1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Генетика
  4. T. 59, № 8, 2023

Генетика, 2023, T. 59, № 8, стр. 954-963

Полногеномное ассоциативное исследование риска развития шизофрении в Республике Башкортостан

А. Э. Гареева 1, 2, *

1 Институт биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук
450054 Уфа, Россия

2 Башкирский государственный медицинский университет
450008 Уфа, Россия

* E-mail: annagareeva@yandex.ru

Поступила в редакцию 10.02.2023
После доработки 13.03.2023
Принята к публикации 16.03.2023

Полный текст (PDF)

Аннотация

Полногеномные ассоциативные исследования оказались мощным подходом к открытию генов подверженности к шизофрении; их выводы имеют важное значение не только для нашего понимания генетической архитектуры данного заболевания, но и для потенциальных применений в области персонализированной медицины. Цель настоящего исследования – изучение генетических факторов риска развития шизофрении при проведении полногеномного анализа ассоциации в Республике Башкортостан.

Ключевые слова: генетика, шизофрения, полногеномный анализ ассоциаций, этническая принадлежность, Республика Башкортостан, международный консорциум по психиатрической генетике.

В мире проведено более 143 полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) с риском развития шизофрении. Результаты ряда исследований GWAS показали наличие существенной генетической дифференциации популяций по полиморфным вариантам генов, ассоциированных с данным заболеванием [1, 2]. Самый масштабный на сегодняшний день полногеномный анализ ассоциаций в рамках международного консорциума по психиатрической генетике PGC, с участием 76 755 больных шизофренией и 243 649 здоровых индивидов, выявил 120 генов, участвующих в таких фундаментальных процессах как организация синапсов, дифференцировка нейронов и нейрональная трансмиссия. Среди них были обнаружены ген субъединицы рецептора глутамата GRIN2A, фактор транскрипции SP4, ген конститутивного коактиватора PPAR-гамма-подобного белка 1 FAM120A, ген субъединицы когезина SA-1 (SA1) STAG1, а также ряд других редких разрушительных вариантов генов у больных шизофренией [3].

Недавно проведенное крупнейшее полногеномное секвенирование экзома (WES), включавшее 24 248 больных шизофренией и 97 322 здоровых индивидов, идентифицировало ультраредкие мутации, приводящие к появлению укороченных форм белка в 32 генах, большинство из которых вовлечены в формирование, структуру и функции синапсов и ассоциированы с высоким риском развития шизофрении [4]. Это открытие указывает на синаптическую дисфункцию как на возможную причину развития шизофрении. А идентификация ультраредких вариантов генов субъединицы рецептора NMDA GRIN2A и GRIA3 предполагает нарушение регуляции глутаматергической системы и образование синапсов интернейронов [4]. Важно отметить, что в результате последнего GWAS также были идентифицированы гены STAG1, FAM120A, GRIN2A, SP4, содержащие редкие варианты [4].

Таким образом, конвергенция частых и редких вариантов генов, ассоциированных с шизофренией, поддерживается тем фактом, что недавние крупнейшие GWAS и WES выявили группу генов, участвующих в сходных биологических процессах, таких как пре- и постсинаптические процессы в возбуждающих и тормозных нейронах.

Цель настоящего исследования – изучение генетических факторов риска развития шизофрении при проведении полногеномного анализа ассоциации в Республике Башкортостан (рис. 1).

Рис. 1.

Графическое изображение результатов полногеномного анализа ассоциации 395832 ОНП с параноидной шизофренией (Manhattan plot). По оси X – хромосомная локализация ОНП, по оси Y – значения отрицательного десятичного логарифма уровня значимости P-value (а); б – квентиль-квентиль график (плот) Q-Q plot. Иллюстрация оценки наличия популяционной стратификации.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Объект исследования – 437 мужчин, 379 женщин (из них 320 русских, 357 татар, 139 башкир) с диагнозом параноидная шизофрения (ПШ) F20.xx согласно международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), находящихся на лечении в Республиканской клинической психиатрической больнице № 1 Министерства здравоохранения Республики Башкортостан. Средний возраст больных составил 24.9 ± 8.9 лет. Средний возраст начала заболевания составил 22.4 ± 7.3 лет. Информацию по этнической принадлежности до третьего поколения получали путем опроса.

Контрольная группа состояла из 402 русских, 383 татар, 204 башкир той же возрастной группы, не состоявших на учете у психиатра и нарколога и отрицавших у себя отягощенную наследственность по психическим заболеваниям. Средний возраст здоровых доноров составил 32.4 ± 12.4 года.

Независимая выборка больных состояла из 190 индивидов (68 русской, 61 татарской и 61 башкирской этнической принадлежности).

Независимая выборка контроля состояла из 238 здоровых индивидов: 95 русских, 83 татар и 60 башкир.

ДНК выделяли из периферической крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции [5].

Полногеномное генотипирование образцов ДНК было проведено на биочипе Illumina Human 610-Quad PsychChip, включавшем 610 000 однонуклеотидных полиморфных вариантов (ОНП).

Полногеномный анализ ассоциации однонуклеотидных полиморфных локусов выполнен с помощью пакета программ PLINK 2.0 [6] в Институте Брода при Гарвардском университете в рамках МКПГ [3].

Проверка качества образцов ДНК и прогенотипированных ОНП подразумевала исключение из дальнейшего анализа образцов ДНК с выявленным несоответствием между обозначенным и установленным при генотипировании полом, а также образцов ДНК, в которых более чем у 2% маркеров не прошло генотипирование. Дуплицированные образцы ДНК и образцы ДНК возможных близких родственников были выявлены и исключены на основе анализа доли идентичных аллелей у различных индивидов и доли аллелей с вероятным общим происхождением. Были исключены ОНП, по которым не прошло генотипирование более чем у 5% индивидов, ОНП с частотой редкого аллеля менее 0.01 и ОНП со статистически значимым отклонением (p = 1.0E-06) от равновесия Харди–Вайнберга. В результате проведения всех этапов контроля качества и корректировки генетической стратификации 395 832 однонуклеотидных полиморфных вариантов были включены в дальнейших анализ. Полногеномный уровень значимости для данного исследования составил p = 1.26E-07.

Для снижения ошибки 1-рода была применена поправка FDR-BH (False Discovery Rate Bengamini-Hochberg) на число множественных сравнений [7].

Выборка больных и контроля, изучаемая в настоящей работе, является генетически гетерогенной, поскольку в нее входят представители различных этнических групп (русских, татар и башкир), которые сформировались на основе различных популяций западно-евразийского и восточно-евразийского происхождения. Нами была применена поправка на этническую гетерогенность групп больных и контроля методом EIGENSTRAT [8], так как смешанное происхождение выборки, отличия по частотам аллелей полиморфных маркеров между этническими группами и различная представленность индивидов из разных этносов в выборках больных и контроля могут привести к случайной ассоциации маркеров с заболеванием.

В основе данного метода лежит вычисление главных компонент генетической изменчивости в исследуемых выборках. Установив оси генетической изменчивости выборки, обусловленные популяционной структурой, но не связанные с заболеванием, метод позволяет для каждого маркера оценить его вес в определении той или иной оси и провести тем самым индивидуальную поправку для каждого кандидатного маркера. Это минимизирует появление ложноположительных ассоциаций в силу генетической гетерогенности выборки и одновременно увеличивает вероятность определения достоверных ассоциаций.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты полногеномного анализа ассоциации параноидной шизофрении представлены на рис. 1.

Наиболее высокий уровень ассоциации параноидной шизофрении был обнаружен с полиморфным вариантом rs192927334 (p = 5.99E-08; pfdr = 2.11E-03), локализованным в межгенном пространстве хромосомной области 1q23.3. В данном регионе расположен ген PBX1 на расстоянии 448 316 тпн от полиморфного локуса rs192927334 (рис. 1).

Ген PBX1 кодирует гомеодомен-содержащий белок, максимально экспрессируется в почках и головном мозге плода [9]. Известно, что белки PBX1 способны взаимодействовать с HOX-белками и рассматриваются как важные HOX кофакторы, участвующие в регуляции генов онтогенеза [10–12]. В частности, белки Prep1 и PBX1 образуют с фактором Hoxb1 тройной комплекс, регулирующий экспрессию генов в эмбриогенезе [10–13]. Было показано, что белки PBX совместно с HOX индуцируют транскрипцию гена SHH. Известно, что белок SHH существенен для развития различных тканей во время эмбриогенеза. Изучение функции SHH во время развития нервной трубки и сомитов было сфокусировано на его роли в спецификации дорсо-вентральной полярности этих структур, однако получены доказательства, что SHH выполняет дополнительные функции по выживанию и пролиферации клеток. Нарушения передачи сигналов SHH после ранней дорсовентральной спецификации краниальной части нервной трубки ведут к усилению клеточной гибели как в нервной трубке, так и нейральном гребне. Это указывает на то, что SHH постоянно необходим как трофический и митогенетический фактор во время развития мозга [14]. Нокаут как Prep1, так и PBX1 приводит к гибели мышиных эмбрионов на ранних стадиях развития [15, 16]. Снижение экспрессии PBX1 в выделенных из жировой ткани мезенхимальных стромальных клетках приводит к значительному усилению способности к дифференцировке [17].

Анализ распределения частот генотипов полиморфного локуса rs192927334 показал, что генотип rs192927334*C/C у больных ПШ встречается с более высокой частотой (98.78%), чем у индивидов контрольной группы (92.74%) (p = 8.3E-09; OR = 6.32; CI95% 3.24–12.33) (табл. 1, 2). При введении поправки на множественное сравнение для оценки доли ложноположительных результатов, проведенной с помощью метода FDR (False Discovery Rate), уровень значимости p остался статистически достоверным (pfdr = 4.68E-04) (табл. 2). Генотип rs192927334*A/C, напротив, чаще встречается в группе контроля – в 7.26%, по сравнению с 1.22% у больных. Показатель отношения шансов (ОШ) для генотипа rs192927334*A/C составил 0.16 (CI95% 0.08–0.31), p = 8.3E-09; pfdr = 5.85E-04 (табл. 2). Частота гомозиготного генотипа rs192927334*A/A составила 0.00% как у больных, так и у здоровых.

Таблица 1.

Однонуклеотидные полиморфные варианты, локализованные в области 1q23.3 и ассоциированные с параноидной шизофренией

Ген № rs ОНП Аллель 1 Частота аллеля 1 – больные, % Частота аллеля 1 – контроль, % Аллель 2 p pfdr
– rs192927334 g.164146979C>A A 0.0061 0.0363 C 5.99E-08 2.11E-03
PBX1 rs61803803 g.90024C>A A 0.0196 0.0363 C 3.03E-03 0.884
– rs10918018 g.164505021T>C C 0.3556 0.3152 T 0.011 0.914
– rs10753623 g.163744981T>C T 0.4492 0.4099 C 0.014 0.924
– rs4085003 g.164076924C>A C 0.286 0.2518 A 0.019 0.930
– rs7530102 g.163791020T>A A 0.4221 0.4597 T 0.02 0.929
– rs10753629 g.163769110T>G T 0.4027 0.3666 G 0.021 0.929
PBX1 rs6672521 g.59759A>G G 0.0863 0.1083 A 0.032 0.948
– rs6656557 g.164209417G>A G 0.4725 0.4386 A 0.035 0.957
– rs10917897 g.164031874G>A G 0.3756 0.4088 A 0.035 0.955
– rs1745611 g.163686336C>T C 0.451 0.4848 T 0.041 0.960
PBX1 rs1618566 g.83750G>A A 0.2506 0.2805 G 0.047 0.962
– rs1416261 g.164478592C>T T 0.4578 0.424 C 0.047 0.962
Таблица 2.

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs192927334 в выборках больных параноидной шизофренией и в контрольных группах различной этнической принадлежности

Генотип/ аллель Больные Контроль p pfdr OR (CI95%)
ni pi ± sp, CI95% ni pi ± sp, CI95%
В целом
A/A 0 – 0 – – – –
A/C 10 1.22 ± 0.38
0.59–2.24 		72 7.26 ± 0.82
5.72–9.05 		8.3E-09 5.85E-04 0.16 (0.08–0.31)
C/C 807 98.78 ± 0.38
97.76–99.41 		920 92.74 ± 0.82
90.95–94.28 		8.3E-09 4.68E-04 6.32 (3.24–12.33)
A 10 0.61 ± 0.19
0.29–1.12 		72 3.63 ± 0.42
2.85–4.55 		5.99E-8 2.11E-03 0.16 (0.08–0.31)
C 1624 99.39 ± 0.19
98.88–99.71 		1912 96.37 ± 0.42
95.45–97.15 		5.99E-8 2.11E-03 6.12 (3.15–11.9)
Русские
A/A 0 – 0 – – – –
A/C 2 0.62 ± 0.44
0.08–2.24 		34 8.46 ± 1.39
5.93–11.62 		3.6E-06 0.999 0.07 ( 0.02–0.29)
C/C 318 99.38 ± 0.44
97.76–99.92 		368 91.54 ± 1.39
88.38–94.07 		3.6E-06 0.508 14.69 ( 3.5–61.63)
A 2 0.31 ± 0.22
0.04–1.12 		34 4.23 ± 0.71
2.95–5.86 		2.4E-04 0.999 0.07 ( 0.02–0.29)
C 638 99.69 ± 0.22
98.88–99.96 		770 95.77 ± 0.71
94.14–97.05 		2.4E-04 0.999 14.09 (3.37–58.88)
Татары
A/A 0 – 0 – – – –
A/C 4 1.12 ± 0.56
0.31–2.84 		27 7.05 ± 1.31
4.7–10.09 		5.7E-05 0.999 OR = 0.15 (0.05–0.43)
C/C 353 98.88 ± 0.56
97.16–99.69 		356 92.95 ± 1.31
89.91–95.3 		5.7E-05 0.947 OR = 6.69 (2.32–19.32)
A 4 0.56 ± 0.28
0.15–1.43 		27 3.52 ± 0.67
2.34–5.09 		4.4E-04 0.999 OR = 0.15 (0.05–0.43)
C 710 99.44 ± 0.28
98.57–99.85 		739 96.48 ± 0.67
94.91–97.66 		4.4E-04 0.999 OR = 6.49 (2.26–8.64)
Башкиры
A/A 0 – 0 – – – –
A/C 4 2.88 ± 1.42
0.79–7.2 		11 5.42 ± 1.59
2.74–9.49 		0.260 0.966 –
C/C 135 97.12 ± 1.42
92.8–99.21 		192 94.58 ± 1.59
90.51–97.26 		0.260 0.966 –
A 4 1.44 ± 0.71
0.39–3.64 		11 2.71 ± 0.81
1.36–4.8 		0.267 0.968 –
C 274 98.56 ± 0.71
96.36–99.61 		395 97.29 ± 0.81
95.2–98.64 		0.267 0.968 –

Примечание (для табл. 2, 4). ni – численность групп; pi – частота аллеля (генотипа).

Частота встречаемости аллеля rs192927334*A у больных ПШ была значительно ниже (0.61%), чем в контрольной группе индивидов, – 3.63% (p = 5.99E-08; pfdr = 2.11E-03). Показатель ОШ развития ПШ для аллеля rs192927334*A составил 0.16 (CI95% 0.08–0.31), для аллеля rs192927334*C – 6.12 (CI95% 3.15–11.9) (табл. 2).

Распространенность аллеля rs192927334*A у здоровых индивидов (3.63%) была сходной с таковой у индивидов европейского происхождения: финнов (3.0%), англичан (1.6%) (табл. 3).

Таблица 3.

Распределение частот аллелей полиморфного варианта rs192927334 в различных популяциях по данным проекта “1000 Геномов”

Популяция Аббревиатура Частота аллеля A, % Частота аллеля C, %
Китайцы CDX/CHB 0.0000 100.0
Европейцы (север/запад) CEU 1.52 98.48
Финны FIN 3.03 96.97
Англичане GBR 1.65 98.35
Мексиканцы MXL 1.56 98.44
Африканцы ACB 0.0000 100.0
Японцы JPT 0.0000 100.0

Учитывая этническую гетерогенность исследуемых нами выборок больных и контроля, мы также провели анализ ассоциации полиморфного локуса rs192927334, локализованного в области 1q23.3, с ПШ с учетом этнической принадлежности индивидов для оценки эффективности и достоверности проведения полногеномного анализа ассоциации в объединенной группе больных ПШ и здоровых индивидов с коррекцией на популяционную гетерогенность.

Наиболее выраженная ассоциация ПШ с ОНП rs192927334, локализованным в области 1q23.3, была выявлена у русских. Как и при анализе ассоциации объединенной группы больных и контроля, с самым высоким уровнем значимости был ассоциирован ОНП rs192927334 (табл. 2). Частота аллеля rs192927334*A у русских больных ПШ (0.31%) была значительно ниже, чем у здоровых (4.23%) (p = 2.4E-04; OR = 0.07; CI95% 0.02–0.29), однако после введения поправки FDR различия оказались статистически недостоверными (pfdr = 0.999) (табл. 2).

Анализируя ассоциацию ОНП rs192927334 с ПШ у татар, мы также обнаружили статистически значимые различия между группами больных и контроля (табл. 2). Полиморфный локус rs192927334 был ассоциирован с уровнем значимости p = 4.4E-04. Показатель ОШ для аллеля rs192927334*A, определенного с частотой 0.56% у больных и 3.52% в контроле, составил 0.15 (CI95% 0.05–0.43), однако после введения поправки FDR различия оказались статистически недостоверными (pfdr = 0.999) (табл. 2).

Аллель rs192927334*A у больных ПШ башкирской этнической принадлежности также встречался реже, чем в контрольной группе (1.44% vs 2.71%), но различия оказались не достоверны (p = 0.267; pfdr = = 0.968) (табл. 2).

В рамках проекта “1000 Геномов” было проведено генотипирование полиморфного локуса rs192927334 в ряде популяций мира (табл. 3). Частоты аллелей полиморфного локуса rs192927334 в популяциях Волго-Уральского региона схожи с таковыми у финнов (табл. 2, 3).

Tаким образом, при анализе ассоциации ОНП rs192927334 (1q23.3) с учетом этнической принадлежности индивидов было показано, что ассоциация, установленная нами с полногеномным уровнем значимости в объединенной группе больных и контроля, наблюдается с разной степенью выраженности и при анализе ассоциации в отдельных этнических группах – русских, татар и башкир, что соответствует данным других исследований, согласно которым данная хромосомная область ассоциирована с шизофренией в популяциях европеоидного и азиатского происхождения [18–25].

Для подтверждения результатов полногеномного анализа был проведен репликативный анализ ассоциации в независимой выборке (табл. 4).

Таблица 4.

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs192927334 в независимой выборке больных параноидной шизофренией и в контрольных группах различной этнической принадлежности

Генотип/аллель Больные Контроль p OR (CI95%)
ni pi ± sp, CI95% ni pi ± sp, CI95%
В целом
A/A 0 – 0 – – –
A/C 3 1.6 ± 0.92
0.33–4.62 		15 6.36 ± 1.59
3.6–10.27 		0.016 0.24 (0.07–0.84)
C/C 184 98.4 ± 0.92
95.38–99.67 		221 93.64 ± 1.59
89.73–96.4 		0.016 4.16 (1.19–14.59)
A 3 0.8 ± 0.46
0.17–2.33 		15 3.18 ± 0.81
1.79–5.19 		0.017 0.25 (0.07–0.87)
C 371 99.2 ± 0.46
97.67–99.83 		457 96.82 ± 0.81
94.81–98.21 		0.017 4.06 (1.17–14.13)
H-W   0.229 (0.632)   0.254 (0.614)    
Русские
A/A 0 – 0 – –  
A/C 1 1.49 ± 1.48
0.04–8.04 		5 5.32 ± 2.31
1.75–11.98 		0.402  
C/C 66 98.51 ± 1.48
91.96–99.96 		89 94.68 ± 2.31
88.02–98.25 		0.402  
A 1 0.75 ± 0.75
0.02–4.09 		5 2.66 ± 1.17
0.87–6.1 		0.407  
C 133 99.25 ± 0.75
95.91–99.98 		183 97.34 ± 1.17
93.9–99.13 		0.407  
Татары
A/A 0 – 0 – –  
A/C 1 1.69 ± 1.68
0.04–9.09 		6 7.23 ± 2.84
2.7–15.07 		0.239  
C/C 58 98.31 ± 1.68
90.91–99.96 		77 92.77 ± 2.84
84.93–97.3 		0.239  
A 1 0.85 ± 0.85
0.02–4.63 		6 3.61 ± 1.45
1.34–7.7 		0.245  
C 117 99.15 ± 0.85
95.37–99.98 		160 96.39 ± 1.45
92.3–98.66 		0.245  
Башкиры
A/A 0 – 0 – –  
A/C 1 1.64 ± 1.63
0.04–8.8 		4 6.78 ± 3.27
1.88–16.46 		0.203  
C/C 60 98.36 ± 1.63
91.2–99.96 		55 93.22 ± 3.27
83.54–98.12 		0.203  
A 1 0.82 ± 0.82
0.02–4.48 		4 3.39 ± 1.67
0.93–8.45 		0.207  
C 121 99.18 ± 0.82
95.52–99.98 		114 96.61 ± 1.67
91.55–99.07 		0.207  

Распределение частот генотипов ОНП rs192927334 в объединенной независимой выборке больных и контроля различной этнической принадлежности соответствовало распределению Харди–Вайнберга (табл. 4). Частоты аллелей и генотипов ОНП rs192927334 в данной независимой выборке больных ПШ и контроля оказались сходными с таковыми в первоначально исследованных группах. Аллель rs192927334*C встречался с более высокой частотой у больных ПШ – 99.2% по сравнению с 96.82% в контроле (p = 0.017; OR = = 4.06 (CI95% 1.17–14.13) (табл. 4).

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs192927334 в отдельных этнических группах русских, татар и башкир независимой выборки было схожим с таковым в первоначально исследованных группах. Однако ассоциации полиморфного локуса rs192927334 с ПШ в этнических группах русских, татар и башкир выявлено не было (табл. 4).

Таким образом, результаты репликативного исследования подтверждают данные, полученные в ходе полногеномного анализа, об ассоциации ОНП rs192927334, локализованного в хромосомной области 1q23.3, с развитием параноидной шизофрении у русских, татар и башкир.

Литературных данных, посвященных изучению ассоциации ОНП rs192927334 с параноидной шизофренией, психическими заболеваниями и другими многофакторными заболеваниями, не найдено.

Тем не менее результаты целого ряда исследований демонстрируют вовлеченность полиморфных вариантов генов данной хромосомной области в развитие шизофрении (RGS4 [20], UHMK1 [21], NOSIAP1 [26]), других психических заболеваний, нарушений нейронального развития. Так, была подтверждена вовлеченность ОНП хромосомной области 1q23-25 с развитием шизофрении у 1236 китайцев [23]. Другое полногеномное исследование выявило ассоциацию двух ОНП rs10218843 (p = 3.04E-07), rs11265461 (p = 1.94E-07) гена, кодирующего семейство белков, передающих сигнал об активации лимфоцитарной молекулы член 1 (SLAMF1), расположенных в хромосомной области 1q23.3 с резистентной к терапии шизофрении у 795 больных и 806 здоровых китайцев [24]. Кроме того, GWAS выявил ассоциацию ОНП rs1289726 (p = 2.0E-04), локализованного на расстоянии 297 тпн от гена PBX1 (1q23.3), с шизофренией у европейцев [22]. Сцепление хромосомной области 1q23 с шизофренией в семьях англичан и исландцев было продемонстрировано в ходе GWAS [18].

Была установлена ассоциация аллеля rs2275558*A гена PBX1 подверженности к обсессивно-компульсивному расстройству как в общей выборке бразильцев, так и в выборке мужчин [27].

GWAS в европейских и афро-американских популяциях подтвердил ассоциацию ОНП rs4657247 гена RGS5, лежащего в области 1q23.3, с развитием биполярного расстройства [28]. GWAS-исследование J. Namkung с соавт. [29] подтвердило ранее полученные результаты работы K. Chowdari, показавшие сцепление хромосомной области 1q23.3 с риском развития шизофрении у индусов и индивидов европейского происхождения [19], выявив ассоциацию полиморфного маркера tsc1457991-tsc1254625 гена PBX1 c алкоголизмом у 668 больных алкоголизмом и 285 здоровых индивидов, корейцев по этнической принадлежности [29]. Делеция хромосомной области 1q23.3 (1.871 Mb) приводит к синдрому врожденной аномалии почек и мочевыводящих путей CACUT, для которого характерны проявляющиеся в более позднем возрасте аутизм, шизофрения, эпилепсия, нарушения интеллекта [30–32].

Таким образом, в результате настоящего исследования нами была обнаружена ассоциация однонуклеотидного полиморфного варианта rs192927334, находящегося на расстоянии 448 316 тпн от гена PBX1 в хромосомной области 1q23.3, сцепленной с риском развития шизофрении и других психических заболеваний по данным целого ряда исследований с развитием параноидной шизофрении в трех этнических группах – русских, татар и башкир, проживающих в Республике Башкортостан. Это может свидетельствовать о вероятной вовлеченности гена PBX1 в патогенезе развития шизофрении. Особенно учитывая, что данный ген кодирует транскрипционный фактор, способствующий межбелковому взаимодействию и играющему решающую роль в целом ряде процессов развития, включая формирование структур головного мозга.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Автор выражает огромную благодарность сотрудникам департамента Психиатрической медицины и клинических нейронаук Кардиффского Университета (г. Кардифф, Великобритания) M. O’Donovan, V. Escott-Price, M. Owen, G. Leonenko за советы по генерации и анализу данных и участие в проекте, а также директору ИБГ УФИЦ РАН проф. Э.К. Хуснутдиновой за научное консультирование, экс-Главному врачу РКПБ № 1 Р.Г. Валинурову за помощь в организации забора материала в 2008–2012 гг.

Список литературы

  1. Lam M., Chen C.Y., Li Z. et al. Comparative genetic architectures of schizophrenia in East Asian and European populations // Nat. Genet. 2019. V. 51. № 12. P. 1670–1678. https://doi.org/10.1038/s41588-019-0512-x

  2. Bigdeli T.B., Genovese G., Georgakopoulos P. et al. Contributions of common genetic variants to risk of schizophrenia among individuals of African and Latino ancestry // Mol. Psychiatry. 2020. V. 10. № 10. P. 2455–2467. https://doi.org/1038/s41380-019-0517-y

  3. Trubetskoy V., Pardiñas A.F., Qi T. et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia // Nature. 2022. V. 604. № 7906. P. 502–508. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04434-5

  4. Singh T., Poterba T., Curtis D. et al. Rare coding variants in ten genes confer substantial risk for schizophrenia // Nature. 2022. V. 604. P. 509–516. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04556-w

  5. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in Molecular Biology / Ed. Walker J.M. N.Y.: Haman Press, 1984. V. 2. P. 31–34.

  6. Purcell S., Neale B., Todd-Brown K. et al. PLINK: A toolset for whole-genome association and population-based linkage analysis // Am. J. Hum. Genet. 2007. V. 81. № 3. P. 559–575. https://doi.org/10.1086/519795

  7. Benjamini Y., Drai D., Elmer G. et al. Controlling the false discovery rate in behavior genetics research // Behav. Brain Res. 2001. V. 125. № 1–2. P. 279–284. https://doi.org/10.1016/s0166-4328(01)00297-2

  8. Price A.L., Patterson N.J., Plenge R.M. et al. Principal components analysis corrects for stratification in genome-wide association studies // Nat. Genet. 2006. V. 38. № 8. P. 904–909. https://doi.org/10.1038/ng1847

  9. Le Tanno P., Breton J., Bidart M. et al. PBX1 haploinsufficiency leads to syndromic congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) in humans // J. Med. Genet. 2017. V. 54. № 7. P. 502–510. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2016-104435

  10. Mann R.S., Affolter M. Hox proteins meet more partners // Curr. Opin. Genet. Dev. 1998. V. 8. № 4. P. 423–429. https://doi.org/10.1016/s0959-437x(98)80113

  11. Moens C.B., Selleri L. Hox cofactors in vertebrate development // Dev. Biol. 2006. V. 291. № 2. P. 193–206. https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2005.10.032

  12. Luo M., Gu X., Zhou T., Chen C. Prenatal diagnosis and molecular cytogenetic analyses of a paternal inherited deletion of 1q23.3 encompassing PBX1 gene // Mol. Cytogenet. 2022. V. 15. № 1. P. 53. https://doi.org/10.1186/s13039-022-00632-y

  13. Ferretti E., Cambronero F., Tümpel S. et al. Hoxb1 enhancer and control of rhombomere 4 expression: Complex interplay between PREP1–PBX1–HOXB1 binding sites // Mol. Cell. Biol. 2005. V. 25. № 19. P. 8541–8552. https://doi.org/10.1128/MCB.25.19.8541-8552.2005

  14. Takács-Vellai K., Vellai T., Chen E.B. et al. Transcriptional control of Notch signaling by a HOX and a PBX/EXD protein during vulval development in C. elegans // Dev. Biol. 2007. V. 302. № 2. P. 661–669. https://doi.org/10.1242/dev.050567

  15. Selleri L., Depew M.J., Jacobs Y. et al. Requirement for Pbx1 in skeletal patterning and programming chondrocyte proliferation and differentiation // Development. 2001. V. 128. № 18. P. 3543–3557. https://doi.org/10.1242/dev.128.18.3543

  16. Fernandez-Diaz L.C., Laurent A., Girasoli S. et al. The absence of Prep1 causes p53–dependent apoptosis of mouse pluripotent epiblast cells // Development. 2010. V. 137. № 20. P. 3393–3403. https://doi.org/10.1242/dev.050567

  17. Monteiro M.C., Sanyal M., Cleary M.L. et al. PBX1: A novel stage-specific regulator of adipocyte development // Stem. Cells. 2011. V. 29. № 11. P. 1837–1848. https://doi.org/10.1002/stem.737

  18. Gurling H.M., Kalsi G., Brynjolfson J. et al. Genome-wide genetic linkage analysis confirms the presence of susceptibility loci for schizophrenia, on chromosomes 1q32.2, 5q33.2, and 8p21–22 and provides support for linkage to schizophrenia, on chromosomes 11q23.3–24 and 20q12.1–11.23 // Am. J.Hum. Genet. 2001. V. 68. № 3. P. 661–673. https://doi.org/10.1002/stem.737

  19. Chowdari K.V., Mirnics K., Semwal P. et al. Association and linkage analyses of RGS4 polymorphisms in schizophrenia // Hum. Mol. Genet. 2002. V. 11. № 12. P. 1373–1380. https://doi.org/10.1093/hmg/11.12.1373

  20. Chowdari K.V., Bamne M., Wood J. et al. Linkage disequilibrium patterns and functional analysis of RGS4 polymorphisms in relation to schizophrenia // Schizophr. Bull. 2008. V. 34. № 1. P. 118–126. https://doi.org/10.1093/schbul/sbm042

  21. Puri V., McQuillin A., Datta S. et al. Confirmation of the genetic association between the U2AF homology motif (UHM) kinase 1 (UHMK1) gene and schizophrenia on chromosome 1q23.3 // Eur. J. Hum. Genet. 2008. V. 16. № 10. P. 1275–1282. https://doi.org/10.1038/ejhg.2008.76

  22. Need A.C., Ge D., Weale M.E. et al. A genome wide investigation of SNPs and CNVs in schizophrenia // PLoS Genet.2009. V. 5. № 2. P. e1000373. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1000373

  23. Holliday E.G., McLean D.E., Nyholt D.R., Mowry B.J. Susceptibility locus on chromosome 1q23–25 for a schizophrenia subtype resembling deficit schizophrenia identified by latent class analysis // Arch. Gen. Psychiatry. 2009. V. 66. № 10. P. 1058–1067. https://doi.org/10.1001/archgenpsychiatry.2009.136

  24. Liou Y.J., Wang H.H., Lee M.T. et al. Genome-wide association study of treatm.nt refractory schizophrenia in Han Chinese // PLoS One. 2012. V. 7. № 3. P. e33598. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033598

  25. Shriebman Y., Yitzhaky A., Kosloff M., Hertzberg L. Gene expression meta-analysis in patients with schizophrenia reveals up-regulation of RGS2 and RGS16 in Brodmann Area 10 // Eur. J. Neurosci. 2023. V. 57. № 2. P. 360–372. https://doi.org/10.1111/ejn.15876

  26. Cheah S.Y., Lawford B.R., Young R.M. et al. Association of NOS1AP variants and depression phenotypes in schizophrenia // J. Affect. Disord. 2015. V. 188. P. 263–269. https://doi.org/10.1016/j.jad.2015.08.069

  27. Melo-Felippe F.B., Fontenelle L.F., Kohlrausch F.B. Gene variations in PBX1, LMX1A and SLITRK1 are associated with obsessive-compulsive disorder and its clinical features // J. Clin. Neurosci. 2019. V. 61. P. 180–185. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2018.10.042

  28. Smith E.N., Bloss C.S., Badner J.A. et al. Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals // Mol. Psychiatry. 2009. V. 14. № 8. P. 755–763. https://doi.org/10.1038/ejhg.2008.76

  29. Namkung J., Kim Y., Park T. Whole-genome association studies of alcoholism with loci linked to schizophrenia susceptibility // BMC Genet. 2005. V. 6. Suppl. 1. P. S9.

  30. Sun M., Lou J., Li Q. et al. Prenatal findings and molecular cytogenetic analyses of a de novo interstitial deletion of 1q23.3 encompassing PBX1 gene // Taiwan J. Obstet. Gynecol. 2019. V. 58. № 2. P. 292–295. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2019.01.022

  31. Luo M., Gu X., Zhou T., Chen C. Prenatal diagnosis and molecular cytogenetic analyses of a paternal inherited deletion of 1q23.3 encompassing PBX1 gene // Mol. Cytogenet. 2022. V. 15. № 1. P. 53. https://doi.org/10.1186/s13039-022-00632-y

  32. Hoshina T., Seto T., Shimono T. et al. Narrowing down the region responsible for 1q23.3q24.1 microdeletion by identifying the smallest deletion // Hum. Genome Var. 2019. V. 6. P. 47. https://doi.org/10.1038/s41439-019-0079-1

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Генетика

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал