Известия РАН. Серия физическая, 2020, T. 84, № 4, стр. 521-524

ВВЕДЕНИЕ

Современные подходы к изготовлению костных имплантатов основаны на использовании высокотехнологичных наукоемких методов заготовки, механической, химической и фармобработки костных фрагментов [1–5] с использованием стерилизации на заключительном этапе технологического процесса [6–8]. Такой комплексный подход создает реальную базу для получения высокоэффективных костных имплантатов, потребность в которых постоянно возрастает во всем мире [9, 10]. Различные физико-химические воздействия на костную ткань на этапах технологического процесса получения имплантата с заданными свойствами должны обеспечить сохранность исходной структуры и физико-механических свойств имплантата с максимально возможным сохранением его остеиндуктивного потенциала. Максимально щадящего воздействия удается добиться при механической обработке костных фрагментов (даже с измененными морфо-механическими характеристиками как, например, у деминерализованного костного матрикса) с использованием технологии гидродинамической резки [11, 12]. Высокие требования предъявляются и на других этапах изготовления имплантатов, в том числе и к процессу стерилизации [6]. Однако даже известные высокоэффективные методы стерилизации костных имплантатов не лишены серьезных побочных эффектов [13]. К примеру, широко применяемые методы радиационного воздействия могут приводить к существенным морфологическим изменениям образцов и их остеиндуктивных свойств [14–16]. Критической величиной при этом является поглощенная доза при радиационной обработке. Принятое в тканевых банках ряда стран значение такой дозы составляет 25 кГр [17]. Эта величина указана и в соответствующих рекомендациях МАГАТЭ. Некоторыми тканевыми банками в качестве практически необходимой установлена доза 35 кГр и даже выше, но и существенно меньшие дозы могут приводить к серьезным изменениям. В этой связи существующий ГОСТ [18] предписывает обязательный промежуточный контроль на всех этапах изготовления имплантатов. Как показывают результаты исследований различных авторов, величина 15 кГр является предельным значением поглощенной дозы, после которого изменения структурно-функциональных свойств биоимплантатов становятся существенными. Это определяет основное направление развития радиационных технологий стерилизации костных имплантатов – снижение дозы ниже этого критического значения при одновременном безусловном обеспечении высокого уровня стерильности образцов. Как показано в ряде работ, а также в исследованиях авторов этой статьи, достижение такого результата возможно путем развития комбинированных технологий стерилизации [19–21].

Цель данной работы – оценка тенденций и перспектив инновационного развития высокотехнологичных методов радиационной стерилизации костных имплантатов.

ДОСТОИНСТВА МЕТОДИК КОМБИНИРОВАННОЙ СТЕРИЛИЗАЦИИ КОСТНЫХ ИМПЛАНТАТОВ И ФАКТОРЫ, ИХ ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ

Данные технологии предполагают двухэтапное воздействие на костный материал: сохраняется радиационная обработка со всеми ее преимуществами, но при этом она дополняется воздействием другой физико-химической природы с достижением положительного синергетического эффекта. В результате существенно снижается поглощенная доза, а стерильность имплантатов обеспечивается на необходимом уровне. До настоящего времени такие комбинированные технологии получали развитие посредством выбора новых видов обработки, дополняющих радиационное воздействие. Так, известна технология, в которой на первом этапе проводили химическую обработку костных заготовок в водном растворе, содержащем этанол, димексид, тимол в определенных пропорциях, с последующей дегитратацией и вымораживанием, а на втором – осуществляли радиационное воздействие гамма-квантами от источника ⁶⁰Со [19]. В другой технологии на первой этапе обработки костные имплантаты подвергали предварительной стерилизации озоно-кислородной смесью с последующим облучением на втором этапе потоком быстрых электронов [21].

Сравнение нерадиационных технологий, использованных в данных разработках на первых этапах комбинированной стерилизации, свидетельствует в пользу существенного преимущества озоновой обработки, т. к. она проводится в газовой атмосфере и не связана с необходимостью дополнительной дегидратации образцов. Кроме того, очень важным моментом озонового воздействия является его способность поражать патогенные микроорганизмы и в споровой форме, которые могут быть устойчивы даже к радиации [22].

Очевидно, что совершенствование методик, варьирование последовательности их этапов не только возможно, но и необходимо для достижения максимального эффекта. Использование в настоящее время в таких технологиях в качестве источников ионизирующего излучения гамма-квантов [19] или пучков быстрых электронов [21] далеко не исчерпывает всех реально существующих возможностей. Анализ современного рынка промышленной стерилизации позволяет сделать в этой связи определенные оценки, выводы и прогнозы.

По оценкам экспертов [23] объем мирового рынка стерилизации в 2016 г. составил 4.69 млрд. долларов США. Согласно имеющимся оценкам, к 2021 г. он возрастет до 6.93 млрд., причем доли различных видов стерилизации распределяются неравномерно. Несмотря на значительное количество давно известных технологических и биомедицинских проблем [24, 25] до сих пор около 50% занимает традиционный метод газовой стерилизации с использованием оксида этилена. Практически все остальные виды стерилизации приходятся на радиационные технологии. Но и для них распределение не однородно: наибольшее распространение сегодня имеют установки, использующие гамма-излучение – 40.5%. Таких установок в 2017 г. насчитывалось более 200 в 50 странах мира. Около 4.5% рынка приходится на стерилизацию пучками быстрых электронов (около 75 установок для стерилизации в медицинских учреждениях). Оставшиеся 5% составляют другие виды стерилизации, включая рентгеновскую обработку. Вместе с тем, электронные и рентгеновские технологии постепенно превращаются в перспективные альтернативы традиционному гамма-излучению. Это определяется целым рядом причин, обусловленных особенностями этих видов источников ионизирующего излучения.

Гамма-излучение является наиболее популярной формой радиационной стерилизации. Гамма-излучение возникает вследствие распада радиоактивных изотопов. ⁶⁰Co и, в меньшей степени, ¹³⁷Cs служат источниками излучения и обладают высокой стабильностью.

Гамма-облучение является распространенным методом стерилизации аллотрансплантатов соединительной ткани, таких как кожа, хрящи, кости, сухожилия и др. Такое излучение может быть использовано при стерилизации продуктов, находящихся в различной фазе (газообразные, жидкие или твердые материалы), веществ с переменной плотностью, объектов различного размера и формы, а также гомогенных или гетерогенных систем. Кроме того, стерилизация может проводиться при любой температуре и любом давлении. В то же время использование гамма-квантов связано с применением непрерывно излучающих во всех направлениях изотопных источников, что требует выполнения серьезных мероприятий по постоянной защите персонала и окружающей среды от ионизирующего излучения как в ходе производственного процесса, так и в процессе хранения и транспортировки. Время стерилизационной обработки гамма-излучением обычно составляет часы и даже сутки. Существуют трудности и с точным определением сообщаемой дозы.

Пучки быстрых электронов генерируются с использованием ускорителей электронного пучка. При этом имеется целый ряд преимуществ по сравнению с предыдущей технологией. В частности, время экспозиции значительно меньше и составляет секунды или минуты. Технология позволяет точнее регистрировать дозу, обеспечивает большую производительность, существует возможность прекращения излучения в конце производственного цикла. Однако для эффективной работы требуются значительные энергетические затраты, наличие дорогостоящего ускорительного оборудования. У пучков электронов существенно меньшая проникающая способность, что заметно снижает возможности данной технологии в ряде применений. Вместе с тем, в последние десятилетия по мере развития ускорительных технологий и оборудования эта методика стерилизации становится все более конкурентоспособной.

Рентгеновская стерилизация – это сравнительно недавнее направление развития. В качестве источника рентгеновского излучения при рентгеновской стерилизации могут быть использованы промышленные рентгеновские трубки с рабочим напряжением 30–50 кВ [26]. С другой стороны следует отметить, что в литературе имеются примеры использования для стерилизации в исследовательских работах тормозного излучения промышленных ускорителей электронов с энергией от 5–7 МэВ [27]. Развитию этого направления способствуют технологические разработки мощных ускорителей электронов [28, 29]. Первые коммерческие установки для рентгеновской стерилизации медицинских изделий появились в 2010 г., и в 2017 г. их было не более 5. Но такая технология объединяет в себе в определенной степени характеристики обоих предшественников: гамма-излучения и пучков быстрых электронов. Она характеризуется высокой проникающей способностью, низкой мощностью дозы и продолжительной экспозицией, как у гамма-квантов. В то же время существует возможность отключения и отсутствие излучения по завершении производственного процесса, как у электронов. Если обрабатываемые объекты слишком большие для проникновения пучка электронов, рентгеновское излучение будет лучшим выбором. Высокопроникающие рентгеновские лучи позволяют обрабатывать продукты непосредственно на поддонах с высокой однородностью дозы. Технология характеризуется средней стоимостью эксплуатационных затрат. Немаловажным является и психологический момент, состоящий в том, что рентгеновские методы обследования давно и широко используются в медицинской практике и привычны для населения, а значит воспринимаются обществом как рутинные технологии, не вызывая недоверия и настороженности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Научно обоснованные и экспериментально апробированные в последние годы результаты экспериментов по замене воздействия традиционно применяемых пучков быстрых электронов на рентгеновское облучение при обработке продуктов питания [26] подтверждают эффективность и перспективность предлагаемого альтернативного подхода. Техническая возможность получения эффективной дозы стерилизации величиной 11–12 кГр с применением промышленных рентгеновских трубок (источников), необходимой и достаточной при использовании комбинированной технологии стерилизации костных имплантатов [19, 21], подтверждается исследованиями авторов и результатами других работ [27, 30].

Таким образом, дальнейшее развитие предложенного авторами подхода открывает новые реальные возможности для совершенствования промышленных комбинированных технологий стерилизации костных имплантатов на основе радиационного воздействия с применением рентгеновского излучения наряду с гамма-квантами и пучками быстрых электронов.