Генетика, 2022, T. 58, № 4, стр. 470-474

Генетическая структура коренного населения Сибири и Крайнего Севера сложилась под существенным влиянием естественного отбора, в наиболее неблагоприятных условиях среды обитания в арктическом климате Крайнего Cевера и резко континентальном умеренном климате Сибири и Дальнего Востока. Длительная эволюция генофонда различных популяций Сибири, в том числе приспособительная, могла привести, с одной стороны, к формированию устойчивых адаптивных комплексов, а с другой – к специфическому спектру заболеваний как моногенной, так и мультифакторной природы. Недавние исследования показывают, что генетические системы, связанные с устойчивостью к температурным шокам, жировым метаболизмом, тонусом сосудистого русла, изменением инфекционной нагрузки [1–4], могут играть существенную роль в адаптации к неблагоприятным или экстремальным климато-географическим условиям. Переход от охоты к животноводству, смена типа питания на фоне резкого роста численности популяций могли привести к изменению структуры генофонда популяций по различным генам, продукты которых участвуют в липидном обмене и усвоении различных продуктов.

При анализе древней ДНК в популяциях Европы было показано по каким генам и в каком направлении за последние 8 тыс. лет действовал естественный отбор. Культурные и социальные изменения в неолите сопровождались изменениями частоты аллелей, связанных с различными признаками. Под отбором находились аллели толерантности к лактозе, пигментации кожи и глаз, метаболизма, а также роста и веса [5]. Население Сибири все еще остается очень слабо изученным в отношении генетического разнообразия на полногеномном уровне. Мы предполагаем, что генетическая структура коренного населения Сибири сложилась под существенным влиянием генетического дрейфа на фоне резкого роста численности популяций, с одной стороны, и естественного отбора, сформировавшего устойчивые адаптивные генетические комплексы, с другой стороны. В совокупности с изоляцией расстоянием это привело к значительной генетической подразделенности населения Сибири.

Данные были получены с помощью биочипов “Infinium Multi-Ethnic Global-8 Kit”, содержащих 1 779 819 SNP. Популяции коренного населения Сибири (N = 477) представлены: алтайцами (Б – с. Бешпельтир Чемальского муниципального района, N = 24 и К – с. Кулада Онгудайского района, N = 25), бурятами (А – п. Агинское Агинского района, N = 23 и К – с. Курумкан Курумканского района, N = 28), калмыками (N = 29) (калмыки были собраны в Республике Калмыкия, но были включены в данную выборку, так как имеют центрально-азиатское происхождение и представляют южную часть этого региона), кетами (N = 15), коряками (N = 20), нивхами (N = 13), татарами (Т – г. Томск, N = 20), тувинцами (N = 28), удэгейцами (N = 15), хантами (К – с. Казым Белоярского района, N = 30 и Р – д. Русскинская Сургутского района, N = 26), хакасами (Т – сагайцами Таштыпского р-на, N = 29 и Ш – качинцами Ширинского р-на, N = 26), чукчами (N = 25), чулымцами (N = 22), эвенками (З – забайкальские (п. Чара Каларского района, с. Моклан и с. Тупик Тунгиро-Олёкминского района) N = 25 и Я – якутские, N = 28) и якутами (N = 26).

При биоинформатической обработке полученных данных из анализа были исключены SNP с более чем 10% отсутствующих генотипов. Были исключены все позиции делеций и инсерций. Данные были предварительно отфильтрованы по минимальной частоте редкого аллеля (MAF, minor allele frequency >0.01). В итоге после фильтрации исходных данных по 1 779 819 маркерам в финальный массив данных вошло 886 889 аутосомных SNP. Кроме этого, были исключены образцы, имеющие более 5% пропущенных SNP, а также метисы первого, второго и третьего поколений.

Поиск сигналов направленного отбора в популяциях Сибири на основе анализа данных по высокоплотному набору SNP проводили в пакете SelScan с помощью геномного теста на протяженную гомозиготность гаплотипов (nSL – number of Segregating sites by Length) [6]. Ожидаемая доля ложных отклонений FDR (False discovery rate) была больше или равна 0.05. Обогащенность биологических путей (по базе данных KEGG) генами под отбором была оценена с помощью ресурса webgestalt (WEB-based Gene SeT AnaLysis Toolkit).

Результаты поиска сигналов, сформированных под действием направленного отбора в изучаемых популяциях, с помощью теста nSL приведены в табл. 1. Всего было найдено 375 SNP (fdr ≥ 0.05), попадающих в функциональные участки 287 генов, и 271 SNP – на межгенные участки. Для каждой из популяций обнаружено от одного до 83 генов. Наибольшее число значимых сигналов естественного отбора выявлено в популяциях хантов, коряков и чукчей. Пять генов (ADGRB3, ANO3, CDH13, CUEDC1, PCDH15), имеющих сигналы направленного отбора, повторяются не более чем у трех популяций, 28 генов – у двух, а остальные являются уникальными для отдельных популяций.

Из списка 287 генов, которые находятся в регионах генома, выявленных как мишени для направленного отбора по результатам тестов nSL, 84 по данным webgestalt оказались аннотированными по базе KEGG. 10 KEGG-путей были статистически значимы с учетом поправки Бенджамини–Хохберга (табл. 2), обогащены генами, находящимися под отбором. Основными молекулярными путями были пути, отвечающие за синаптическую пластичность: долговременная потенциация (LTD) и долговременная депрессия (LTP) – отвечающие за усиление или ослабление синаптической передачи между двумя нейронами, сохраняющееся на протяжении длительного времени после воздействия на синаптический проводящий путь, что обеспечивает нервную систему живого организма возможностью адаптироваться к изменяющимся условиям внешней среды. Также были отмечены пути дофаминергического и глутаматергического синапсов, передача сигналов ретроградного эндоканнабиноида, циркадный захват (отвечающий за синхронизацию эндокринных и поведенческих ритмов организма с сигналами окружающей среды), межклеточный щелевой контакт, обеспечивающий прямой перенос ионов и небольших молекул между соседними клетками, секреция слюны, регуляция липолиза в адипоцитах, сокращение гладкомышечных клеток сосудов.

Определенные функциональные замены в ферментах ADH, которые вызывают различную эффективность превращения этанола в ацетальдегид, могут быть защитными. Goldman и Enoch [7] предположили, что генетические вариации в генах ALDH и ADH избирательно поддерживаются, и предложили две вероятные селективные силы: микотоксины и инфекционные заболевания. ADH5 участвует в механизме защиты от эндогенного формальдегида, детоксифицируя его, тем самым защищая клетку от этого генотоксина. В наших данных две популяции характеризуются высокими значениями теста nSL (эвенки (З), тувинцы) для kgp7824500, располагающегося в UTR3 гена ADH5, что также может быть связано с защитными функциями. Регион, в котором находится ADH5, ранее был отмечен как регион, находящийся под отбором у восточно-азиатских популяций [8].

В восточно-азиатском регионе одним из самых популярных кандидатов-участков является EDAR. Он кодирует белок, отвечающий за толщину волос и морфологию резцов, и неоднократно идентифицировался как кандидат на отбор у жителей Восточной Азии [8–10]. В нашем исследовании сигнал направленного отбора в этом гене, а также в близкорасположенном гене CCDC138 встречается в популяции хакасов-качинцев (Ш). Помимо этого рядом с EDAR располагается ген LIMS1, попадающий в один регион, находящийся под отбором у восточно-азиатских популяций [8]. Для популяций коряков, тувинцев наблюдаются высокие значения по гену LIMS1, белок которого участвует в регуляции выживаемости, пролиферации и дифференцировки клеток.

Ранее для коренного населения Сибири был обнаружен целый ряд генов, предположительно вовлеченных в процесс адаптации к холоду (THADA, ITPR3, GNGT1, PRKG1, RELN, CPT1A и LRP5) [3]. Среди них в наших популяциях сигналы направленного отбора встречаются у хантов (Р) – в гене ITPR3, играющем ключевую роль в экзокринной секреции, лежащей в основе энергетического метаболизма и роста, коряков – в гене PRKG1, отвечающем за сокращение гладкомышечных клеток сосудов.

Таким образом, показано, что все исследованные популяции сильно отличаются друг от друга по составу генов, которые демонстрируют влияние отбора. Наибольшее число значимых сигналов естественного отбора выявлено в популяциях хантов, коряков и чукчей. Среди локусов генома, несущих наиболее выраженные сигналы направленного отбора, в северных популяциях выделяются гены ADGRB3, ANO3, CDH13, CUEDC1, PCDH15. Различные комплексы генов демонстрируют вовлеченность в разные метаболические пути, отвечающие за синаптическую пластичность, межклеточный щелевой контакт, секрецию слюны, регуляцию липолиза в адипоцитах, сокращение гладкомышечных клеток сосудов.

В итоге было выявлено существенное число сигналов направленного естественного отбора, вероятно повлиявших на генетическую структуру популяции в процессе долговременной адаптации к климато-географическим условиям обитания в резко континентальном или арктическом климате.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 19-34-90101.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.