1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 58, № 7, 2022

Генетика, 2022, T. 58, № 7, стр. 838-845

Делеции AZFс региона Y-хромосомы у российских фертильных мужчин

В. Б. Черных 1, 2, *, О. П. Рыжкова 1, И. А. Кузнецова 1, М. С. Казарян 1, Т. М. Сорокина 1, Л. Ф. Курило 1, О. А. Щагина 1, А. В. Поляков 1

1 Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова
115522 Москва, Россия

2 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
117997 Москва, Россия

* E-mail: chernykh@med-gen.ru

Поступила в редакцию 22.12.2021
После доработки 13.01.2022
Принята к публикации 28.02.2022

Полный текст (PDF)

Аннотация

Микроделеции Y-хромосомы являются одними из частых вариаций числа копий (CNV), связанных с нарушением фертильности и бесплодием у мужчин. Исследованы частота и спектр делеций в регионе AZFc (локус Yq11.223) у российских фертильных мужчин (n = 436). Полные делеции региона AZFc (b2/b4) не выявлены в исследованной выборке, частичные AZFc-делеции обнаружены у 77 (17.7%) индивидуумов. Наиболее частыми типами из них являлись делеции b2/b3 и gr/gr, которые детектированы у 64 (14.7%) и 10 (2.3%) пациентов и составили 72.8 и 23.3% всех выявленных микроделеций Y-хромосомы соответственно. Другие (редкие) типы частичных делеций AZFc детектированы у 3 (0.7%) мужчин. Полученные данные свидетельствуют, что у российских фертильных мужчин частичные делеции региона AZFc являются распространенными микроделеционными вариантами (CNV) Y-хромосомы, при этом делеция b2/b3, характерная для N1-гаплогруппы, является наиболее частым их типом.

Ключевые слова: Y-хромосома, локус AZF, микроделеции, сперматогенез, мужская фертильность.

Микроделеции Y-хромосомы являются одной из частых генетических причин нарушения репродуктивной функции у мужчин. Патогенные делеции эухроматиновой области длинного плеча Y-хромосомы (локусы Yq11.221-q11.223) приводят к нарушению сперматогенеза и мужской фертильности [1–6]. Данный участок региона MSY (the Male Specific region of the human Y chromosome) содержит ряд генов, имеющих тестис-специфичную экспрессию и контролирующих сперматогенез [7]. В нем картирован локус (регион) AZF (Azoospermia Factor, “фактор азооспермии”), в котором согласно локализации крупных повторяющихся микроделеций выделены три (суб)региона: AZFa, AZFb и AZFc [1]. Цитогенетически идентифицируемые несбалансированные структурные перестройки с вовлечением Y-хромосомы (кольцевые и изодицентрические хромосомы, транслокации, терминальные делеции и др.) и микроделеции ее длинного плеча (Yq) могут приводить к потере всего локуса AZF (Yq11.2) или каких-либо его частей [2–4].

Наиболее часто микроструктурные перестройки Y-хромосомы возникают в регионе AZFc (локус Yq11.223), что связано с присутствием в нем множества протяженных повторов (ампликонов), имеющих высокую степень гомологии (более 99.9%) (рис. 1) [7–10]. Межхроматидная и внутрихроматидная неаллельная гомологичная рекомбинация (NAHR) приводит к образованию несбалансированных микроструктурных перестроек – микроделеций и дупликаций (вариаций числа копий – copy number variation, CNV) Y-хромосомы [6, 8–10]. Все полные AZF-делеции, т. е. удаляющие целиком один регион или более протяженные, являются патогенными мутациями de novo и вызывают выраженное нарушение сперматогенеза, приводя к мужскому бесплодию вследствие азооспермии или олигозооспермии тяжелой степени [1–6]. Крайне редко у некоторых пациентов с олигозооспермией, имеющих “нетяжелые” типы патогенных микроделеций Y-хромосомы, например, делеции региона AZFc, отмечают сохранение фертильности, но бесплодие у их сыновей [1, 11, 12]. Полные делеции региона AZFc (делеции b2/b4) являются наиболее частым типом патогенных микроделеций Y-хромосомы, составляющих 65–70% всех клинически значимых AZF-делеций, и приводят к необструктивной азооспермии или выраженной олигозооспермии [1–6, 9, 13]. Проведение процедуры экстракорпорального оплодотворения методом ИКСИ (от англ. ICSI – IntraCytoplasmic Sperm Injection, введение сперматозоида в цитоплазму, интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида) позволяет решить проблему мужского бесплодия у большинства пациентов с полными AZFc делециями [14].

Рис. 1.

Схематичное изображение AZFc-региона Y-хромосомы человека, располагающихся в нем палиндромов и ампликонов, а также частых типов его делеций. Сверху показана протяженность региона AZFc. Далее, сверху вниз: палиндромы (P1, P2 и P3), ампликоны (показаны стрелками различного цвета) гены данного региона Y-хромосомы и исследованные STS-маркеры (маркеры sY254 и sY255 присутствуют в каждой копии гена DAZ), ниже представлены основные типы делеций (полная AZFc – b2/b4, частичные – b1/b2, b2/b3, gr/gr делеции и подтипы gr/gr делеции g1/g2, r1/r3, r2/r4).

Рис. 2.

Электрофореграмма продуктов мультиплексной ПЦР в 7%-ном полиакриламидном геле (ПААГ). Сверху указан номер дорожек (1–20), слева – STS-маркеры. Дорожки 1, 2, 6, 8, 10–17, 19 – норма (отсутствие делеций); дорожка 3 – делеция sY1192, sY1197 (делеция в пределах палиндрома P3); дорожка 4 – положительный контроль; дорожка 5 – отрицательный контроль (без ДНК); дорожка 7 – делеция маркера sY1192 (b2/b3), дорожки 9 и 18 – делеция маркера sY1291 (gr/gr), дорожка 20 – маркер молекулярного веса.

В отличие от полных неполные (частичные) делеции региона AZFc или в его проксимальной границе – области, также относящемуся к региону AZFb (частично перекрывающемуся с ним) встречаются как у мужчин с бесплодием, так и у фертильных мужчин. При этом они часто являются микроструктурными полиморфизмами (непатогенными CNV) Y-хромосомы, которые наследуются по мужской линии [2, 4, 6–10]. Это обусловлено ди-/мультикопийностью генов данного региона (DAZ, BPY2, CDY1, CSPG4LY, GOLG2ALY) [7–10], поэтому при частичных делециях данного региона Y-хромосомы теряется только часть копий его генов, но сохраняется их функция, при этом размер делеций может достигать 1.6–2.2 млн пн [15–20]. Роль многих частичных делеций региона AZFс в нарушении сперматогенеза и мужской фертильности окончательно не установлена. По крайней мере для некоторых их типов, например делеций gr/gr, показано, что они могут являться генетическими факторами нарушения мужской фертильности, предрасполагающими к снижению количества и качества сперматозоидов у мужчин различных национальностей [9, 19, 21]. Частота и спектр частичных AZFс-делеций варьируют в разных популяциях и клинических группах мужчин (фертильные, с нормозооспермией, бесплодием и различными формами патозооспермии), при этом данные исследований свидетельствуют об определенных этнических различиях по частоте и типам делеций, а также о связи многих микроструктурных перестроек Y-хромосомы с ее гаплотипом [2, 9, 10, 16–20].

Цель исследования – определение частоты и спектра делеционных нарушений AZFc региона Y-хромосомы у российских фертильных мужчин.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследованная выборка состояла из 436 неродственных российских мужчин с доказанной фертильностью, являющихся биологическими отцами не менее одного ребенка от беременностей, наступивших естественным путем. Факт биологического отцовства подтвержден результатами ДНК-исследования по поводу определения биологического родства.

Кровь получали методом венепункции в одноразовые пластиковые пробирки с консервантом (0.5 М раствор ЭДТА) в соотношении консервант/кровь – 1 : 10. Геномную ДНК выделяли с помощью наборов DNA prep 100 (“Diatom”, Россия) и Wizard genomic purification kit (“Promega”, США).

Для детекции микроделеций Y-хромосомы использовали метод мультиплексной полимеразной цепной реакции (мПЦР). Для выявления делеций региона AZFc анализировали наличие/отсутствие шести STS (sequence-tagged site)-локусов (ДНК-маркеров): sY1192, sY1291 и sY1206, а также его границ: проксимальная – sY142, sY1197 граница (палиндром Р3) и дистальная – sY1125 (табл. 1). Для полных AZFс-делеций (делеций b2/b4) характерно отсутствие амплификации следующих STS-локусов Y-хромосомы: sY1192, sY1291, sY1206, для делеций b2/b3 – отсутствие локуса sY1192, для делеций gr/gr – отсутствие локуса sY1291, для делеций b1/b3 – одновременное отсутствие локусов sY1192, sY1197 и sY1291.

Таблица 1.

Характеристика различных типов делеций AZFc-региона Y-хромосомы по наличию STS-локусов, размеру делеции, числу утраченных и сохраненных генов

Делеция Наличие STS-локусов Всего утраченных генов Число присутствующих копий генов и транскрипционных единиц Размер делеции, млн пн
sY142 sY1197 sY1192 sY1291 sY1206 sY1125
P3a, P3b, P3c +/– – +/– + + + 6–9 23–26 1.0–1.3
P3d + – + + + + 1 31 0.03
b1/b3 + – – – + + 12 20 1.6
b2/b3 (g1/g3) + + – + + + 12 20 1.8 (2.2)
gr/gr + + + – + + 9 23 1.6
b2/b4 (полная делеция AZFc) + + – – – + 21 11 3.5
Нет делеций (референсная Y-хромосома) + + + + + + – 32 –

Амплификацию ДНК выполняли на программируемом термоциклере МС2 (“ДНК-технология”, Россия) с использованием Taq-полимеразы. Реакционная смесь включала: 3 мкл геномной ДНК, 2.5 мкл каждого dNTP в 2.5 мкл однократного буфера для ПЦР (67 мМ Tris-HCl, pH 8.8, 16.6 мМ (NH4)2SO4, 0.01% Twin-20), добавляли 0.3 мкл термофильной ДНК-полимеразы с антителами, 20–30 мкл минерального масла. ПЦР проводили в следующем режиме: первоначальная денатурация t = 95°С – 2 мин, t = 94°С – 45 с, t = = 65°С – 45 с, t = 72°С – 45 с, финальная достройка t = 72°С – 7 мин. Результаты амплификации оценивали методом электрофореза в 7%-ном полиакриламидном геле (ПААГ) с последующим окрашиванием в растворе бромистого этидия (0.1 мкг/мл в 1× TBE). Оценку полученных результатов и запись изображений полученных гелей проводили с использованием станции гель-документирования GEL DOC 2000 и пакета программ “QUANTITY ONE ®” фирмы “BIORAD” (Италия).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Микроделеции Y-хромосомы обнаружены у 77 (17.7%) из 436 фертильных мужчин (табл. 2, рис. 1). Среди обследованных индивидуумов не обнаружено делеций, целиком захватывающих AZFc-регион, т.е. полных делеций AZFc (b2/b4). Все детектированные микроделеции удаляли только часть региона AZFc или его проксимальной границы (палиндром P3), т.е. являлись неполными/частичными делециями данного региона. Наиболее частыми типами из них являлись делеции b2/b3 и gr/gr, детектированные у 64 (14.7%) и 10 (2.3%) мужчин соответственно. Данные вариации числа копий составили 83.1 и 13.0% от всех выявленных микроделеций Y-хромосомы соответственно. Другие (редкие) типы частичных делеций AZFc детектированы у 3 (0.7%) индивидуумов. Среди них одна делеция (с утратой локусов sY1192 и sY1197) располагалась в проксимальной области региона AZFc и захватывала палиндром Р3, а две другие делеции частично захватывали палиндромы Р2 или Р1 (sY1192, sY1206, n = 1; sY1291, sY1206, n = 1) (табл. 2).

Таблица 2.

Делеции AZFc-региона Y-хромосомы, обнаруженные у российских фертильных мужчин

Тип делеции AZFс-региона Делетированные
STS-маркеры 		Число обнаруженных делеций, n (частота делеций, %)
Полная делеция региона AZFc (del ‘b2/b4’) sY1192, sY1291, sY1206 0 (0.0)
del b1/b3 sY1192, sY1197, sY1291 0 (0.0)
del b2/b3 sY1192 64 (14.7)
del gr/gr sY1291 10 (2.3)
del P3a/b/c sY1192, sY1197 1 (0.2)
del P3d sY1197 0 (0.0)
Другие типы
частичных делеций региона AZFc		 sY1192, sY1206 1 (0.2)
sY1291, sY1206 1 (0.2)
sY1206 0 (0.0)
Всего делеций: 77 (17.7)

Вероятно, что все обнаруженные микроделеции характеризовались потерей двух копий генов семейства DAZ, представленных на референсной Y-хромосоме в четырех копиях (DAZ1-4). Среди мужчин исследованной выборки не обнаружена делеция b1/b3, при которой также утрачиваются две из четырех копий гена DAZ, а также отсутствуют локусы sY1192, sY1197 и sY1291. Также ни у одного пациента не отмечено делеций, захватывающих только локусы sY142 и sY1125, располагающиеся в проксимальной и дистальной границах региона AZFc соответственно.

ОБСУЖДЕНИЕ

Многими авторами показана выраженная вариабельность по частоте и спектру микроделеций длинного плеча Y-хромосомы в различных группах мужчин [2, 4, 5]. В значительной мере они зависят от критериев формирования исследуемой выборки. Основными факторами, влияющими на частоту и типы делеций в локусе AZF (Yq11.2), являются наличие фертильности, мужского бесплодия и его причин (в том числе не связанных с микроделециями Y-хромосомы), наличие и степень нарушения сперматогенеза и выраженность сперматологических изменений (форма патозооспермии). Наиболее высокую частоту (в среднем около 10%) клинически значимых микроделеций в локусе Yq11.2 регистрируют среди мужчин с необструктивной (секреторной) азооспермией и олигозооспермией тяжелой степени неясного генеза [4–6, 9]. При этом частота патогенных микроделеций Y-хромосомы (большинство из которых являются полными “классическими”) AZF-делециями, у мужчин с нарушением фертильности существенно не зависит от региона мира/страны, т.е. от этнического состава исследуемой выборки [22].

Наиболее частым типом патогенных микроделеций Y-хромосомы является полная делеция региона AZFc (b2/b4), доля которой составляет 65–75% всех полных AZF-делеций [1–6, 9]. Ее частота у российских мужчин с бесплодием, связанным с азооспермией или олигозооспермией тяжелой степени, составляет 8.2% [3]. Данная делеция имеет размер 3.5 млн пн и возникает в результате несбалансированной рекомбинации между ампликонами b2 (blue2) и b4 (blue 4), располагающимися в дистальных областях палиндромов P3 и P1 соответственно (рис. 1) и приводит к потере 21 из 32 генов и транскрибирующихся последовательностей данного региона (табл. 1) [8]. В исследованной нами выборке фертильных мужчин не обнаружено полных делеций региона AZFc (делеций b2/b4 и других более протяженных делеций), все детектированные делеции являлись частичными.

В литературе сообщались единичные случаи сохранной фертильности у мужчин, имевших патогенные микроделеции Y-хромосомы, в том числе полные делеции региона AZFc [1, 11, 12]. Данные случаи, как правило, были выявлены при обследовании их сыновей, которые обращались для медицинской помощи в связи с бесплодием в браке. У мужчин с полными делециями региона AZFc может встречаться не только азооспермия или олигозооспермия тяжелой степени (сниженное количество сперматозоидов в эякуляте, менее 1–2 млн/мл), но и менее тяжелые формы олигозоспермии, что может быть совместимо с сохранением фертильности при отсутствии тяжелой астено-/тератозооспермии помимо олигозооспермии [1, 4, 11–14].

У мужчин с частичными делециями региона AZFc в отличие от полных AZFс-делеций, напротив, отмечается широкая вариабельность в показателях спермограммы (от нормозооспермии до различных по тяжести форм патозооспермии вплоть до азооспермии). У них отмечается выраженная гетерогенность по состоянию сперматогенеза, отсутствию или наличию и выраженности нарушений репродуктивной функции (от полностью сохранной фертильности, до субфертильности и бесплодия) [2, 4–6, 9, 13].

У мужчин исследованной нами выборки не выполнялось исследование эякулята, поэтому невозможно оценить их сперматологические диагнозы. Наличие фертильности не равнозначно нормозооспермии (нормальным количественным и качественным показателям сперматозоидов) и наоборот. Частота нормозооспермии в супружеских парах с бесплодием в браке составляет 11–30% [23]. Вероятно, что только часть обследованных имели нормозооспермию, другая часть – патозооспермию. Кроме того, следует учитывать, что могут как количественные, так и качественные характеристики эякулята существенно изменяться со временем, и для их оценки у фертильных мужчин следует их анализировать на момент наступления беременности/родов, а не спустя длительного срока, поскольку это может не отражаться на показателях спермограммы. Сперматологические исследования, которые оценивали бы сперматологические показатели в динамике, у мужчин с микроделециями Y-хромосомы не проводились.

Зависимость частоты и типов частичных микроделеций в локусе AZF от этнического происхождения и гаплотипа Y-хромосомы показана во многих исследованиях [16–20]. Так, у мужчин из западноевропейских популяций наиболее распространенным типом частичных делеций региона AZFc является делеция gr/gr [19, 21, 23]. Она заняла второе место по частоте AZF-делеций у российских фертильных мужчин (2.3%). Частота делеции gr/gr варьирует среди мужчин из различных регионов мира, так в США она составляет 2.1, в Польше – 2.5, Индии – 6.7, Тунисе – 7.1, Вьетнаме – 15% [19]. Делеция gr/gr приводит к потере 9 из 32 генов и транскрибирующихся последовательностей AZFc-региона, и имеет размер около 1.6 млн пн (табл. 1). Делеция gr/gr является наиболее частой микроделецией Y-хромосомы у мужчин различных этнических групп, при этом распространенность делеций gr/gr варьирует от 2.1 до 12.5% среди у индивидуумов из общей популяции [24]. Исследование крупных выборок мужи от 0 до 10.2% среди мужчин с нормозооспермиейчин из различных популяций и мета-анализ исследований позволили установить, что наличие gr/gr увеличивает вероятность сниженного количества сперматозоидов в эякуляте, т.е. является фактором риска снижения мужской фертильности в среднем в два раза [19, 21]. Однако тестирование на наличие частичных делеций региона AZFc не является обязательным для диагностики причин мужского бесплодия [22, 24].

Следует отметить, что некоторые распространенные частичные микроделеции Y-хромосомы, в частности делеции gr/gr представляют собой не одинаковые вариации числа копий (CNV). Они имеют различные подтипы (g1/g2, r1/r3, r2/r4 и другие) размер и генный состав, вследствие различий в механизме формирования [2, 9, 10, 20]. Определение подтипов (субтипирование) делеций, а также наличия микроинверсий и частичных дупликаций AZFc-региона требует дополнительного молекулярно-генетического исследования. Их субтипирование так же как и Y-гаплотипирование не было выполнено в данном исследовании, так как это не входило в задачи исследования. Y-гаплотипирование и определение копий утраченных генов региона AZFc не используется широко в ДНК-диагностике мужского бесплодия [22].

В исследованной группе российских фертильных мужчин наиболее частой частичной AZFc-делецией является b2/b3 (g1/g3). Данный вариант числа копий (CNV) в локусе Yq11.223 приводит к потере 12 из 32 генов и транскрибирующихся последовательностей AZFc-региона, и имеет размер около 1.8 млн пн (табл. 1). Она является микроделеционным полиморфизмом, характерным для N1-гаплогруппы Y-хромосомы [17, 18]. Наибольшую частоту делеции b2/b3 отмечают у мужчин из Cеверной Евразии, а также в Прибалтийских регионах. Частота данной гаплогруппы Y-хромосомы у российских мужчин составляет в среднем около 15% [17, 25]. Ее влияние на сперматологические показатели и мужскую фертильность не доказана у мужчин разных этнических групп [19, 26]. Полученные данные свидетельствуют о том, что делеция ‘b2/b3’ не оказывает существенного влияния на сперматогенез и мужскую фертильность.

Делеция ‘b1/b3’, имеющая размер 1.6 млн пн (табл. 1), в исследованной выборке не обнаружена. Данная микроделеция Y-хромосомы является редкой, ее частота у мужчин из общей популяции составляет примерно 0.1% [19]. Поскольку другие типы частичных делеций региона AZFc (помимо делеций b2/b3, gr/gr) описаны в небольшом количестве случаев, их фенотипическое влияние на сперматогенез и мужскую фертильность изучено недостаточно. Очевидно, что их наличие не вызывает мужское бесплодие, поскольку не приводит к выраженным нарушениям сперматогенеза и оплодотворяющей способности сперматозоидов [19].

Помимо рассмотренных описанных выше вариантов числа копий в данном исследовании и другими авторами описаны другие типы микроделеций и микродупликаций, располагающихся в палиндромах 1, 2 и 3 [2, 9, 10, 15, 27, 28] Y‑хромосомы. Некоторые из них обнаружены неоднократно, т.е. являются рекуррентными, например, делеции палиндрома P3 (P3a-d), другие – описаны в единичных публикациях. Наличие некоторых типов микроструктурных перестроек в палиндромной области Y-хромосомы, их высокая частота рекомбинаций/мутаций в регионе AZFс может оказывать влияние на “стабильность” хромосомы и предрасполагать к возникновению ее дополнительных микроструктурных вариантов и структурных аномалий Y-хромосомы, влияя на мужскую фертильность и эволюцию [9, 10, 20, 28].

Для некоторых вариаций числа копий (CNV), в частности частичных AZF-делеций, предполагают не снижение, а повышение концентрации сперматозоидов в эякуляте. Очевидно, что их микроструктурные варианты Y-хромосомы, связанные с ее гаплотипом, определяют количество (копийность и соотношение копий) Y-сцепленных (и других) генов, контролирующих сперматогенез. Это может быть как фактором, снижающим активность сперматогенеза, приводя к олигозооспермии, так и одним из факторов повышения его активности, предрасполагающим к полизооспермии [27, 28].

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что частичные делеции региона AZFc Y-хромосомы являются распространенными микроделеционными полиморфизмами и часто встречаются у российских фертильных мужчин. Наиболее частая из них делеция ‘b2/b3’ характерна для N-гаплогруппы Y-хромосомы, часто встречающейся среди мужчин Северной Евразии. Очевидно, что данная микроделеция Y-хромосомы не является причиной мужского бесплодия и нарушения сперматогенеза. Вторая по частоте делеция – ‘gr/gr’, в настоящее время рассматривается как фактор снижения мужской фертильности. Влияние других редких типов делеции редких AZF-микроделеций на сперматогенез, и риск развития его нарушений и снижения мужской фертильности остается недостаточно изученным и требует дальнейшего исследования.

Работа выполнена в рамках проекта “Многоцентровая исследовательская биоресурсная коллекция “Репродуктивное здоровье человека” № 15.БРК.21.0008 Министерства науки и высшего образования РФ.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Vogt P.H., Edelmann A., Kirsch S. et al. Human Y chromosome azoospermia factors (AZF) mapped to different subregions in Yq11 // Hum. Mol. Genet. 1996. V. 5. № 7. P. 933–943. https://doi.org/10.1093/hmg/5.7.933

  2. Vogt P.H. AZF deletions and Y chromosomal haplogroups: History and update based on sequence // Hum. Reprod. Update. 2005. V. 11. № 4. P. 319–336. https://doi.org/10.1093/humupd/dmi017

  3. Черных В.Б., Чухрова А.Л., Бескоровайная Т.С. и др. Типы делеций Y-хромосомы и их частота у мужчин с бесплодием // Генетика. 2006. Т. 42. № 8. P. 1130–1136.

  4. Черных В.Б. AZF-делеции – частая генетическая причина бесплодия у мужчин: современное состояние исследований // Проблемы репродукции. 2009. Т. 15. № 1. С. 10–15.

  5. Krausz C., Casamonti E. Spermatogenic failure and the Y chromosome // Hum. Genet. 2017. V. 136. № 5. P. 637–655. https://doi.org/10.1007/s00439-017-1793-8

  6. Черных В.Б. Гоносомные аномалии и CNV и их диагностика // Мед. генетика. 2018. Т. 17. № 10. С. 8–14. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2018.10.8-14

  7. Skaletsky H., Kuroda-Kawaguchi T., Minx P.J. et al. The male-specific region of the human Y chromosome is a mosaic of discrete sequence classes // Nature. 2003. V. 423. № 6942. P. 825–837. https://doi.org/10.1038/nature01722

  8. Kuroda-Kawaguchi T., Skaletsky H., Brown L.G. et al. The AZFc region of the Y chromosome features massive palindromes and uniform recurrent deletions in infertile men // Nat. Genet. 2001. V. 29. № 3. P. 279–286. https://doi.org/10.1038/ng757

  9. Navarro-Costa P., Gonçalves J., Plancha C.E. The AZFc region of the Y chromosome: at the crossroads between genetic diversity and male infertility // Hum. Reprod. Update. 2010. V. 16. № 5. P. 525–542. https://doi.org/10.1093/humupd/dmq005

  10. Repping S., van Daalen S.K., Brown L.G. et al. High mutation rates have driven extensive structural polymorphism among human Y chromosomes // Nat. Genet. 2006. V. 38. № 4. P. 463–467. https://doi.org/10.1038/ng1754

  11. Chang P.L., Saver M.W., Brown S. Y chromosome microdeletion in a father and his infertile sons // Hum. Reprod. 1999. V. 14. № 11. P. 2689–2694. https://doi.org/10.1093/humrep/14.11.2689

  12. Calogero A.E., Garofalo M.R., Barone N. et al. Spontaneous transmission from a father to his son of a Y chromosome microdeletion involving the deleted in azoospermia (DAZ) gene // J. Endocrinol. Invest. 2002. V. 25. № 7. P. 631–634. https://doi.org/10.1007/BF03345088

  13. Черных В.Б., Руднева С.А., Сорокина Т.М. и др. Характеристика состояния сперматогенеза у мужчин с бесплодием, имеющих различные типы делеций AZFc-региона // Андрология и генитальная хирургия. 2014. Т. 15. № 2. С. 48–57. https://doi.org/10.17650/2070-9781-2014-2-48-57

  14. Oates R.D., Silber S., Brown L.G., Page D.C. Clinical characterization of 42 oligospermic or azoospermic men with microdeletion of the AZFc region of the Y chromosome, and of 18 children conceived via ICSI // Hum. Reprod. 2002. V. 17. № 11. P. 2813–2824. https://doi.org/10.1093/humrep/17.11.2813

  15. Jobling M.A., Samara V., Pandya A. et al. Recurrent duplication and deletion polymorphisms on the long arm of the Y chromosome in normal males // Hum. Mol. Genet. 1996. V. 5. № 11. P. 1767–1175. https://doi.org/10.1093/hmg/5.11.1767

  16. Repping S., Skaletsky H., Brown L. et al. Polymorphism for a 1.6-Mb deletion of the human Y chromosome persists through balance between recurrent mutation and haploid selection // Nat. Genet. 2003. V. 35. № 3. P. 247–251. https://doi.org/10.1038/ng1250

  17. Repping S., van Daalen S.K., Korver C.M. et al. A family of human Y chromosomes has dispersed throughout northern Eurasia despite a 1.8-Mb deletion in the azoospermia factor c region // Genomics. 2004. V. 83. № 6. P. 1046–1052. https://doi.org/10.1016/j.ygeno.2003.12.018

  18. Fernandes S., Paracchini S., Meyer L.H. et al. A large AZFc deletion removes DAZ3/DAZ4 and nearby genes from men in Y haplogroup N // Am. J. Hum. Genet. 2004. V. 74. № 1. P. 180–187. https://doi.org/10.1086/381132

  19. Rozen S.G., Marszalek J.D., Irenze K. et al. AZFc deletions and spermatogenic failure: A population-based survey of 20.000 Y chromosomes // Am. J. Hum. Genet. 2012. V. 91. № 5. P. 890–896. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2012.09.003

  20. Teitz L.S., Pyntikova T., Skaletsky H., Page D.C. Selection has countered high mutability to preserve the ancestral copy number of Y chromosome amplicons in diverse human lineages // Am. J. Hum. Genet. 2018. V. 103. № 2. P. 261–275. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.07.007

  21. Bansal S.K., Jaiswal D., Gupta N. et al. Gr/gr deletions on Y-chromosome correlate with male infertility: an original study, meta-analyses, and trial sequential analyses // Sci. Rep. 2016. V. 6. № 19798. P. 1–14. https://doi.org/10.1038/srep19798

  22. Krausz C., Hoefsloot L., Simoni M., Tüttelmann F. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions: State-of-the-art 2013 // Andrology. 2014. V. 2. №1. P. 5–19. https://doi.org/10.1111/j.2047-2927.2013.00173.x

  23. Андреева М.В., Хаят С.Ш., Сорокина Т.М. и др. Формы патозооспермии у мужчин с бесплодием в браке и/или с нарушениями репродуктивной системы // Андрология и генитальная хирургия. 2017. Т. 18. № 2. С. 33–38. https://doi.org/10.17650/2070-9781-2017-18-2-33-38

  24. Stouffs K., Tournaye H., Van der Elst J. et al. Do we need to search for gr/gr deletions in infertile men in a clinical setting? // Hum. Reprod. 2008. V. 23. № 5. P. 1193–1199. https://doi.org/10.1093/humrep/den069

  25. Ilumäe A.M, Reidla M., Chukhryaeva M. et al. Human Y chromosome haplogroup N: A non-trivial time-resolved phylogeography that cuts across language families // Am. J. Hum. Genet. 2016. V. 99. № 1. P. 163–173. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.05.025

  26. Eloualid A., Rhaissi H., Reguig A. et al. Association of spermatogenic failure with the b2/b3 partial AZFc deletion // PLoS One. 2012. V. 7. № 4. e34902. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034902

  27. Noordam M.J., van Daalen S.K., Hovingh S.E. et al. A novel partial deletion of the Y chromosome azoospermia factor c region is caused by non-homologous recombination between palindromes and may be associated with increased sperm counts // Hum. Reprod. 2011. V. 26. № 3. P. 713–723. https://doi.org/10.1093/humrep/deq386

  28. Vaszkó T., Papp J., Krausz C. et al. Discrimination of deletion and duplication subtypes of the deleted in azoospermia gene family in the context of frequent interloci gene conversion // PLoS One. 2016. V. 11. № 10. e0163936. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0163936

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал