягощенной ГКМП, причиной которой являлся вариант p.Ala1979Thr в гене FLNC, у матери пробанда, обладавшей не только этим, но и другим вариантом – p.Glu380X в гене MYLK2, была диагностирована ДКМП [76].

Наличие нескольких патогенных вариантов в генах ДКМП может также влиять на возраст манифестации болезни (табл. 1). M. Ganapathi с соавт. [77] установили, что биаллельные патогенные варианты в гене RPL3L являются причиной тяжелой неонатальной формы ДКМП. Риск неблагоприятных исходов (внезапная сердечная смерть) был выше у пациентов с ДКМП при наличии у них дигенных вариантов и/или мутаций в гене LMNA [78]. Компаунд-гетерозиготы гена TNNC1, представленные вариантами p.Asp145Glu и p.Asp132Asn, унаследованными от здоровых родителей, способствовали раннему дебюту ДКМП у ребенка с данным генотипом [79].

На клиническую картину ДКМП, пенетрантность и возраст начала болезни могут влиять также сочетания мутаций, локализованных в разных генах (табл. 1). Варианты в генах DSP и FLNC у пациентов с ДКМП связаны с бόльшим по площади нарушением региональной сократимости левого желудочка, а также с его субэпикардиальным поздним контрастным усилением и кольцеобразным рисунком при магнитно-резонансной томографии сердца, что считается диагностическим критерием АПЖК [80]. Варианты p.Leu64Glyfs*15 в гене PDLIM5 и p.Thr32477Asnfs* в гене TTN у пациента с ДКМП способствовали высокой пенетрантности заболевания [81]. Сочетание двух гетерозиготных генотипов у одного индивида в генах ДКМП – нового варианта с предсказанной патогенной значимостью в гене LAMA4 (p.Asp1309Asn) и известного патогенного варианта в гене MYH7 (p.Glu924Lys) – приводило к тяжелой форме ДКМП, манифестирующей в раннем детском возрасте [82].

Зарегистрирована также сегрегация редкого варианта гена SOS1 (p.Glu191Lys) вместе с патогенным вариантом в гене TTN, приводящим к укорочению кодируемого им белка, в родословной с ранним началом и тяжелым течением ДКМП, но не у членов семьи, унаследовавших только патологический вариант гена TTN [83]. Сегрегация с ДКМП и некоторых других патогенных вариантов гена SOS1 описана авторами еще в нескольких семьях (в том числе в одном случае – с патогенным вариантом в гене MYH7). С учетом функциональной значимости выявленных патогенных вариантов в гене SOS1 авторы процитированной работы заключили, что данные варианты в этом гене являются если не причинными, то усиливающими эффекты других известных мутаций, приводящих к ДКМП (т.е. выступают в роли генетических модификаторов).

На патологический фенотип при кардиомиопатиях также может влиять совокупность частых полиморфных вариантов [59, 93]. Так, при проведении GWAS для ГКМП, ДКМП и девяти параметров левого желудочка, полученных на основании магнитно-резонансной томографии сердца, выявлены соответственно 16, 13 и 23 ассоциированных локусов [93]. Кроме того, 8 из 16 локусов, ассоциированных с ГКМП, были ассоциированы также с ДКМП, и 12 локусов ДКМП – с ГКМП, но эти ассоциации были разнонаправленными при ГКМП и ДКМП (за исключением только локуса в гене DCM4, локализованного рядом с геном дилатационной кардиомиопатии TTN). Важным представляется также то, что эти маркеры были ассоциированы с морфологическими параметрами левого желудочка в популяционной выборке [93].

В другом исследовании GWAS для количественных показателей левого желудочка, полученных на основании магнитно-резонансной томографии сердца, также показано, что полигенные факторы, участвующие в контроле систолического объема левого желудочка, не только связаны с возникновением ДКМП в общей популяции, но и влияют на размер и функцию сердца у обладателей редких патогенных вариантов, ведущих к возникновению преждевременного стоп-кодона в гене TTN (одна из самых частых из известных причин ДКМП) [59]. На основании полученных результатов авторы процитированного исследования сделали заключение об участии распространенных генетических вариантов в патогенезе ДКМП. В этой связи следует отметить, что в базе данных “DisGeNet” [94] приведена информация о нескольких сотнях генов, полиморфизм в которых может выступать в качестве факторов, повышающих риск развития ДКМП. Структурные особенности в этих генах также могут влиять на клинические признаки у пациентов, несущих патогенные варианты в генах ДКМП.

Полигенный контроль в детерминации патологических фенотипов при ДКМП подтверждается данными транскриптомного и протеомного анализов образцов тканей сердца [95, 96]. Так, были установлены различия по уровню экспрессии 590 генов в ткани сердца у пациентов с ДКМП в сочетании с желудочковой тахикардией по сравнению с образцами тканей непораженного сердца, но таких различий не наблюдали при сравнении образцов тканей сердца пациентов с этой же кардиомиопатией, но без желудочковой тахикардии [95]. В основе этих отличий могут быть как генетические варианты, обладающие регуляторным потенциалом, так и эпигенетические модификации, значимые для регуляции уровня экспрессии генов. Интересно, что в исследовании R. Lesurf c соавт. [64] при проведении полногеномного секвенирования у детей с кардиомиопатией помимо патогенных генетических вариантов, нарушающих структуру белков, в 5% случаев выявлялись варианты, приводящие к потере функции белков, значимых для функционирования сердца, а в 20% случаев они были локализованы в регионах промоторов и энхансеров генов кардиомиопатий, причем у 14% детей регистрировались несколько вариантов высокого риска.

На клиническую картину ДКМП могут влиять и эпигенетические факторы, что подтверждается рядом исследований [97–99]. Эпигенетические маркеры (метилирование ДНК, микроРНК и др.) могут также обладать диагностической значимостью (в том числе – для выявления этиологических факторов ДКМП, уточнения стадии патологического процесса и т.д.) [100–104], а в некоторых случаях даже рассматриваются в качестве привлекательных терапевтических мишеней [105].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ДКМП является широко распространенной патологией сердца, характеризующейся тяжелым течением и часто неблагоприятным прогнозом. ДКМП относится к генетически гетерогенным заболеваниям, к ее развитию могут приводить многочисленные варианты, локализованные в более 100 генах, однако патогенные варианты удается выявить не у всех пациентов с данной кардиомиопатией. Наличие патогенных вариантов в генах ДКМП, с одной стороны, не всегда приводит к развитию заболевания, в ряде случаев патологический фенотип у носителей данных генетических вариантов развивается при изменении функционального состояния организма или воздействии неблагоприятных факторов, с другой стороны, даже при одном и том же патогенном варианте у их обладателей могут наблюдаться разные формы кардиомиопатий и/или регистрируются различия по клинической картине или тяжести течения болезни. Тяжесть течения ДКМП также может зависеть от генетических факторов: типа и локализации патогенных вариантов в гене, числа таких вариантов как в генах ДКМП, так и в других генах, а также от генетического фона (полигенных модификаторов).

Сложность выявления генетических факторов, лежащих в основе ДКМП, состоит в том, что к развитию данного патологического фенотипа могут приводить как отдельные патогенные варианты в генах ДКМП (моногенные формы, как правило, с доминантным типом наследования, но неполной пенетрантностью) и/или небольшое их число (олигогенный тип наследования), так и многочисленные полиморфные генетические варианты, а также эпигенетические механизмы, которые регулируют функциональную активность генов (модификаторы клинической картины заболевания).

Однако следует отметить, что уже на настоящем этапе доступны диагностические панели для молекулярно-генетического обследования пациентов с ДКМП и членов их семей, которые разработаны с учетом распространенности генетических вариантов и их популяционной специфичности [27, 47]. Согласно данным E. Jordan с соавт. [16], идентифицированные патогенные и вероятно патогенные варианты в 19 генах с высоким уровнем доказательности патогенетической значимости в отношении ДКМП (BAG3, DES, FLNC, LMNA, MYH7, PLN, RBM20, SCN5A, TNNC1, TNNT2, TTN, DSP, ACTC1, ACTN2, JPH2, NEXN, TNNI3, TPM1, VCL) могут быть использованы для диагностических и предиктивных целей в семьях с ДКМП. Однако варианты в данных генах объясняют меньшее количество случаев заболевания, что указывает на необходимость накопления большего количества данных для лучшего понимания генетической основы ДКМП. Дальнейшее уточнение причинных генетических вариантов и генетических профилей, важных для манифестации ДКМП, установление корреляций между генотипом и патологическим фенотипом, выявление модифицирующих клиническую картину ДКМП факторов имеет значение для оптимизации работы как с пациентами, так и с членами их семей, включая бессимптомных носителей патогенных генетических вариантов.

Работа выполнена в рамках Государственного задания Министерства науки и высшего образования.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с использованием в качестве объекта животных.

Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием в качестве объекта людей.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.