1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 58, № 7, 2022

Генетика, 2022, T. 58, № 7, стр. 831-837

Роль полиморфных вариантов генов-компонентов сигнального пути PTEN/PI3K/AKT в развитии рака предстательной железы

И. Р. Гилязова 1, *, Е. А. Иванова 1, **, М. А. Бермишева 1, М. В. Логинова 2, Д. Д. Асадуллина 1, Р. Р. Ишемгулов 2, А. Т. Мустафин 2, В. Н. Павлов 2, Э. К. Хуснутдинова 1

1 Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук
450054 Уфа, Россия

2 Башкирский государственный медицинский университет
450008 Уфа, Россия

* E-mail: gilyasova_irina@mail.ru
** E-mail: lissa987@yandex.ru

Поступила в редакцию 07.12.2021
После доработки 02.02.2022
Принята к публикации 08.02.2022

Полный текст (PDF)

Аннотация

Цель настоящего исследования – поиск ассоциаций генотипов и аллелей полиморфных локусов генов PTEN/PI3K/AKT пути: rs2494750 гена AKT1, rs2735343, rs2299941, rs10490920 гена PTEN, rs17878362 гена TP53 и rs2699887 гена PIK3CA с риском развития рака предстательной железы. В результате сравнения частот аллелей и генотипов между общей выборкой больных РПЖ и контрольной группой здоровых индивидов было установлено, что генотип CG полиморфного локуса rs2735343 гена PTEN ассоциирован с повышением риска развития заболевания (OR = 1.38, 95%CI = 1.02–1.87, p = = 0.04), тогда как генотип GG демонстрировал снижение частоты встречаемости в группе больных по сравнению с контролем (OR = 0.74, 95%CI = 0.55–0.99, p = 0.05). При стратификации группы пациентов с РПЖ в зависимости от гистопатологических характеристик было выявлено, что аллель rs2735343*C ассоциирован с повышением риска двустороннего поражения обеих долей простаты и инвазии семенных пузырьков. С учетом дальнейших валидирующих исследований результаты настоящей работы могут быть использованы при создании панели молекулярных маркеров прогноза заболевания и оценки опухолевых характеристик.

Ключевые слова: рак предстательной железы, полиморфные варианты генов, PTEN/PI3K/AKT путь.

Рак предстательной железы (РПЖ) – злокачественное новообразование, возникающее из эпителия альвеолярно-клеточных элементов предстательной железы. По частоте встречаемости злокачественных опухолей среди мужского населения РПЖ занимает второе место. Ежегодно в мире выявляется около одного миллиона новых случаев данного заболевания [1]. Основной причиной смерти при раке предстательной железы является метастазирование и формирование кастрат-резистентной формы заболевания, которая не поддается лечению с использованием существующих на сегодняшний день терапевтических тактик. Рак предстательной железы имеет широкий диапазон клинических проявлений, от локализованного и вялотекущего заболевания до агрессивных форм, сопровождающихся метастазированием. Наиболее часто используемыми маркерами для диагностики и мониторинга РПЖ являются простат-специфичный антиген (ПСА), патологическая шкала Глисона, патологическая стадия и объем опухоли [2]. Тем не менее данные маркеры не всегда позволяют осуществить своевременную диагностику и спрогнозировать течение заболевания. Геномные маркеры в этом отношении имеют крайне высокие перспективы, позволяя оценить прогноз, стратифицировать опухоли по степени риска, контролировать клинический ответ на терапию и многое другое [3].

Одним из наиболее часто подвергающихся нарушению регуляции путей передачи клеточных сигналов при раке предстательной железы является путь фосфоинозитид-3-киназы/серин-треонинкиназы (PI3K/AKT). Известно, что PI3K способен активировать путь AKT/mTOR, основной функцией которого является ингибирование апоптоза и повышение выживаемости клеток, что, в свою очередь, может привести к стимуляции роста опухоли. Известно также, что путь PI3K/AKT выполняет центральную функцию в эпителиально-мезенхимальном переходе – ключевом процессе прогрессии и метастазирования опухоли [4]. Регуляцию PI3K/AKT осуществляет гомолог фосфатазы и тензина PTEN, проявляя свойства классического опухолевого супрессора [2]. В свою очередь, транскрипцию PTEN активирует p53, известный регулятор клеточного цикла. Напротив, индуцированное стимулами увеличение транскрипции PTEN и трансляции белка приводит к индукции p53 [5].

Однонуклеотидные полиморфные варианты (SNP) являются важными вариациями ДНК, создающими разнообразие среди индивидуумов и обусловливающими наличие различных фенотипов, признаков и заболеваний [6]. Многочисленные исследования показали, что существует связь между полиморфными вариантами генов, входящих в путь PI3K/PTEN/AKT, и развитием злокачественных опухолей, включая РПЖ [7–9]. На сегодняшний день среди генов пути PI3K/PTEN/AKT существует порядка тысячи SNP, расположенных в кодирующей области. Отмечено, что среди данных SNP существуют функциональные полиморфные варианты, способные влиять на канцерогенез, модулируя транскрипционную активность генов или изменяя сайты связывания микроРНК [10]. Так, например, при наличии аллеля T полиморфного варианта rs2295080 гена mTOR наблюдаются повышенные уровни мРНК mTOR по сравнению с аллелем G у пациентов с почечно-клеточной карциномой и колоректальным раком. Другой полиморфный вариант rs2536, расположенный в 3'-UTR области mTOR, способен влиять на связывание с микроРНК при наличии альтернативного аллеля [11]. В гене PTEN ранее обнаружен полиморфный вариант rs701848, расположенный в непосредственной близости к 3'-области, где сосредоточены сайты связывания микроРНК. В многочисленных исследованиях показано, что rs701848 ассоциирован с риском развития различных типов злокачественных опухолей, в том числе с раком почки и предстательной железы [12, 13]. В гене AKT1 одним из хорошо изученных полиморфных вариантов является rs2494752, расположенный в 5'-UTR области. Предполагают, что данный полиморфный вариант может модулировать транскрипцию и трансляцию AKT1, поскольку расположен в области связывания фактора транскрипции [10]. Другой полиморфный вариант rs2494750 гена AKT1 связывают с повышением РПЖ-специфичной смертности у носителей аллеля G [14]. Существуют сведения о корреляции некоторых полиморфных вариантов генов пути PI3K/PTEN/AKT с токсическими эффектами химиотерапии. Так, например, отмечена ассоциация гомозиготного генотипа rs2699887*GG гена PIK3CA c повышением риска возникновения токсических эффектов при терапии на основе препаратов платины у пациентов с раком легких, тогда как носительство аллеля rs2299939*С в гене PTEN, напротив, снижает риск серьезных побочных эффектов [15].

Учитывая важную роль полиморфных вариантов генов-компонентов сигнального пути PTEN/PI3K/ AKT в формировании предрасположенности к различным типам злокачественных опухолей, целью настоящего исследования являлся поиск ассоциаций генотипов и аллелей полиморфных локусов rs2494750 гена AKT1, rs2735343, rs2299941, rs10490920 гена PTEN, rs17878362 гена TP53 и rs2699887 гена PIK3CA с риском развития рака предстательной железы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В работе использованы образцы ДНК, выделенной из венозной крови пациентов с гистологически подтвержденным диагнозом “рак предстательной железы” из Республики Башкортостан, находящихся на стационарном лечении в Клинике Башкирского государственного медицинского университета. Забор образцов проводился сотрудниками кафедры урологии с курсом ИПО в соответствии с этическими стандартами биоэтического комитета, разработанными Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации “Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека”. У всех обследуемых лиц образцы крови были получены с их информированного согласия. Диагноз был поставлен на основании данных клинического и гистологического обследования.

В исследование включены образцы ДНК 394 пациентов с РПЖ и 342 здоровых неродственных жителей Республики Башкортостан, не имеющих злокачественных новообразований, по возрасту, полу и этнической принадлежности и территориальному проживанию соответствующих группе пациентов. Средний возраст пациентов составил 66.7 лет (от 37 до 89 лет на момент постановки диагноза).

Геномную ДНК выделяли из периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции [16]. Концентрация и чистота выделенной ДНК оценивались путем измерения оптической плотности с использованием спектрофотометра NanoDrop ND-1000 (Thermo Scientific). Определение генотипов полиморфных локусов осуществлялось с помощью метода дискриминации аллелей TaqMan. Анализ аллельной дискриминации проводили с использованием прибора CFX96 Real-Time PCR Detection System (BioRad). Результаты каждой аллельной дискриминации были проанализированы с использованием программного обеспечения CFX96 Real-Time PCR Detection System (BioRad).

Статистическая обработка данных

При попарном сравнении частот генотипов и аллелей в группах больных и здоровых лиц при изучении полиморфных вариантов использовался критерий χ2 (p) для таблиц сопряженности 2 × 2 с поправкой Йетса на непрерывность и программное обеспечение SNPStats. В случае статистически значимых различий силу ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения шансов (Odds Ratio, OR), OR > 1 рассматривали как положительную ассоциацию с аллелем или генотипом (фактор повышенного риска) и OR < 1 – как отрицательную ассоциацию (фактор пониженного риска). Экспоненту отдельного коэффициента регрессии интерпретировали как OR для логистической модели с расчетом 95%-ного доверительного интервала (95%CI). Все статистические тесты выполнялись для двустороннего уровня значимости, статистически значимыми считали различия при p-value < 0.05, где р-value – уровень значимости критерия.

РЕЗУЛЬТАТЫ

На основании данных литературных источников в исследование были включены следующие полиморфные варианты генов-компонентов сигнального пути PTEN/PI3K/AKT: rs2494750 гена AKT1, rs2735343, rs2299941, rs10490920 гена PTEN, rs17878362 гена TP53 и rs2699887 гена PIK3CA. Клинико-патологические характеристики включенных в исследование пациентов и индивидов контрольной группы представлены в табл. 1. В результате сравнения частот аллелей и генотипов между общей выборкой больных РПЖ и контрольной группой здоровых индивидов было установлено, что генотип CG полиморфного локуса rs2735343 гена PTEN ассоциирован с повышением риска развития заболевания (OR = 1.38, 95%CI 1.02–1.87, p = 0.04), тогда как генотип GG демонстрировал снижение частоты встречаемости в группе больных по сравнению с контролем (OR = 0.74, 95%CI 0.55–0.99, p = 0.05) (табл. 2). При стратификации группы пациентов с РПЖ в зависимости от гистопатологических характеристик было выявлено, что аллель rs2735343*C ассоциирован с повышением риска двустороннего поражения обеих долей простаты и инвазии семенных пузырьков (табл. 3 и 4).

Таблица 1.

Клинико-патологическая характеристика пациентов с РПЖ и индивидов контрольной группы

Показатель Больные
(n = 394) 		Контроль
(n = 342)
Возраст (mean ± SD), годы 66.7 ± 0.37 58.7 ± 0.51
Стадия по TNM, n (%)   –
I–II 201 (51.0) –
III–IV 193 (49.0) –
Уровень ПСА, n (%)   –
0.0–4.0 48 (12.2) 342 (100.0)
4.1–10.0 177 (45.0) 0
>10 169 (42.8) 0
Индекс Глисона менее 8 баллов 287 (72.8) –
Индекс Глисона более 8 баллов 107 (27.2) –
Гистопатологическая характеристика опухоли, n (%)   –
Инвазия семенных пузырьков 49 (12.7) –
Двустороннее поражение долей предстательной железы 33 (9.4) –
Таблица 2.

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса rs2735343 гена PTEN в группе пациентов с РПЖ и контроле

Генотипы, аллели Больные Контроль χ2 p-value OR 95%CI
n pi ± Sp (95%CI) n pi ± Sp (95%CI)
CC 37 9.64 ± 1.51 34 9.84 ± 1.61 0 0.9 0.96 0.59–1.57
(6.88–13.04) (6.89–13.5)
CG 162 42.19 ± 2.52 118 34.43 ± 2.57 4.19 0.04 1.38 1.02–1.87
(37.19–47.3) (29.39–39.73)
GG 185 48.18 ± 2.55 190 55.74 ± 2.69 3.65 0.05 0.74 0.55–0.99
(43.08–53.3) (50.29–61.09)
C 236 31.68 ± 1.7 185 30.28 ± 1.86 0.25 0.59 1.06 0.84–1.34
(28.35–35.15) (26.65–34.09)
G 509 68.32 ± 1.7 426 69.72 ± 1.86 0.25 0.59 0.93 0.74–1.18
(64.85–71.65) (65.91–73.35)

Примечание. Здесь и в табл. 3, 4 и 5: OR – отношение шансов, 95%CI – нижняя и верхняя границы 95%-ного доверительного интервала для OR, р-value – уровень значимости критерия.

Таблица 3.

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса rs2735343 гена PTEN у пациентов с РПЖ с учетом статуса поражения обеих долей предстательной железы

Генотипы, аллели Есть двустороннее поражение обеих долей Нет двустороннего поражения обеих долей χ2 p-value OR 95%CI
n pi ± Sp (95%CI) n pi ± Sp (95%CI)
CC 5 15.15 ± 6.24 32 9.12 ± 1.54 0.66 0.34 1.78 0.64–4.93
(5.11–31.9) (6.32–12.63)
CG 18 54.55 ± 8.67 144 41.03 ± 2.63 1.74 0.14 1.72 0.84–3.53
(36.35–71.89) (35.83–46.37)
GG 10 30.3 ± 8 175 49.86 ± 2.67 3.87 0.04 0.43 0.20–0.94
(15.59–48.71) (44.5–55.21)
C 28 42.42 ± 6.08 208 29.63 ± 1.72 4.06 0.036 1.75 1.05–2.93
(30.34–55.21) (26.27–33.16)
G 38 57.58 ± 6.08 494 70.37 ± 1.72 4.06 0.036 0.57 0.34–0.95
(44.79–69.66) (66.84–73.73)
Таблица 4.

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса rs2735343 гена PTEN у пациентов с РПЖ с учетом инвазии семенных пузырьков

Генотипы, аллели Есть инвазия Нет инвазии χ2 p-value OR 95%CI
n pi ± Sp (95%CI) n pi ± Sp (95%CI)
CC 6 12.24 ± 4.68 31 9.25 ± 1.58 0.16 0.45 1.36 0.54–3.47
(4.63–27.77) (6.37–12.88)
CG 27 55.1 ± 7.11 135 40.3 ± 2.68 3.25 0.06 1.81 0.99–3.32
(40.23–69.33) (35–45.77)
GG 16 32.65 ± 6.7 169 50.45 ± 2.73 4.72 0.02 0.47 0.25–0.89
(19.95–47.54) (44.96–55.93)
C 39 39.8 ± 4.94 197 29.4 ± 1.76 3.86 0.046 1.58 1.03–2.46
(30.04–50.18) (25.98–33.01)
G 59 60.2 ± 4.94 473 70.6 ± 1.76 3.86 0.046 0.63 0.41–0.97
(49.82–69.96) (66.99–74.02)

В результате анализа моделей наследования с использованием программного обеспечения SNPStats различия были выявлены для доминантной и сверхдоминантной моделей полиморфного локуса rs2735343 гена PTEN (табл. 5). Однако только для сверхдоминантной модели различия достигали установленного порога статистической значимости p-value < 0.05. В обеих моделях отмечается ассоциация с повышением риска развития РПЖ для гетерозиготного генотипа CG, предполагая, что для модуляции риска развития заболевания необходимо присутствие обоих альтернативных аллелей.

Таблица 5.

Ассоциация генотипов полиморфного варианта rs2735343 гена PTEN с риском развития рака предстательной железы

Модель Генотип Контроль Больные OR (95%CI) p-value AIC BIC
Кодоминантная G/G 190 (55.6%) 185 (48.2%) 1.00 0.095 1005.3 1019.1
C/G 118 (34.5%) 162 (42.2%) 1.41
(1.03–1.93)
C/C 34 (9.9%) 37 (9.6%) 1.12
(0.67–1.86)
Доминантная G/G 190 (55.6%) 185 (48.2%) 1.00 0.047 1004.1 1013.2
C/G-C/C 152 (44.4%) 199 (51.8%) 1.34
(1.00–1.80)
Рецессивная G/G-C/G 308 (90.1%) 347 (90.4%) 1.00 0.89 1008 1017.2
C/C 34 (9.9%) 37 (9.6%) 0.97
(0.59–1.58)
Сверхдоминантная G/G-C/C 224 (65.5%) 222 (57.8%) 1.00 0.034 1003.5 1012.7
C/G 118 (34.5%) 162 (42.2%) 1.39
(1.02–1.87)
Лог-аддитивная — — — 1.18
(0.94–1.47) 		0.15 1006 1015.1

Примечание. AIC – информационный критерий Акаике, BIC – байесовский информационный критерий.

Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных локусов rs2494750 гена AKT1, rs17878362 гена TP53 и rs2699887 гена PIK3СА в группах пациентов и контроле с учетом этнической принадлежности и клинико-патологических характеристик опухоли статистически значимых различий не выявил.

ОБСУЖДЕНИЕ

Рак предстательной железы – это гетерогенная патология, вероятность обнаружения которой в течение жизни составляет около 20% [17]. Несмотря на повышение эффективности диагностических мероприятий, по-прежнему остро стоит вопрос об идентификации маркеров ранней диагностики РПЖ, а также маркеров, которые можно использовать для классификации опухолей, оценки их агрессивности и стратификации пациентов для специфической терапии.

В настоящем исследовании были проанализированы полиморфные варианты, расположенные в генах – компонентах сигнального пути PTEN/PI3K/AKT, и обнаружены ассоциации полиморфного варианта rs2735343 гена PTEN с риском развития рака предстательной железы.

Полиморфный вариант гена PTEN rs2735343 расположен в интронной области и способен повлиять на сплайсинг, экспрессию белка и следовательно на регуляцию клеточного цикла. Ранее было показано, что носители гомозиготного генотипа GG имеют больший риск развития злокачественных опухолей, в том числе рака предстательной железы. Гетерозиготный генотип (CG) в этих случаях может создавать нефункциональный белок, учитывая, что этот ген-супрессор опухолей обладает очень необычными характеристиками. В отличие от большинства генов-супрессоров опухолей потеря только одного аллеля приводит к аномальному фенотипу, т.е. он считается гаплонедостаточным супрессором и, как следствие, не следует классической генетической модели двуаллельной инактивации [17]. В нашем исследовании отмечена ассоциация гетерозиготного генотипа rs2735343*CG с повышением риска развития РПЖ, что может быть связано с описанной выше характеристикой гена. Схожие результаты были получены в исследовании рака молочной железы – полиморфный вариант rs2735343 продемонстрировал ассоциацию с повышенным риском развития заболевания в кодоминантной модели [18]. Также было показано, что гетерозиготный генотип rs2735343*CG ассоциирован с повышением риска развития плоскоклеточной карциномы пищевода [19]. Результаты одного из исследований на основе метаанализа данных продемонстрировали, что генотип GG полиморфного локуса rs2735343 ассоциирован с повышением риска развития рака в популяциях Азии [20]. Также ранее обнаружено, что присутствие аллеля rs2735343*G повышает риск экстракапсулярного расширения – состояния, снижающего длительность безрецидивного периода после простатэктомии при РПЖ [17, 21]. В настоящем исследовании было показано, что аллель rs2735343*С ассоциирован с повышением риска двустороннего поражения обеих долей простаты и инвазии семенных пузырьков, тогда как носительство гомозиготного генотипа rs2735343*GG было ассоциировано со снижением риска развития данных патологических состояний.

Таким образом, несмотря на противоречивый характер полученных данных, можно сделать предположение, что полиморфный вариант rs2735343 гена PTEN может быть одним из молекулярных маркеров риска развития РПЖ и некоторых гистопатологических состояний этого заболевания. С учетом дальнейших валидирующих исследований результаты настоящей работы могут быть использованы при создании панели молекулярных маркеров прогноза заболевания и оценки опухолевых характеристик.

Работа выполнена на оборудовании ЦКП “Биомика” и уникальной научной установке “КОДИНК”, с использованием образцов ДНК ЦКП “Коллекция биологических материалов человека” Института биохимии и генетики УФИЦ РАН и при частичной финансовой поддержке мегагранта Правительства Российской Федерации № 075-15-2021-595.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA. Cancer J. Clin. 2018. V. 68. № 6. P. 394–424. https://doi.org/10.3322/CAAC.21492

  2. Al Bashir S., Alzoubi A., Alfaqih M.A. et al. PTEN loss in a prostate cancer cohort from Jordan // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2020. V. 28. № 5. P. 389–394. https://doi.org/10.1097/PAI.0000000000000732

  3. Cucchiara V., Cooperberg M.R., Dall’Era M. et al. Genomic markers in prostate cancer decision making // Eur. Urol. Elsevier. 2018. V. 73. № 4. P. 572–582. https://doi.org/10.1016/J.EURURO.2017.10.036

  4. Fitzgerald L.M., Zhao S., Leonardson A. et al. Germline variants in IL4, MGMT and AKT1 are associated with prostate cancer-specific mortality: An analysis of 12,082 prostate cancer cases // Prostate Cancer Prostatic Dis. Nature Publ. Group. 2018. V. 21. № 2. P. 228. https://doi.org/10.1038/S41391-017-0029-2

  5. Chun S.H., Jung C.K., Won H.S. et al. Divergence of P53, PTEN, PI3K, Akt and mTOR expression in tonsillar cancer // Head Neck. 2015. V. 37. № 5. P. 636–643. https://doi.org/10.1002/HED.23643

  6. Shastry B.S. SNPs: Impact on gene function and phenotype // Methods Mol. Biol. 2009. V. 578. P. 3–22. https://doi.org/10.1007/978-1-60327-411-1_1

  7. Pérez-Tenorio G., Alkhori L., Olsson B. et al. PIK3CA mutations and PTEN loss correlate with similar prognostic factors and are not mutually exclusive in breast cancer // Clin. Cancer Res. 2007. V. 13. № 12. P. 3577–3584. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-06-1609

  8. Lacey J.V., Yang H., Gaudet M.M. et al. Endometrial cancer and genetic variation in PTEN, PIK3CA, AKT1, MLH1, and MSH2 within a population-based case-control study // Gynecol. Oncol. 2011. V. 120. № 2. P. 167–173. https://doi.org/10.1016/J.YGYNO.2010.10.016

  9. Slattery M.L., Herrick J.S., Lundgreen A. et al. Genetic variation in a metabolic signaling pathway and colon and rectal cancer risk: mTOR, PTEN, STK11, RPKAA1, PRKAG2, TSC1, TSC2, PI3K and Akt1 // Carcinogenesis. 2010. V. 31. № 9. P. 1604–1611. https://doi.org/10.1093/CARCIN/BGQ142

  10. Zhang Z., Chen Q., Zhang J. et al. Associations of genetic polymorphisms in pTEN/AKT/mTOR signaling pathway genes with cancer risk: A meta-analysis in Asian population // Sci. Rep. 2017. V. 7. № 1. P. 17844. https://doi.org/10.1038/s41598-017-17250-z

  11. Li Q. Functional Genetic Variants in the mTORC1 Related Genes Contribute to Prostate Cancer Susceptibility and Clinical Outcomes (Doctoral Thesis). Fudan Univ., Shanghai, China, 2014. 261 p.

  12. Chen J., Shao P., Cao Q. et al. Genetic variations in a PTEN/AKT/mTOR axis and prostate cancer risk in a Chinese population // PLoS One. 2012. V. 7. № 7. P. e40817. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040817

  13. Cao Q., Ju X., Li P. et al. A functional variant in the MTOR promoter modulates its expression and is associated with renal cell cancer risk // PLoS One. 2012. V. 7. № 11. P. e50302. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0050302

  14. Karyadi D.M., Zhao S., He Q. et al. Confirmation of genetic variants associated with lethal prostate cancer in a cohort of men from hereditary prostate cancer families // Int. J. Cancer. 2015. V. 136. № 9. P. 2166. https://doi.org/10.1002/IJC.29241

  15. Pu X., Hildebrandt M.A.T., Lu C. et al. PI3K/PTEN/AKT/mTOR pathway genetic variation predicts toxicity and distant progression in lung cancer patients receiving platinum-based chemotherapy // Lung Cancer. 2011. V. 71. № 1. P. 82. https://doi.org/10.1016/J.LUNGCAN.2010.04.008

  16. Mathew C.G.P. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA // Nucl. Acids Res. 1984. V. 2. P. 31–34. https://doi.org/10.1385/0-89603-064-4:31

  17. de Nóbrega M., Cilião H.L., de Souza M.F. et al. Association of polymorphisms of PTEN, AKT1, PI3K, AR, and AMACR genes in patients with prostatecancer // Genet. Mol. Biol. 2020. V. 43. № 3. P. 1–11. https://doi.org/10.1590/1678-4685-GMB-2018-0329

  18. Chen F.Y., Wang H., Li H. et al. Association of single-nucleotide polymorphisms in monoubiquitinated FANCD2-DNA damage repair pathway genes with breast cancer in the Chinese population // Technol. Cancer Res. Treat. 2018. V. 17. https://doi.org/10.1177/1533033818819841

  19. Ma J., Zhang J., Ning T. et al. Association of genetic polymorphisms in MDM2, PTEN and P53 with risk of esophageal squamous cell carcinoma // J. Hum. Genet. 2012. V. 57. № 4. P. 261–264. https://doi.org/10.1038/jhg.2012.15

  20. Song D.D., Zhang Q., Li J.H. et al. Single nucleotide polymorphisms rs701848 and rs2735343 in PTEN increases cancer risks in an Asian population // Oncotarget. 2017. V. 8. № 56. P. 96290. https://doi.org/10.18632/ONCOTARGET.22019

  21. Петров С.Б., Ракул С.А., Новиков Р.В. Экстракапсулярная экстензия как неблагоприятный фактор прогноза при раке предстательной железы // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2007. T. 166. № 3. С. 93–98.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал