1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 59, № 2, 2023

Генетика, 2023, T. 59, № 2, стр. 217-225

Межгенные взаимодействия и биологические сети заболеваний с нарушениями когнитивных функций человека

А. В. Бочарова 1, *, В. А. Степанов 1

1 Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
634050 Томск, Россия

* E-mail: anna.bocharova@medgenetics.ru

Поступила в редакцию 08.04.2022
После доработки 18.05.2022
Принята к публикации 31.05.2022

Полный текст (PDF)

Аннотация

Расстройства неврологического и психического спектра, такие как шизофрения, болезнь Альцгеймера, биполярное расстройство, болезнь Паркинсона, представляют собой сложно наследуемые многофакторные заболевания человека с нарушениями когнитивных функций и являются социально значимыми патологиями, представляющими серьезную проблему для мирового здравоохранения. Данные заболевания отличаются многоуровневым характером реализации генетической информации, и в формировании окончательного фенотипа принимает участие целый ряд совместно действующих генов. В связи с этим для понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе изучаемой патологии, следует применить анализ биологических сетей, направленный на выявление взаимодействующих генов, продукты которых приводят к развитию заболевания. В настоящем исследовании для реализации такого подхода в отношении фенотипов с нарушениями когнитивных функций человека были использованы различные онлайн-ресурсы и базы данных: WebGestalt, GeneOnto-logy, STRING. С помощью биоинформатических инструментов была получена сеть белок-белковых взаимодействий, где выделяются две подсети, одна из которых участвует в риске развития шизофрении, а другая – в риске развития болезни Альцгеймера.

Ключевые слова: когнитивные функции, когнитивные нарушения, шизофрения, болезнь Альцгеймера, биологические сети.

Проблема когнитивных нарушений (КН) – важная фундаментальная задача, поскольку нарушение внимания, зрительной памяти, мыслительных процессов и других когнитивных функций существенно снижает качество жизни пациентов [1]. КН являются состояниями полиэтиологической природы, которые развиваются при различных психических, неврологических и соматических заболеваниях. Поскольку когнитивные функции связаны с общей деятельностью головного мозга в целом, КН закономерно развиваются при самых разных очаговых и диффузных поражениях головного мозга. Несмотря на значительные достижения в понимании механизмов развития КН, большая часть проявлений риска развития этих нарушений у больных остается необъясненной. Невзирая на это, за последние годы накоплен обширный фактический материал о генетических основах заболеваний с различными нарушениями когнитивных функций. Так, для биполярного расстройства, аутизма, шизофрении, большого депрессивного расстройства оценка наследуемости, полученная при помощи различных генетических подходов, включая близнецовый и семейный анализы, варьирует в пределах от 30 до 80% [2]. Особенно часто КН возникают в пожилом возрасте. Последние данные по оценке генетического риска при болезни Паркинсона, при которой признаки явного когнитивного дефицита обнаруживаются у 15–25% больных, были получены в результате масштабного метаанализа и объясняли 16–36% наследственного риска этого заболевания [3]. В то же время наследственность для болезни Альцгеймера, которая является самой частой причиной деменции, оценивается в пределах от 58 до 79% [4]. Все эти данные свидетельствуют, что наследственность – один из ведущих факторов в развитии КН при психиатрических и неврологических заболеваниях.

Неврологические и психические заболевания, к которым относятся шизофрения (ШЗ), болезнь Альцгеймера (БА), биполярное расстройство, болезнь Паркинсона, представляют собой комплексные фенотипы с нарушениями когнитивных функций и отличаются многоуровневым характером реализации генетической информации. Причинами таких заболеваний могут быть многочисленные взаимодействующие факторы, в том числе и сетевой природы. В связи с этим общепринятый ассоциативный анализ генетического маркера с фенотипом не позволяет прицельно говорить о нарушении определенного молекулярного пути при развитии заболевания. Анализ биологических сетей, направленный на выявление взаимодействующих генов и белков, которые приводят к патогенезу заболевания, обеспечивает понимание на уровне молекулярных механизмов, лежащих в основе изучаемой патологии. Цель настоящего исследования заключалась в выявлении взаимосвязи генов, ассоциированных с заболеваниями с нарушениями когнитивных функций человека, путем их функциональной аннотации и анализа белок-белковых взаимодействий с помощью биоинформатических подходов. Данная работа является продолжением исследований коллектива авторов НИИ медицинской генетики ТНИМЦ (г. Томск), связанных с генетикой заболеваний, приводящих к нарушению когнитивных функций человека.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В наших предыдущих работах были получены результаты в рамках ассоциативного анализа однонуклеотидных полиморфных вариантов генов с фенотипом ШЗ или БА, с помощью метода снижения многомерной размерности выявлены модели межгенных взаимодействий, также были идентифицированы отличия в частотах генетических маркеров в популяциях Северной Евразии [5–11]. Для настоящего исследования при формировании списка генов мы опирались на эти данные (табл. 1). Для выявления взаимосвязи между генами, их взаимодействий с другими генами риска развития ШЗ и БА были проведены анализ функциональных связей генов и анализ белок-белковых взаимодействий с помощью онлайн-ресурсов WebGestalt [12], STRING [13]. Для оценки принадлежности генов к молекулярным функциям, биологическим процессам или клеточным компонентам были использованы алгоритмы, реализованные в базе данных Gene Ontology [14].

Таблица 1.  

Характеристика генов

№ Полное название гена Обозначение гена Ассоциация
по данным GWAS
1 contactin associated protein 2 CNTNAP2 БА
2 apolipoprotein E APOE БА
3 mitochondrial pyruvate carrier 2 MPC2 ШЗ
4 coiled-coil domain containing 60 CCDC60 ШЗ
5 5'-nucleotidase, cytosolic II NT5C2 ШЗ
6 VRK serine/threonine kinase 2 VRK2 ШЗ
7 zinc finger protein 804A ZNF804A ШЗ
8 Transcription factor 4 TCF4 ШЗ
9 Sorting nexin 29 SNX29 ШЗ
10 LOC105373605 LOC105373605 БА
11 bromodomain containing 1 BRD1 ШЗ
12 dachsous cadherin-related 2 DCHS2 БА
13 clusterin CLU БА
14 NFKB activating protein-like NKAPL ШЗ
15 LSM1 homolog, mRNA degradation associated LSM1 ШЗ
16 POM121 transmembrane nucleoporin-like 2 POM121L2 ШЗ
17 Rho GTPase activating protein 31 ARHGAP31 ШЗ
18 neurogranin NRGN ШЗ
19 CUB and Sushi multiple domains 1 CSMD1 КС
20 CD33 molecule CD33 ШЗ
21 acyl-CoA synthetase medium-chain family member 1 ACSM1 ШЗ
22 apolipoprotein C1 APOC1 БА
23 cell adhesion associated, oncogene regulated CDON БА
24 calcium voltage-gated channel subunit alpha1 C CACNA1C ШЗ
25 phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein PICALM БА
26 nectin cell adhesion molecule 2 NECTIN2 (PVRL2) БА
27 LOC105375630 LOC105375630 ШЗ
28 reelin RELN ШЗ
29 LOC105373605 LOC105373605 БА

Примечание. ШЗ – шизофрения, БА – болезнь Альцгеймера, КС – когнитивные способности; GWAS – полногеномные ассоциативные исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе генов, вовлеченных в биологические процессы, было выявлено десять категорий Gene Ontology с минимальным пороговым уровнем значимости р < 0.00005 (табл. 2). В восьми процессах из 10 наблюдалось участие трех генов: ген кластерина (CLU), ген фосфатидилинозитол-связывающего белка сборки клатрина (PICALM), ген белка аполипопротена Е (APOE), а гены нейрогранина (NRGN) и релина (RELN) участвовали в процессе регуляции долговременной синаптической потенциации (GO:1900273). Из анализа биологических процессов видно, что гены играют регуляторную роль в процессах, лежащих в основе патогенеза БА и ШЗ. При этом девять категорий были связаны с процессами регуляции образования, выведения и катаболизма бета-амилоида (Aβ) или белка-предшественника амилоида (АРР), а также с регуляцией долговременной синаптической потенциации, которая играет важную роль в механизмах синаптической пластичности. Долговременная потенциация дает нервной системе человека возможность адаптироваться к изменяющимся условиям внешней среды и совместно с процессом долговременной депрессии лежит в основе клеточных механизмов памяти и обучения [15, 16]. Для болезни Альцгеймера характерны нарушения в долговременной синаптической потенциации: наблюдается меньшее долговременное увеличение амплитуды постсинаптического потенциала действия в ответ на тетаническое раздражение [17] и меньшая продолжительность такого увеличения [18]. Это происходит из-за накопления Aβ в неокортексе и гиппокампальной формации. Таким образом, в этих структурно-функциональных отделах мозга, ответственных за декларативную память, происходят патологические изменения, связанные с подавлением долговременной синаптической потенциации, зависимой от ионотропных рецепторов глутамата (NMDA-рецепторы).

Таблица 2.  

Биологические процессы из базы данных Gene Ontology

№ Наименование биологического процесса p Вовлеченные гены
1 Отрицательная регуляция катаболического процесса АРР (GO:1902992) 4.2 × 10–7 CLU, PICALM, APOE
2 Выведение Aβ (GO:0097242) 1.7 × 10–7 CLU, PICALM, APOE
3 Регуляция образования Aβ (GO:1902003) 1.9 × 10–6 CLU, PICALM, APOE
4 Регуляция катаболического процесса АРР (GO:1902991) 3.8 × 10–6 CLU, PICALM, APOE
5 Образование Aβ (GO:0034205) 4.2 × 10–6 CLU, PICALM, APOE
6 Катаболический процесс АРР (GO:0042987) 9.4 × 10–6 CLU, PICALM, APOE
7 Регуляция долговременной синаптической потенциации (GO:1900271) 1.1 × 10–5 NRGN, RELN, APOE
8 Метаболический процесс Aβ (GO:0050435) 1.4 × 10–5 CLU, PICALM, APOE
9 Метаболический процесс АРР (GO:0042982) 2.9 × 10–5 CLU, PICALM, APOE
10 Регуляция образования амилоидных фибрилл (GO:1905906) 3.8 × 10–5 CLU, APOE

Примечание. p – уровень значимости, полученный с помощью онлайн-ресурса WebGestalt, АРР – предшественник бета-амилоида, Aβ – бета-амилоид.

В табл. 3 представлены восемь молекулярных функций с минимальным пороговым уровнем значимости р < 0.005, в которые были вовлечены гены, вовлеченные в патогенез заболеваний с нарушениями когнитивных функций. Выделяются четыре гена, которые участвовали в выполнении каждой молекулярной функции: гены белка аполипопротена Е (APOE), кластерина (CLU), фосфатидилинозитол-связывающего белка сборки клатрина (PICALM) и нейрогранина (NRGN). Все функции касались связывания какого-либо белка: тау, Aβ, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), кальмодулина, фосфатидилинозитола, фосфолипида.

Таблица 3.  

Молекулярные функции из базы данных Gene Ontology

№ Наименование молекулярной функции p Вовлеченные гены
1 Связывание рецептора липопротеиновой частицы (GO:0070325) 1.8 × 10–8 CLU, PICALM, RELN, APOE
2 Связывание с липопротеиновыми частицами низкой плотности (GO:0050750) 1.6 × 10–6 CLU, PICALM, APOE
3 Связывание белка тау (GO:0048156) 1.7 × 10–5 CLU, PICALM, APOE
4 Связывание Aβ (GO:0001540) 9.1 × 10–5 CLU, PICALM, APOE
5 Связывание фосфолипидов (GO:0005543) 0.001 SNX29, PICALM, NRGN, APOE
6 Связывание кальмодулина (GO:0005516) 0.001 CACNA1C, SPA17, NRGN
7 Связывание фосфатидилинозитола (GO:0035091) 0.002 SNX29, PICALM, NRGN
8 Связывание белков (GO:0001540) 0.004 CLU, PICALM, APOE

Примечание. p – уровень значимости, полученный с помощью онлайн-ресурса WebGestalt, Aβ – бета-амилоид.

Анализ с помощью онлайн-ресурса WebGestalt выявил девять клеточных компонентов базы данных Gene Ontology, в которые вовлечены не менее восьми исследуемых генов (табл. 4), описывающих в большей части нервные клетки и их структуру: нейрон, дендрит. Четыре категории клеточных компонентов включают по 10 генов из анализируемых нами, три категории – по девять генов, две категории содержат по восемь генов. Семь генов повторяются во всех девяти клеточных компонентах: LSM1, CACNA1C, BRD1, NRGN, KCNB2, ZNF804A, APOE.

Таблица 4.  

Клеточные компоненты из базы данных Gene Ontology

№ Наименование клеточного компонента p Вовлеченные гены
1 Соматодендритный компартмент (GO:0036477) 3.1 × 10–10 CLU, LSM1, CACNA1C, PICALM, NRGN, BRD1, KCNB2, ZNF804A, RELN, APOE
2 Дендрит (GO:0030425) 6.1 × 10–10 CLU, LSM1, CACNA1C, NRGN, BRD1, KCNB2, ZNF804A, RELN, APOE
3 Дендритное дерево (GO:0097447) 6.3 × 10–10 CLU, LSM1, CACNA1C, NRGN, BRD1, KCNB2, ZNF804A, RELN, APOE
4 Тело нервных клеток (GO:0043025) 3.4 × 10–9 LSM1, CACNA1C, PICALM, NRGN, BRD1, KCNB2, ZNF804A, APOE
5 Тело клетки (GO:0044297) 9.1 × 10–9 LSM1, CACNA1C, PICALM, NRGN, BRD1, KCNB2, ZNF804A, APOE
6 Часть проекции клетки (GO:0044463) 5.9 × 10–8 CLU, LSM1, CACNA1C, SPA17, NRGN, BRD1, KCNB2, ZNF804A, RELN, APOE
7 Плазматическая мембрана, ограниченная частью клеточной проекции (GO:0120038) 5.9 × 10–8 CLU, LSM1, CACNA1C, SPA17, NRGN, BRD1, KCNB2, ZNF804A, RELN, APOE
8 Часть нейрона (GO:0097458) 3.0 × 10–7 CLU, LSM1, CACNA1C, PICALM, NRGN, BRD1, KCNB2, ZNF804A, RELN, APOE
9 Проекция нейрона (GO:0043005) 4.2 × 10–7 CLU, LSM1, CACNA1C, NRGN, BRD1, KCNB2, ZNF804A, RELN, APOE

Примечание. p – уровень значимости, полученный с помощью онлайн-ресурса WebGestalt.

Сеть белок-белковых взаимодействий строили с помощью онлайн-ресурса STRING [13]. Анализ сети показал высокую степень взаимодействий между изучаемыми белками (p < 1.05 × 10–13). Большая часть белков образуют кластер, который состоит из 12 функционально взаимодействующих протеинов (рис. 1), связи между которыми основаны на коэкспрессии, опубликованных данных и результатах анализа баз данных.

Рис. 1.

Характеристика белок-белковых взаимодействий продуктов 12 генов, полученная с помощью ресурса STRING. Цвет соединяющих линий характеризует типы взаимодействий: светло-зеленый – взаимодействие, выявленное при интеллектуальном анализе текста; черный – коэкспрессия; голубой – известные взаимодействия, подтвержденные в базах данных.

Несмотря на то что сеть едина, в ней выделяются две подсети, которые состоят из пяти и шести белков. Первая подсеть содержит шесть узлов (NT5C2, CACNA1C, CSMD1, ZNF804A, VRK2, NRGN) и 11 ребер (взаимодействий), центральным является белок, связывающий цинковый палец 804А (ZNF804A) с пятью ребрами. Гены, кодирующие белки этой подгруппы, являются генами-кандидатами в первую очередь для шизофрении по базе данных HuGE Navigator [19].

Белок ZNF804A, занимающий центральное место в данной подсети, имеет домен цинкового пальца C2H2-типа на N-конце [20]. Домены данного типа характерны для транскрипционных факторов и способны связываться с ДНК, РНК и белками [21]. Белки, содержащие домен цинкового пальца C2H2-типа, появились в процессе эволюции рано и найдены у многих эукариотических организмов [22]. Белок ZNF804A способствует транскрипционной регуляции и сплайсингу пре-мРНК генов, вовлеченных в процессы, лежащие в основе шизофрении, – такие как развитие нервной системы. Вероятно, генетические варианты гена ZNF804A могут способствовать риску развития заболевания посредством нарушения регуляции транскрипции и сплайсинга пре-мРНК, связанной с ZNF804A. Белок ZNF804A локализован в синапсах и играет важную роль в образовании аксона и структуры дендритных шипиков [23]. Накапливаются данные о значении дендритных шипиков как важной функциональной единицы при психических и неврологических расстройствах, включая шизофрению, биполярное расстройство, аутизм, а также болезнь Альцгеймера [24, 25]. Показано влияние белка ZNF804A на пластичность дендритных шипиков, в том числе на зрелые грибовидные шипики дендритов, которые необходимы в процессе познания [26, 27]. Так, повышенная экспрессия гена ZNF804A коррелирует с более низким риском ШЗ и с более высокой плотностью грибовидных шипиков дендритов [28]. Все это свидетельствует об обоснованном выделении белка ZNF804A в качестве центрального в подсети, связанной с фенотипом шизофрения.

Другая подсеть образована пятью белками (PICALM, CLU, CD33, APOE, PVRL2) и содержит восемь ребер. Здесь центральный белок – аполипопротеин Е с пятью ребрами. В эту подгруппу входят белки, гены которых являются кандидатными по базе данных HuGE Navigator [19] в первую очередь для болезни Альцгеймера.

Аполипопротеин E является самым сильным фактором риска развития БА. Белок APOE регулирует метаболизм липопротеинов и выполняет важные функции в центральной нервной системе, а именно отвечает за транспорт холестерина, нейропластичность и воспаление. APOE связывается с Aβ и влияет на клиренс растворимого Aβ и агрегацию Aβ. Он также косвенно регулирует метаболизм Aβ путем взаимодействия с рецепторами. С тех пор как в 1993 г. были обнаружены ассоциации гена APOE и болезни Альцгеймера [29–31], проведены сотни исследований для изучения возможной роли гена APOE в риске развития неврологических заболеваний, психических расстройств и связанных с ними эндофенотипов [32–35]. Были проведены метаанализы, обнаружившие важные доказательства роли APOE в неврологических заболеваниях и психических расстройствах [36–39].

Рис. 1 демонстрирует, что эти две подсистемы белков, одна из которых участвует в риске развития ШЗ, а другая – в риске развития БА, связаны между собой как мостом белком рилином, который продуцируется нейронами и является сигнальной молекулой для формирования связей между ними. Рилин участвует в каскаде цитоплазматических событий, которые контролируют миграцию нейронов во время развития мозга, и он необходим для правильного развития и пластичности коры головного мозга и регулирует пластичность синапсов, нейротрансмиссию и память взрослого человека. Предположительно рилин играет значительную роль как в развитии болезни Альцгеймера, так и при развитии психических расстройств [40–42]. Так, в результате генетических и биохимических исследований были получены доказательства изменений передачи сигналов при БА, опосредованных рилином. Эти данные позволяют предположить, что снижение продукции данного белка может способствовать началу и прогрессированию БА путем нарушения синаптических функций, стабильности цитоскелета и правильного аксонального транспорта [43–45]. Получены доказательства, определяющие роль рилина в модуляции патогенетических процессов, лежащих в основе БА [46]. В результате исследований были подтверждены изменения структуры рилина при БА, а также его роль во внутриклеточных сигнальных путях, связанных с выживанием нейронов и физиологическими процессами головного мозга. Были описаны активная роль рилина в восстановлении когнитивных функций и редукции волокон бета-амилоидного пептида in vitro, а также сокращение амилоидных отложений в мозгу животных моделей с болезнью Альцгеймера [46]. Функции белка рилина, связанные с улучшением синаптической пластичности и уменьшением фосфорилирования тау-белка, могут рассматриваться как возможный механизм уменьшения последствий нейродегенеративного процесса и защиты нейронов головного мозга от повреждений. Кроме того, исследования in vitro подтверждают способность рилина изменять ненормальное распределение нейрофиламентов и тау-белка в дендритах, что прослеживается на первых этапах нейродегенеративных процессов при БА. И наконец, гиперэкспрессия рилина оказывает влияние на область когнитивных и физиологических функций, смягчая их ограниченность в животных моделях с таутопатиями [47]. С другой стороны, с эпигенетическими функциями гена RELN связано развитие нейромедиаторных систем, в частности дофаминергической, глутаматергической и ГАМК-ергической, которые участвуют в развитии патологического процесса при ШЗ. И на сегодняшний день считается, что для больных ШЗ характерно гиперметилирование гена RELN в головном мозге [48, 49]. В других работах отмечается, что снижение матричной РНК RELN может способствовать уменьшению длины дендритов и понижению плотности дендритных шипиков в префронтальной и других областях коры, гиппокампе, гипоталамусе, миндалине, продолговатом мозге, а также в среднем мозге [50, 51]. Таким образом, понижение экспрессии рилина искажает направление нейронных связей, функция которых при этом нарушается. В целом накопленные данные указывают на то, что нарушения в передаче сигналов рилина и компонентов его сигнального пути вовлечены в нарушения когнитивных функций человека, которые характерны для БА, ШЗ и расстройства аутистического спектра.

В заключение хочется отметить, что ассоциации однонуклеотидных полиморфных вариантов генов с тем или иным фенотипом, полученные с помощью полногеномных ассоциативных исследований, не объясняют биологические механизмы сложных многофакторных заболеваний, таких как шизофрения и болезнь Альцгеймера. Функциональная роль ассоциированных маркеров по большей части неизвестна, поскольку в отличие от моногенных заболеваний, возникающих в результате мутации главным образом в кодирующих участках гена, подавляющее большинство SNP, которые были идентифицированы для многофакторных заболеваний, расположены в некодирующих интронных и межгенных областях. Это диктует необходимость анализа не только отдельных SNP, но и межгенных взаимодействий, молекулярных путей и белок-белковых сетей, которые имеют отношение к фенотипам ШЗ и БА. Использование различных биоинформатических инструментов, включая STRING и Gene Ontology, позволило нам выявить комбинации генов и белков, которые не были обнаружены при проведении только репликативного анализа ассоциаций, сфокусированного на отдельных SNP-маркерах.

Исследование выполнено за счет средств Государственного задания по теме ФНИ № 122020200083-8.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Список литературы

  1. Morozova A., Zorkina Y., Abramova O. et al. Neurobiological highlights of cognitive impairment in psychiatric disorders // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. № 3. P. 1217. https://doi.org/10.3390/ijms23031217

  2. Pettersson E., Lichtenstein P., Larsson H. et al. Genetic influences on eight psychiatric disorders based on family data of 4 408 646 full and half-siblings, and genetic data of 333 748 cases and controls // Psychol. Med. 2019. V. 49. № 7. P. 1166–1173. https://doi.org/10.1017/S0033291718002039

  3. Nalls M.A., Blauwendraat C., Vallerga C.L. et al. Identification of novel risk loci, causal insights, and heritable risk for Parkinson’s disease: A meta-analysis of genome-wide association studies // Lancet Neurol. 2019. V. 18. № 12. P. 1091–1102. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30320-5

  4. Gatz M., Reynolds C.A., Fratiglioni L. et al. Role of genes and environments for explaining Alzheimer disease // Arch. Gen.Psychiatry. 2006. V. 63. № 2. P. 168–174. https://doi.org/10.1001/archpsyc.63.2.168

  5. Степанов В.А., Бочарова А.В., Марусин А.В. и др. Репликативный анализ ассоциаций генетических маркеров когнитивных признаков с болезнью Альцгеймера в российской популяции // Мол. биология. 2014. Т. 48. № 6. С. 952–962. https://doi.org/10.7868/S0026898414060160

  6. Степанов В.А., Бочарова А.В., Садуакасова К.З. и др. Репликативное исследование подверженности шизофрении с ранним началом у казахов // Генетика. 2015. Т. 51. № 2. С. 227–235. https://doi.org/10.7868/S0016675815020149

  7. Бочарова А.В., Марусин А.В., Макеева О.А. и др. Генетические варианты, связанные с нарушениями когнитивных функций человека, при болезни Альцгеймера // Мед. генетика. 2018. Т. 17. № 1. С. 14–19. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2018.01.14-19

  8. Бочарова А.В., Марусин А.В., Иванова С.А. и др. Генетические варианты генов TCF4, LSM1 и CCDC60 ассоциированы с шизофренией // Мед. генетика. 2020. Т. 19. № 4. С. 17–19. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2020.04.17-19

  9. Bocharova A., Vagaitseva K., Marusin F. et al. Association and gene-gene interactions study of late-onset Alzheimer’s disease in the russian population // Genes. 2021. V. 12. P. 1647. https://doi.org/10.3390/genes12101647

  10. Бочарова А.В., Степанов В.А. Генетическое разнообразие популяций Северной Евразии по маркерам, ассоциированным с заболеваниями, нарушающими когнитивные функции человека // Генетика. 2021. Т. 57. № 9. С. 1062–1072. https://doi.org/10.31857/S0016675821080026

  11. Бочарова А.В., Степанов В.А. Современные исследования генетики многофакторных заболеваний, связанных с нарушением когнитивных функций человека // Сиб. журн. клинич. и эксперим. медицины. 2021. № 4. Р. 37–44.https://doi.org/10.29001/2073-8552-2021-36-4-37-44

  12. Liao Y., Wang J., Jaehnig E.J. et al. WebGestalt 2019: Gene set analysis toolkit with revamped UIs and APIs // Nucl Acids. Res. 2019. V. 47. № W1. P. W199–W205. https://doi.org/10.1093/nar/gkz401

  13. Szklarczyk D., Gable A.L., Lyon D. et al. STRING v11: Protein-protein association networks with increased coverage, supporting functional discovery in genome-wide experimental datasets // Nucl. Acids Res. 2019. V. 47. № D1. P. D607–D613. https://doi.org/10.1093/nar/gky1131

  14. Ashburner M., Ball C.A., Blake J.A. et al. Gene ontology: Tool for the unification of biology. The Gene Ontology Consortium // Nat. Genet. 2000. V. 25. № 1. P. 25–29. https://doi.org/10.1038/75556

  15. Bliss T.V., Cooke S.F. Long-term potentiation and long-term depression: A clinical perspective // Clinics (Sao Paulo). 2011. V. 66. Suppl. 1. P. 3–17. https://doi.org/10.1590/s1807-59322011001300002

  16. Alkadhi K.A. Neuroprotective effects of nicotine on hippocampal long-term potentiation in brain disorders // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2018. V. 366. № 3. P. 498–508. https://doi.org/10.1124/jpet.118.247841

  17. Cleary J.P., Walsh D.M., Hofmeister J.J. et al. Natural oligomers of the amyloid-beta protein specifically disrupt cognitive function // Nat. Neurosci. 2005. V. 8. № 1. P. 79–84. https://doi.org/10.1038/nn1372

  18. Cullen W.K., Suh Y.H., Anwyl R., Rowan M.J. Block of LTP in rat hippocampus in vivo by beta-amyloid precursor protein fragments // Neuroreport. 1997. V. 8. № 15. P. 3213–3217. https://doi.org/10.1097/00001756-199710200-00006

  19. https://phgkb.cdc.gov/PHGKB/hNHome.action

  20. O’Donovan M.C., Craddock N., Norton N. et al. Identification of loci associated with schizophrenia by genome-wide association and follow-up // Nat. Genet. 2008. V. 40. № 9. P. 1053–1055. https://doi.org/10.1038/ng.201

  21. Matthews J.M., Sunde M. Zinc fingers-folds for many occasions // IUBMB Life. 2002. V. 54. № 6. P. 351–355. https://doi.org/10.1080/15216540216035

  22. Федотова А.А., Бончук А.Н., Могила В.A., Георгиев П.Г. Белки с цинковыми пальцами типа С2Н2 – самый многочисленный и наименее изученный класс транскрипционных факторов высших эукариот // Acta Naturae. 2017. Т. 9. № 2. С. 50–61.

  23. Deans P.J.M., Raval P., Sellers K.J. et al. Psychosis risk candidate ZNF804A localizes to synapses and regulates neurite formation and dendritic spine structure // Biol. Psychiatry. 2017. V. 82. № 1. P. 49–61. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2016.08.038

  24. Penzes P., Cahill M.E., Jones K.A. et al. Dendritic spine pathology in neuropsychiatric disorders // Nat. Neurosci. 2011. V. 14. № 3. P. 285–293. https://doi.org/10.1038/nn.2741

  25. Chang H., Xiao X., Li M. The schizophrenia risk gene ZNF804A: Clinical associations, biological mechanisms and neuronal functions // Mol. Psychiatry. 2017. V. 22. № 7. P. 944–953. https://doi.org/10.1038/mp.2017.19

  26. Srivastava D.P., Woolfrey K.M., Penzes P. Analysis of dendritic spine morphology in cultured CNS neurons // J. Vis. Exp. 2011. V. 53. P. e2794. https://doi.org/10.3791/2794

  27. Zhou D., Xiao X., Li M. The schizophrenia risk isoform ZNF804AE3E4 affects dendritic spine // Schizophrenia Res. 2020. V. 218. P. 324–325. https://doi.org/10.1016/j.schres.2019.12.038

  28. Tao R., Cousijn H., Jaffe A.E. et al. Expression of ZNF804A in human brain and alterations in schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder: A novel transcript fetally regulated by the psychosis risk variant rs1344706 // JAMA Psychiat. 2014. V. 71. № 10. P. 1112–1120. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2014.1079

  29. Corder E.H., Saunders A.M., Strittmatter W.J. et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families // Science. 1993. V. 261. № 5123. P. 921–923. https://doi.org/10.1126/science.8346443

  30. Strittmatter W.J., Weisgraber K.H., Huang D.Y. et al. Binding of human apolipoprotein E to synthetic amyloid beta peptide: Isoform-specific effects and implications for late-onset Alzheimer disease // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1993. V. 90. № 17. P. 8098–8102. https://doi.org/10.1073/pnas.90.17.8098

  31. Roses A.D. Apolipoprotein E alleles as risk factors in Alzheimer’s disease // Annu. Rev. Med. 1996. V. 47. P. 387–400. https://doi.org/10.1146/annurev.med.47.1.387

  32. Kecmanović M., Dobricić V., Dimitrijević R. et al. Schizophrenia and apolipoprotein E gene polymorphism in Serbian population // Int. J.Neurosci. 2010. V. 120. № 7. P. 502–506. https://doi.org/10.3109/00207451003765956

  33. Gibbons A.S., Udawela M., Jeon W.J. et al. The neurobiology of APOE in schizophrenia and mood disorders // Front Biosci. (Landmark Ed). 2011. V. 16. P. 962–979. https://doi.org/10.2741/3729

  34. Giau V.V., Bagyinszky E., An S.S., Kim S.Y. Role of apolipoprotein E in neurodegenerative diseases // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2015. V. 11. P. 1723–1737. https://doi.org/10.2147/NDT.S84266

  35. Yin Y., Wang Z. ApoE and neurodegenerative diseases in aging // Adv. Exp. Med. Biol. 2018. V. 1086. P. 77–92. https://doi.org/10.1007/978-981-13-1117-8_5

  36. Xu M.Q., St Clair D., He L. Meta-analysis of association between ApoE epsilon4 allele and schizophrenia // Schizophr. Res. 2006. V. 84. № 2–3. P. 228–235. https://doi.org/10.1016/j.schres.2006.02.015

  37. Allen N.C., Bagade S., McQueen M.B. et al. Systematic meta-analyses and field synopsis of genetic association studies in schizophrenia: the SzGene database // Nat. Genet. 2008. V. 40. № 7. P. 827–834. https://doi.org/10.1038/ng.171

  38. Lambert J.C., Ibrahim-Verbaas C.A., Harold D. et al. Meta-analysis of 74 046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease // Nat. Genet. 2013. V. 45. № 12. P. 1452–1458. https://doi.org/10.1038/ng.2802

  39. Abyadeh M., Djafarian K., Heydarinejad F. et al. Association between apolipoprotein E gene polymorphism and Alzheimer’s disease in an Iranian population: A Meta-Analysis // J. Mol. Neurosci. 2019. V. 69. № 4. P. 557–562. https://doi.org/10.1007/s12031-019-01381-1

  40. Ishii K., Kubo K., Nakajima K. Reelin and neuropsychiatric disorders // Front. Cell Neurosci. 2016. V. 10. P. 229. https://doi.org/10.3389/fncel.2016.00229

  41. Ovadia G., Shifman S. The genetic variation of RELN expression in schizophrenia and bipolar disorder // PLoS One. 2011. V. 6. P. e19955. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0019955

  42. Bufill E., Roura-Poch P., Sala-Matavera I. et al. Reelin signaling pathway genotypes and Alzheimer disease in a Spanish population // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2015. V. 29. № 2. P. 169–172. https://doi.org/10.1097/WAD.0000000000000002

  43. Saez-Valero J., Costell M., Sjogren M. et al. Altered levels of cerebrospinal fluid reelin in frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease// J. Neurosci. Res. 2003. V. 72. № 1. P. 132–136. https://doi.org/10.1002/jnr.10554

  44. Seripa D., Matera M.G., Franceschi M. et al. The RELN locus in Alzheimer’s disease // J.Alzheimers. Dis. 2008. V. 14. № 3. P. 335–344. https://doi.org/10.3233/jad-2008-14308

  45. Botella-López A., Cuchillo-Ibáñez I., Cotrufo T. et al. Beta-amyloid controls altered Reelin expression and processing in Alzheimer’s disease // Neurobiol. Dis. 2010. V. 37. № 3. P. 682–691. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2009.12.006

  46. Pujadas L., Rossi D., Andrés R. et al. Reelin delays amyloid-beta fibril formation and rescues cognitive deficits in a model of Alzheimer’s disease // Nat. Commun. 2014. V. 5. P. 3443. https://doi.org/10.1038/ncomms4443

  47. Rossi D., Gruart A., Contreras-Murillo G. et al. Reelin reverts biochemical, physiological and cognitive alterations in mouse models of Tauopathy // Prog. Neurobiol. 2020. V. 186. P. 101743. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2019.101743

  48. Roth T.L., Lubin F.D., Sodhi M., Kleinman J.E. Epigenetic mechanisms in schizophrenia // Biochim. Biophys. Acta. 2009. V. 1790. P. 869–877. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2009.06.009

  49. Veldic M., Guidotti A., Maloku E. et al. In psychosis, cortical interneurons overexpress DNA-methyltransferase 1 // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. № 6. P. 2152–2157. https://doi.org/10.1073/pnas.0409665102

  50. Impagnatiello F., Caruncho H., Niu S. et al. Reelin promotes hippocampal dendrite development through the VLDLR/ApoER2-Dab1 pathway // Neuron. 2004. V. 41. P. 71–84. https://doi.org/10.1016/s0896-6273(03)00819-5

  51. Glantz L.A., Lewis D.A. Decreased dendritic spine density on prefrontal cortical pyramidal neurons in schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. 2000. V. 57. P. 65–73. https://doi.org/10.1001/archpsyc.57.1.65

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал