Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова, 2020, T. 70, № 3, стр. 291-313

МЕДИАЛЬНАЯ СЕПТАЛЬНАЯ ОБЛАСТЬ – ПЕЙСМЕКЕР ТЕТА-РИТМА

На сегодняшний день в литературе утвердилось мнение, что медиальная септальная область (МСО) играет ключевую роль в генерации тета-ритма [Buzsáki, 2002; Colgin, 2013; Vertes, Kocsis, 1997; Vinogradova, 1995]. Эта точка зрения основывается на том, что удаление или фармакологическая инактивация активности в МСО нарушает гиппокампальный тета-ритм [Green, Arduini, 1954; Mitchell et al., 1982; Mizumori et al., 1990; Petsche, Stumpf, 1962; Wang et al., 2015], в то время как электрическая, фармакологическая или оптогенетическая стимуляция вызывают и усиливают его [Lee et al., 2017; Robinson et al., 2016; Sweet et al., 2014; Zutshi et al., 2018]. МСО содержит ГАМКергические, глутаматергические и холинергические нейроны [Sotty et al., 2003], при этом популяция ГАМКергических нейронов неоднородна и состоит из кальретинин- и парвальбумин-содержащих клеток [Freund, 1989; Kiss et al., 1990; Kiss et al., 1997]. Для всех нейронных популяций, за исключением кальретинин-содержащих ГАМКергических нейронов, показаны проекции в гиппокамп [Freund, 1989; Kiss et al., 1997; Manseau et al., 2005; Mesulam et al., 1983].

В литературе ведется широкая дискуссия о роли каждой из групп септальных нейронов, проецирующихся в гиппокамп, в генерации тета-ритма. Наименее изученными остаются проекции глутаматергических нейронов. После открытия проекций этих нейронов к пирамидным клеткам и интернейронам гиппокампа [Manseau et al., 2005] некоторые авторы предполагали важную роль этих проекций в синхронизации гиппокампальной сети на тета-частоте. Однако последние исследования показывают, что внутрисептальные связи глутаматергических нейронов намного важнее, чем их проекции в гиппокамп [Robinson et al., 2016]. В приведенной работе показано, что стимуляция аксонов глутаматергических нейронов, идущих в гиппокамп, не вызывает изменения мощности или частоты тета-ритма.

Холинергические септальные нейроны также имеют интенсивные проекции в гиппокамп [Mizumori et al., 1990]. Основными мишенями холинергических проекций МСО в гиппокампе являются гранулярные клетки зубчатой фасции и пирамидные нейроны СА1 и СА3, однако холинергические терминали обнаруживаются и на интернейронах [Frotscher, Léránth, 1985]. Показано, что холинергические нейроны МСО могут вовлекаться в ритмический режим [Brazhnik, Fox, 1999], однако их роль в регуляции тета-ритма гиппокампа до сих пор вызывает споры.

Долгое время считалось, что главный тип холинорецепторов в гиппокампе – это М3 мускариновые рецепторы [Cummings, 2000]. Мускариновые рецепторы являются метаботропными, поэтому эффект их активации длится несколько десятков секунд или даже минут. Было показано, что активация холинергических проекций создает медленную деполяризацию нейронов СА1 [Madison et al., 1987]. Основываясь на этих данных, в литературе сложилось мнение, что роль холинергического входа заключается в создании тонического возбуждения [Buzsáki, 2002]. В последнее время появились данные о важности холинергических никотиновых рецепторов в когнитивных функциях гиппокампа [McQuiston, 2014], однако пока не получено каких-либо данных об их роли в генерации тета-ритма (см. обзор [Stoiljkovic et al., 2015]). В целом можно заметить, что влияние холинергических нейронов схоже с влиянием внешних проекций в МСО, таких как дофаминергические или серотонинергические, которые регулируют пейсмекерную функцию МСО. Роль внешних входов мы обсудим ниже.

В мировой литературе сложились представления, что главная роль в синхронизации гиппокампальной сети на тета-частоте принадлежит ГАМКергическим септо-гиппокампальным нейронам [Freund, Antal, 1988; Stewart, Fox, 1990; Tóth et al., 1997], экспрессирующим парвальбумин [Freund, 1989]. ГАМКергические нейроны МСО селективно иннервируют интернейроны зубчатой фасции и полей СА3 и СА1 [Unal et al., 2015]. Показано наличие в МСО двух популяций парвальбумин-содержащих ГАМКергических нейронов, которые разряжаются ритмическими залпами на противоположных фазах гиппокампальной тета-волны, в противофазе относительно друг друга [Borhegyi et al., 2004; Henderson et al., 2004].

Следует отметить, что все перечисленные нейронные популяции МСО имеют интенсивные связи между собой и могут принимать участие в генерации тета-ритма не только с помощью прямых проекций в гиппокамп, но и за счет влияния на другие популяции нейронов внутри самой МСО [Dannenberg et al., 2015; Henderson et al., 2004; Robinson et al., 2016].

РЕГУЛЯЦИЯ ПЕЙСМЕКЕРНОЙ ФУНКЦИИ МЕДИАЛЬНОЙ СЕПТАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ ВНЕШНИМИ ПРОЕКЦИЯМИ

МСО получает многочисленные проекции из других областей мозга, которые влияют на ритмичность септальных нейронов (рис. 2). В литературе чаще всего обсуждаются проекции из гиппокампа, ретикулярной формации, супрамаммилярных ядер гипоталамуса, а также моноаминергические проекции. Многие из этих проекций регулируют мощность и/или частоту ритмической тета-активности в МСО (см. обзор [Кичигина, 2004a]); подробно влияние указанных структур на ритмическую составляющую активности септальных нейронов описано ниже.

Рис. 2.

Схема физиологической регуляции тета-ритма. Объяснение в тексте.

Fig. 2. Scheme of physiological regulation of theta rhythm. Explanation in the text.

Обратная связь из гиппокампа осуществляется гиппокампально-септальными интернейронами. Они характеризуются экспрессией соматостатина, а также кальбиндина или кальретинина в поле СА1, в хилусе зубчатой фасции и в str. lucidum СА3 соответственно [Gulyás et al., 1991; Gulyás et al., 2003; Seress et al., 1991]. В поле СА1 тела этих клеток находятся в str. oriens [Jinno, Kosaka, 2002; Zappone, Sloviter, 2001]; эти интернейроны имеют горизонтальные дендриты и аксоны в других слоях (str. oriens, pyramidale и radiatum) [Gulyás et al., 2003]. Гиппокампально-септальные нейроны тормозят преимущественно парвальбумин-содержащие септальные нейроны [Bassant et al., 2005; Mattis et al., 2014; Tóth et al., 1993]. Таким образом, потенциально гиппокамп может оказывать прямое воздействие на выходной ритмический септальный сигнал. Некоторые авторы выдвинули идею, что для формирования синхронной активности нейронов в МСО необходим гиппокампальный вход, и тета-ритм генерируется в результате взаимодействия МСО и гиппокампа [Borisyuk, Hoppensteadt, 1999; Denham, Borisyuk, 2000]. Однако данная точка зрения не получила широкого экспериментального подтверждения. В работе, проведенной на септо-гиппокампальном препарате in vitro, было показано, что тормозный вход от гиппокампа может резонировать с парвальбумин-позитивными нейронами, имеющими h-токи, и за счет этого усиливать их ритмичность и синхронность [Manseau et al., 2008]. Однако в данной работе для индукции тета-ритма использовалась аппликация карбахолина на гиппокампальную часть препарата, при котором генерируемая ритмическая активность на тета-частоте имеет другую, отличную от естественного тета-ритма, природу. Подробнее критику такого подхода в исследовании тета-ритма мы представим ниже. В другой работе при регистации in vivo было обнаружено, что при генерации тета-ритма наблюдается увеличение количества септальных нейронов, активность которых проходит статистический тест причинности по Грейнджеру по отношению к полевому сигналу, регистрируемому из гиппокампа [Kang et al., 2017]. Однако приведенные данные указывают только на наличие корреляционных отношений, что также не является прямым доказательством физиологической значимости гиппокампально-септальных проекций в генерации тета-ритма. Таким образом, вопрос о роли гиппокампально-септальных проекций в генерации тета-ритма остается открытым.

Большую роль в пейсмекерной активности МСО играет возбуждающий вход со стороны ретикулярной формации [McNaughton, Richardson, Gore, 1986; Vertes, Kocsis, 1997; Бражник, 1986; Бражник и др., 1984]. Анатомически ретикулярная формация связана с МСО и гиппокампом группой волокон, входящих в состав медиального переднемозгового пучка [Guillery, 1957]. Источник этих волокон находится в ядрах ретикулярной формации среднего мозга, ядрах Гуддена и ретикулярных ядрах покрышки моста. Волокна медиального переднемозгового пучка входят в МСО в области диагонального пучка Брока [Conrad, Pfaff, 1976a; Conrad, Pfaff, 1976b]. Часть волокон напрямую проходит в дорсальном направлении в гиппокамп [Guillery, 1957; Raisman, 1966; Raisman et al., 1966]. Проекции ретикулярной формации среднего мозга имеют глутаматергическую природу [Ford et al., 1995; Steriade, 1996; Takakusaki et al., 1996]. Ядра задней части среднего мозга и моста формируют холинергические проекции [Ford et al., 1995; Steriade, 1996; Takakusaki et al., 1996]. Имеются данные, что часть проекций от ретикулярных ядер моста имеет ГАМКергическую природу [Ford et al., 1995; Steriade, 1996; Takakusaki et al., 1996].

Было показано, что электрическая или фармакологическая стимуляция ретикулярной формации приводит к увеличению частоты залпов септальных нейронов и увеличению частоты и мощности тета-ритма в гиппокампе [Brazhnik et al., 1985; Klemm, 1972; Macadar et al, 1974; McNaughton et al., 1986; McNaughton, Sedgwick, 1978; Paiva et al., 1976; Vertes, 1982]. Вход со стороны ретикулярной формации рассматривается как источник информации о значимости сенсорного стимула; значимые стимулы активируют генерацию тета-ритма в гиппокампе, необходимого для процессов внимания и памяти (обзоры [Vertes, Kocsis, 1997; Vinogradova, 2001]).

Роль супрамаммилярного ядра гипоталамуса в генерации гиппокампального тета-ритма широко обсуждается в литературе. Показано, что нейроны супрамаммилярного ядра проецируются на холинергические и ГАМКергические нейроны МСО [Borhegyi et al., 1998; Vertes, McKenna, 2000], а также в зубчатую фасцию и поле СА3 гиппокампа [Vertes, 2015; Vertes, McKenna, 2000]. ГАМКергические нейроны, лежащие на границе медиального и латерального ядер септальной области, в свою очередь проецируются в супрамаммилярное ядро [Borhegyi, Freund, 1998]; таким образом, имеются сильные взаимные связи между септальной областью и супрамаммилярным ядром. Нейроны супрамаммилярного ядра разряжаются ритмичными залпами при генерации тета-ритма [Bland et al., 1995; Kirk et al., 1996; Kirk, McNaughton, 1991; Kocsis, Vertes, 1994]; электрическая или фармакологическая стимуляция супрамаммилярного ядра увеличивает частоту и мощность гиппокампальных тета-осцилляций [Bland et al., 1994]. Однако этот эффект не наблюдается в том случае, если нейронная активность в МСО фармакологически заблокирована [Ariffin et al., 2017]. Удаление супрамаммилярного ядра не приводит к нарушению генерации тета-ритма в гиппокампе [Thinschmidt et al., 1995]. Основываясь на этих данных, в литературе выдвинута идея о том, что нейроны супрамаммилярного ядра могут резонировать с нейронами МСО, усиливая ритмичность последних [Ariffin et al., 2017; Kocsis, Kaminski, 2006].

Серотонинергические проекции из медианного ядра шва подавляют нейронную активность в МСО и генерацию гиппокампального тета-ритма. Эта точка зрения подтверждается целым рядом исследований. Еще в 70-х годах было показано, что стимуляция ядра шва вызывает снижение мощности тета-ритма в гиппокампе и увеличение дельта-активности [Assaf, Miller, 1978; Macadar et al., 1974; McNaughton et al., 1980; Yamamoto et al., 1979]. Хирургическое удаление медианного ядра шва вызывает непрерывный гиппокампальный тета-ритм, не зависящий от внешних стимулов и поведения [Maru et al., 1979; Yamamoto et al., 1979]. В то же время введение в боковые желудочки мозга флуоксетина, блокатора обратного захвата серотонина, повышающего уровень этого медиатора в мозге, снижало мощность тета-ритм в гиппокампе [Кудина и др., 2003]. Проекции в септальную область от ретикулярной формации и от ядер шва рассматриваются как физиологические антагонисты [Assaf, Miller, 1978; Kichigina, Gordeeva, 1995; Kinney et al., 1996; Kitchigina et al., 1999; Vinogradova et al., 1999].

В МСО также обнаружены норадренергические проекции из голубого пятна (locus coeruleus) [Haghdoost-Yazdi et al., 2009]. Показано, что норадренергическая система мозга играет важную роль в пробуждении, переключении внимания на внешние стимулы и т.д. (обзор [Berridge et al., 2012]). Исходя из этого, можно было бы ожидать, что норадреналин должен усиливать тета-ритм. Однако ни стимуляция, ни блокада голубого пятна лидокаином или блокада норадренергических проекций не меняют мощность гиппокампального тета-ритма [McNaughtonet al., 1980; Robinson et al., 1977]. Введение агонистов бета-адренорецепторов в МСО неанестезированных животных также не влияло на гиппокампальный полевой потенциал [Berridge, Wifler, 2000]. В то же время введение агониста клонидина в боковые желудочки мозга в низкой концентрации приводило к подавлению нейронной тета-активности и тета-ритма в гиппокампе, а высокие концентрации агониста оказывали противоположный эффект. Введение антагониста альфа-2 адренорецепторов идазоксана также зависело от используемой дозы препарата и было противоположным эффектом клонидина [Kitchigina et al., 2003]. В целом можно говорить, что роль норадренергических проекций остается непонятной, однако весьма вероятно, что они играют важную роль в регуляции тета-осцилляций.

Дофаминергическое влияние усиливает гиппокампальный тета-ритм. МСО и гиппокамп принимают входы от вентральной тегментальной области [Haghdoost-Yazdi et al., 2009], одного из главных источников дофаминергических проекций мозга. Показана важность активации дофаминергических рецепторов в синаптической пластичности в гиппокампе [Lisman, Grace et al., 2011]. Введение дофаминергических агонистов в септальную область увеличивало мощность тета-ритма, но не изменяло его частоту [Miura et al., 1987]. Системное введение агониста дофаминергических рецепторов амфетамина увеличивало частоту гиппокампального тета-ритма; этот эффект подавлялся введением антагониста дофамина галоперидола [Budek et al., 1981]. Эти результаты согласуются с данными, полученными в другой работе, где внутримозговое введение (в боковые желудочки мозга) номифензина, блокатора обратного захвата дофамина, вызывало повышение тета-ритмичности септальных нейронов и тета-ритма в гиппокампе; в то же время введение антагониста дофаминовых рецепторов галоперидола оказывало противоположный эффект [Кичигина, 2004b]. Также показано, что агонисты D1 и D2 рецепторов предотвращают снижение частоты тета-ритма, вызванное системным введением резерпина (неселективный агонист катехоламинов) [Nakagawa et al., 2000]. В статье [Силькис, 2008] выдвинута гипотеза, что влияние дофаминергических проекций вентральной тегментальной области на тета-ритм может происходить не через МСО. Автор этой статьи предполагает, что дофамин может усиливать генерацию тета-ритма за счет подавления активности в базальных ганглиях и, как следствие, растормаживания таламического ядра реуниенс, которое в свою очередь имеет возбуждающие входы в поле СА1 и энторинальную кору. Также автор полагает, что торможение базальных ганглиев дофамином может увеличивать интенсивность холинергического входа в септальную область от холинергических ядер моста.

В заключение данного раздела стоит заметить, что вентральная тегментальная область, ядра шва и другие вышеупомянутые структуры взаимодействуют между собой, регулируются другими структурами мозга и получают обратную связь от гиппокампа, что также влияет на тета-ритм. В частности, холинергические проекции из пендункулопантийного ядра и латеродорзального тегментального ядра в вентральную тегментальную область увеличивают частоту разрядов ее дофаминергических нейронов и мощность тета-ритма в гиппокампе [Geisler, Zahm, 2005; Inglis, Winn, 1995]. В целом обсуждение взаимодействия перечисленных структур выходит за рамки данного обзора, мы можем лишь отослать читателей к обзору, полностью посвященному этой теме [Orzeł-Gryglewska et al., 2015].

ОДИН ИЛИ ДВА РИТМА?

С самого начала исследования тета-ритма появилась гипотеза, что тета-ритм не единый процесс, а представляет собой два ритма. Эта точка зрения зародилась после появления данных, что тета-ритм у неподвижных животных и животных под уретановой анестезией подавляется антагонистами мускариновых рецепторов, в частности атропином, а у животных в свободном исследовательском поведении нет [Kramis et al., 1975]. Предполагалось, что атропин-чувствительный тета-ритм возникает посредством прямого возбуждения пирамидных нейронов холинергическими проекциями из МСО, а атронин-независимый определяется ГАМКергическими септальными проекциями, при этом атропин-чувствительный тета-ритм низкочастотный (4–9 Гц), а атропин-нечувствительный более высокочастотный (7–12 Гц) [Stewart, Fox, 1989]. Дальнейшие исследования показали, что хирургическое удаление энторинальной коры приводит к падению мощности тета-ритма в str. lacunosum-moleculare поля СА1. В ходе исследовательского поведения животных оставшийся тета-ритм у прооперированных крыс подавлялся атропином, а у контрольных животных влияние атропина на мощность тета-ритма не было выявлено [Kramis et al., 1975]. В дальнейшем было показано, что уретан подавляет возбуждение и в том числе вход от энторинальной коры [Ylinen et al., 1995]. Недавние исследования показали, что из глубоких слоев энторинальной коры в МСО приходит сигнал о скорости движения, что приводит к тому, что частота разрядов септальных нейронов коррелирует со скоростью движения животного [Fuhrmann et al., 2015; Justus et al., 2017; Zhou et al., 1999]. Это по всей видимости объясняет увеличение мощности и частоты тета-ритма в активном исследовательском поведении, и, наоборот, снижение частоты тета-ритма в ситуации, когда животное находится в покое или под анестезией [Tsanov, 2017]. На сегодняшний день вопрос о двойственности тета-ритма не решен. Одни исследователи считают, что тета-ритм подразделяется на два ритма, поскольку эти ритмы отличаются нейромедиаторными механизмами и поведенческими коррелятами. Другие исследователи считают, что тета-ритм – это единый процесс, который может запускаться разными сигналами, приходящими в МСО, в частности входом от энторинальной коры, входом от ретикулярной формации или дофаминергическим входом от вентральной тегментальной области (регуляция тета-ритма разными входами обсуждается выше). Эта точка зрения подтверждается также тем, что не показано принципиальных отличий в механизмах генерации тета-ритма в гиппокампе при разных условиях. Мы придерживаемся второй позиции и далее в статье будем считать, что тета-ритм – это единый ритм.

РОЛЬ КОЛЛАТЕРАЛЕЙ ШАФФЕРА И ПЕРФОРИРУЮЩЕГО ПУТИ В ГЕНЕРАЦИИ ТЕТА-РИТМА В ПОЛЕ СА1 ГИППОКАМПА

Подавляющее количество данных о тета-ритме гиппокампа относится к полю СА1. Поэтому в этом и нескольких последующих разделах будет подробно обсуждаться генерация тета-ритма в поле СА1 как волны полевого потенциала. Затем будут сделаны уточнения относительно тета-ритма в других областях гиппокампальной формации.

Многие авторы считают, что входы от энторинальной коры и поля СА3 играют важную роль в генерации тета-ритма в поле СА1 [Cabral et al., 2014; Colgin, 2013; Fernández-Ruiz et al., 2012; Fernández-Ruiz et al., 2017; Montgomery et al., 2008; Schomburg et al., 2014].

Все области гиппокампа и II–III слои энторинальной коры получают септальный вход [Unal et al., 2015]; предполагается, что именно поэтому в них обнаруживается локальный тета-ритм, и активность нейронов в этих областях модулируется фазой тета-ритма [Bland et al., 1975; Buzsáki et al., 1983; Fox et al., 1986; Mizuseki et al., 2009]. Активность пирамидных клеток поля СА3 сильнее “привязана” к фазе тета-ритма, чем таковая поля СА1 [Mizuseki et al., 2009]. Выходной путь из поля СА3 через коллатерали Шаффера может напрямую вносить вклад в полевой потенциал поля СА1. Ранее было показано, что активация коллатералей Шаффера вызывает нисходящую фазу полевого потенциала в str. radiatum поля СА1 [Brankack et al., 1993; Buzsáki et al., 1986]. Пирамидные нейроны поля СА3 разряжаются на той же фазе тета-ритма, что и пирамиды СА1; это демонстрирует важный вклад работы коллатералей Шаффера в синхронизацию активности между полями СА3 и СА1 [Fox et al., 1986].

Важность входа от энторинальной коры также находит подтверждение в многочисленных работах. Выше мы уже упоминали, что хирургическое удаление энторинальной коры вызывает резкое падение мощности тета-ритма в гиппокампе [Kramis et al., 1975].

Главный возбуждающий вход в зубчатую фасцию и поле СА3 приходит из II слоя энторинальной коры, а именно, от звездчатых нейронов этого слоя [Steward, 1976], в то время как проекции в СА1 в значительной степени приходят от III слоя энторинальной коры [Amaral, Witter, 1989; Steward, Scoville, 1976]. Нейроны энторинальной коры получают септальный вход от проекционных ГАМКергических нейронов [Gonzalez-Sulser et al., 2014; Unal et al., 2015], поэтому тета-ритм в энторинальной коре хорошо выражен и нейроны, проецирующиеся в СА1, модулируются тета-ритмом. В работах [Alonso, García-Austt, 1987; Mitchell, Ranck, 1980; Mizuseki et al., 2009; Stewart et al., 1992] показано, что активность нейронов энторинальной коры “привязана” к полевому тета-ритму, регистрируемому не только в энторинальной коре, но и в СА1.

Данные о том, что нейроны III слоя энторинальной коры разряжаются на пике тета-волны, в то время как нейроны CA3 разряжаются на нисходящей фазе тета-ритма в СА1 [Kamondi et al., 1998; Mizuseki et al., 2009; Schomburg et al., 2014], привели к идее, что моменты разрядов пирамидных нейронов CA1 определяются относительной силой кооперативного или конкурирующего сигналов из CA3 и энторинальной коры [Fernández-Ruiz et al., 2017].

Следует заметить, что есть некоторая особенность в данных о привязке активности нейронов энторинальной коры и тета-ритма в гиппокампе. В работе [Mizuseki et al., 2009] показано, что сток тока, соответствующий возбуждающему току и в поле СА1, и зубчатой фасции возникает с большой задержкой 70–80 мс после разрядов нейронов в энторинальной коре, вместо ожидаемых 10 мс, рассчитанных на основе стандартной скорости проводимости по аксону. Такая большая задержка составляет больше половины тета-цикла, в результате сигнал приходит в другую фазу тета-ритма, в зависимости от текущей частоты тета-ритма.

В заключение данного раздела необходимо отметить, что при рассмотрении механизмов генерации других важнейших ритмов, а именно гамма-ритма и сверхвысокочастотных риппл-осцилляций в поле СА1, входы от СА3 и энторинальной коры рассматриваются как наиболее важные [Buzsáki, 2015; Colgin, 2015; Colgin, Moser, 2010]. Таким образом, сигналы, идущие по коллатералям Шаффера и перфорирующему пути, оказывают значительное влияние на активность нейронов в СА1.

БИОФИЗИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГЕНЕРАЦИИ ТЕТА-РИТМА В ПОЛЕ СА1

В данном разделе мы перейдем к обсуждению биофизического механизма генерации тета-ритма как ритмических колебаний полевого потенциала. Еще в 60-х годах ХХ века была выдвинута гипотеза, что природа ритмов заключается в токах, протекающих в экстраклеточном пространстве между слоями базальных и апикальных дендритов (рис. 3). Разность потенциалов, необходимая для генерации токов, возникает в результате разного заряда на теле и апикальном дендрите пирамид, которая в свою очередь образуется за счет ритмических постсинаптических токов, “заряжающих” компартменты пирамид [Einevoll et al., 2013]. Поскольку гиппокамп имеет упорядоченную структуру, то все токи суммируются и возникает относительно синхронный ритм (см. обзор [Buzsáki et al., 2012]). С течением времени менялись точки зрения на то, какие именно входы на пирамидные нейроны имеют критическое значение для генерации тета-ритма. Однако точка зрения, что механизм продукции тета-ритма заключается в ритмических токах, которые создаются потенциалами между телами пирамид и апикальными дендритами, превалирует в современной литературе. Несмотря на то что почти все пирамидные нейроны могут вовлекаться в ритмическую активность, колебания мембранного потенциала остаются подпороговыми. Существует оценка, что менее 3% пирамидных нейронов СА1 разряжаются в течение одного тета-цикла [Csicsvari et al., 1998].

Рис. 3.

Схема формирования полевого потенциала. Нисходящая фаза ритма создается возбуждением тела пирамидных нейронов и/или торможением их апикальных дендритов. Восходящаяя фаза, наоборот, обеспечивается торможением тел пирамидных клеток и/или возбуждением их апикальных дендритов.

Fig. 3. Scheme of formation of local field potential. The descending phase of rhythm is created by excitation of the body of pyramidal neurons and/or inhibition of their apical dendrites. The ascending phase, on the contrary, is provided by inhibition of pyramidal cell bodies and/or excitation of their apical dendrites.

Токи через мембраны интернейронов не вносят значительного вклада в полевой потенциал, поскольку эти нейроны малочисленны по сравнению с пирамидными клетками и не имеют упорядоченных отростков [Schomburg et al., 2012]. Однако интернейроны могут играть роль в генерации тета-ритма посредством иннервации пирамид. Среди ГАМКергических нейронов гиппокампа выделяются две наибольшие группы. Первые тормозят перисоматическую зону пирамидных клеток и экспрессируют парвальбумин. Вторые тормозят апикальный дендрит пирамидных клеток и экспрессируют соматостатин. Следует заметить, что каждая из этих групп гетерогенная и включает множество подгрупп, в частности, в первой группе преобладают корзинчатые клетки, а во второй OLM-нейроны [Freund, Buzsáki, 1996; Klausberger et al., 2003; Somogyi, Klausberger, 2005]. Многие авторы предполагают, что именно корзинчатые и OLM-нейроны играют критическую роль в генерации тета-ритма [Buzsáki, et al., 1983; Somogyi, Klausberger, 2005; Stewart et al., 2012]. Корзинчатые и OLM-нейроны проявляют наибольшую степень “привязки” своей активности к фазе тета-ритма, при этом корзинчатые нейроны разряжаются на нисходящей фазе тета-волны, а OLM-нейроны – на минимуме (впадине) тета-волны [Buzsáki et al., 1983; Somogyi, Klausberger, 2005; Varga et al., 2012]. Учитывая, что корзинчатые нейроны тормозят тело пирамид, а OLM нейроны – апикальный дендрит пирамидных нейронов, то, тормозя в противофазе тело и дендрит пирамид, корзинчатые и OLM-нейроны вызывают ритмические токи в экстраклеточном пространстве, которые и регистрируются как тета-ритм в гиппокампе. Убедительности этой точке зрения добавляет и тот факт, что разность фаз на тета-частоте между активностью проекционных септальных ГАМКергических нейронов соответствует разности фаз между активностью корзинчатых и OLM-нейронов [Borhegyi et al., 2004]. Этот факт свидетельствует, что существует селективность в связях септальных ГАМКергических нейронов, а именно, одна субпопуляция проекционных септальных ГАМКергических нейронов тормозит корзинчатые нейроны, а вторая – OLM-нейроны [Borhegyi et al., 2004]. Эта гипотеза объясняет ведущую роль МСО в генерации тета-ритма, а также то, как происходит передача ритмической активности в гиппокамп. Однако мы полагаем, что роль интернейронов в генерации тета-волны спорная. Главный аргумент против важной роли корзинчатых нейронов – это данные о привязке их активности к нисходящей фазе тета-ритма. Хорошо известно, что внутриклеточный потенциал на теле пирамидной клетки колеблется в противофазе с полевым тета-ритмом. Это следует из теоретических выкладок [Einevoll et al., 2013] и показано экспериментально [Ylinen et al., 1995]. Следовательно, корзинчатые нейроны разряжаются во время деполяризации тел пирамидных нейронов, хотя известно, что ГАМКергические корзинчатые нейроны тормозят тела пирамид. Таким образом, мы приходим к явному противоречию. Эту точку зрения подтверждает экспериментальный факт, что торможение корзинчатых нейронов методами оптогенетики не приводит к падению мощности тета-ритма у животных в состоянии активного исследовательского поведения [Royer et al., 2012]. Стоит отметить, что в экспериментах in vitro получены противоположные результаты. В работе [Amilhon et al., 2015] показано, что стимуляция корзинчатых нейронов усиливает ритмичность на тета-частоте, в то же время торможение этих нейронов, напротив, подавляет полевой тета-ритм. Это также указывает на различия в генерации тета-ритма в экспериментах in vivo и in vitro.

Аналогичные рассуждения на основе анализа фазовой привязки клеточной активности к фазе тета-волны можно привести и для OLM-нейронов. Если бы OLM-нейроны играли критическую роль в формировании тета-волны, они должны были бы разряжаться на нисходящей фазе тета-ритма, т.е. в фазу гиперполяризации апикальных дендритов. Экспериментальные данные свидетельствуют, что OLM-нейроны разряжаются на минимуме тета-волны, при этом с небольшой тенденцией к смещению их активности на восходящую фазу тета-ритма [Klausberger et al., 2003; Royer et al., 2012; Varga et al., 2012]. Это наводит на мысль о том, что и OLM-нейроны не играют важной роли в генерации тета-ритма. В исследовании in vitro [Amilhon et al., 2015], в котором было показано, что ни стимуляция, ни торможение OLM-нейронов не оказывали никакого влияния на мощность полевого сигнала в тета-диапазоне. Таким образом, роль OLM-нейронов в формировании тета-волны также остается неясной.

Из приведенных выше рассуждений не следует, однако, что интернейроны не принимают участие в формировании тета-волны. Вполне вероятно наличие в гиппокампе тех или иных популяций интернейронов, вносящих вклад в генерацию тета-ритма. Например, под предложенные критерии подходят холецистокинин-содержащие корзинчатые нейроны. Они тормозят перисоматическую зону пирамид и разряжаются на восходящей фазе тета-ритма, т.е. в фазу гиперполяризации тел пирамидных клеток [Somogyi et al., 2014], что позволяет высказать гипотезу о важной роли этих интернейронов в генерации тета-волны. С другой стороны, можно предполагать, что все интернейроны принимают определенное участие в генерации тета-волны посредством контроля активности пирамидных нейронов. Как упоминалось выше, только малая часть пирамидных нейронов дает потенциалы действия в ходе одного тета-цикла, хотя почти все нейроны вовлечены в подпороговые осцилляции [Soltesz, Deschênes, 1993; Ylinen et al., 1995]. Вероятно, именно такой паттерн активности пирамидных нейронов важен для когнитивных процессов, когда интернейроны тормозят пирамидные клетки и поддерживают подпороговый характер колебаний.

В предыдущем разделе мы приводили данные о важности входов от поля СА3 и энторинальной коры для генерации тета-ритма в поле СА1. Важно отметить, что коллатерали Шаффера возбуждают проксимальную часть апикального дендрита пирамидных нейронов, а перфорирующий путь – его дистальную часть [Hayman et al., 1998]. Кроме того, имеющиеся данные указывают на то, что сигналы на тета-частоте от СА3 и энторинальной коры приходят в противофазе относительно друг друга [Mizuseki et al., 2009; Montgomery et al., 2009]. Таким образом, можно выдвинуть гипотезу, что ритмические токи в экстраклеточном пространстве, определяющие волну тета-ритма, могут возникать в результате поочередного ритмического возбуждения тела и дистальной части апикального дендрита пирамид. Эта гипотеза имеет косвенные подтверждения. В частности, она подтверждается анализом пространственной когерентности полевых потенциалов на тета-частоте, зарегистрированных в разных в полях гиппокампа (СА3 и СА1), а также в энторинальной коре [Kocsis et al., 1999]. Кроме того, есть свидетельства, что сигнал от СА3 приходит во время нисходящей фазы тета-ритма, т.е. в момент деполяризации тел пирамидных клеток [Colgin, 2015; Colgin, Moser, 2010]. Однако прямых экспериментальных доказательств нам найти не удалось. Таким образом, в литературе не существует единого мнения об источниках возникновения экстраклеточных токов при генерации тета-ритма.

ОСОБЕННОСТИ ТЕТА-РИТМА В ПОЛЕ СА3 ГИППОКАМПА, ЗУБЧАТОЙ ФАСЦИИ И ЭНТОРИНАЛЬНОЙ КОРЕ

Тета-ритм выражен во всех областях гиппокампа и во всех слоях энторинальной коры; при этом наблюдается высокая попарная когерентность между всеми областями на тета-частоте [Hernández-Pérez et al., 2016; Mizuseki et al., 2009; Montgomery et al., 2009; Sabolek et al., 2009]. Подавляющее количество данных о механизмах генерации тета-ритма относится к полю СА1, а данных относительно других перечисленных областей гораздо меньше.

Поле СА3 гиппокампа по наличию нейронных популяций и связей между ними наиболее близко к полю СА1. Фазовые привязки к тета-волне пирамидных, корзинчатых и OLM нейронов очень близки к тем, что наблюдают в СА1 [Soltesz, Deschênes, 1993; Somogyi et al., 2014]. Так же, как и в СА1, колебания внутриклеточного потенциала пирамидных нейронов СА3 являются подпороговыми, и лишь около 1% нейронов разряжаются потенциалами действия в ходе тета-цикла [Barnes, 1990; Buzsàki et al., 1989; Strata, 1998]. Поле СА3 получает сходный с СА1 по структуре вход из МСО [Unal et al., 2015]. Кроме того, поле СА3 получает вход от зубчатой фасции, очень схожий с коллатералями Шаффера, приходящими из СА3 в СА1. Известно, что мшистые волокна из зубчатой фасции возбуждают перисоматическую зону пирамид СА3 и корзинчатые нейроны [Chater, Goda, 2013; Szabadics, Soltesz, 2009]. На основе этих данных можно предполагать, что механизмы генерации тета-ритма в СА3 схожи с таковыми в СА1. Однако есть результаты, указывающие на важность ГАМКергического входа от субикулума (части гиппокампальной формации) в генерации тета-ритма в СА3 [Jackson et al., 2014]. В данной работе показано в экспериментах in vivo и in vitro, что тета-осцилляции в субикулуме и СА3 сильно коррелированы, при этом оптогенетическое торможение нейронов субикулума вызывает снижение мощности тета-ритма в поле СА3. Таким образом, механизмы генерации тета-ритма в СА3 могут иметь и некоторые отличия от таковых в СА1.

Зубчатая фасция наиболее слабо изучена в контексте механизмов тета-ритма. Показано, что мшистые клетки хилуса зубчатой фасции так же, как пирамидные нейроны СА1 и СА3, обнаруживают подпороговые осцилляции мембранного потенциала, в которых важную роль играют ГАМК_А-токи [Soltesz, et al., 1993]. Авторы предполагают, что это связано с тем, что перфорирующий путь в большей степени возбуждает интернейроны зубчатой фасции, нежели принципиальные нейроны. Следует отметить, что такая точка зрения находит подтверждение и в других работах [Witter, 2007]. Зубчатая фасция также получает интенсивный вход от МСО [Leranth, Hajszan, 2007; Nyakas et al., 1987]. В ряде других работ показана важность тета-ритма в зубчатой фасции для синаптической пластичности. Показано, что стимуляция перфорирующего пути на пике тета-ритма вызывает долговременную потенциацию, а на минимуме – долговременную депрессию или вообще не имеет эффекта [Greenstein et al.,1988; Orr et al., 2001; Pavlides et al., 1988]. Таким образом, несмотря на малое количество данных, можно утверждать, что тета-ритм в зубчатой фасции имеет важное функциональное значение.

Тета-ритм в энторинальной коре изучен достаточно детально. Латеральная энторинальная кора получает значительно меньше проекций из МСО, и тета-ритм в ней выражен в гораздо меньшей степени, чем в медиальной энторинальной коре [Kerr et al., 2007]. В медиальной энторинальной коре септальные проекции в значительной степени обнаруживаются в II–III слоях, при этом показано, что септальные ГАМКергические нейроны селективно иннервируют интернейроны медиальной энторинальной коры [Gonzalez-Sulser et al., 2014]. В глубоких слоях медиальной энторинальной коры тета-ритм выражен слабее, и нейроны проявляют гораздо меньшую ритмику на тета частоте [Mizuseki et al., 2009; Quilichini et al., 2010].

Слои II–III медиальной энторинальной коры детально изучены благодаря открытию в них так называемых “клеток решетки” (grid cells) [Hafting et al., 2005]. Известно, что во II–III слоях энторинальной коры присутствуют два типа принципиальных нейронов: пирамидные и звездчатые нейроны [Ray et al., 2014]. Звездчатые нейроны являются клетками решетки и проецируются в гиппокамп [Jeewajee et al., 2014]. Пирамидные нейроны разряжаются на минимуме локальной тета-волны, в то время как активность звездчатых нейронов меньше привязана к фазе тета-ритма [Ray et al., 2014]. Пирамидные нейроны энторинальной коры, так же как в СА1 и в СА3, проявляют подпороговые колебания мембранного потенциала, при этом потенциалы действия генерирует лишь около 1% клеток [Quilichini et al., 2010]. Интернейроны также разряжаются около минимума тета-волны [Quilichini et al., 2010]. Нам не удалось найти в литературе характеристик отдельных типов интернейронов в этой области энторинальной коры. В медиальной энторинальной коре также описана когерентность тета- и гамма-ритмов. Было показано, что при стимуляции звездчатых клеток на тета-частоте с помощью методов оптогенетики возникает гамма-ритм, который имеет максимальную мощность около минимума локальной тета-волны [Pastoll et al., 2013]. Все эти данные указывают на схожесть механизмов генерации тета-ритма в энторинальной коре с механизмами его генерации в гиппокампе. Однако очевидно, что тета-ритм в энторинальной коре имеет свою специфику, которая нуждается в изучении.

ТЕТА-АКТИВНОСТЬ В ПЕРЕЖИВАЮЩИХ СРЕЗАХ ГИППОКАМПА

Еще в конце 80-х годов было показано, что при действии карбахолина (агонист мускариновых рецепторов) на переживающих срезах гиппокампа генерируется полевая тета-активность [Konopacki et al., 1987]. Впоследствии эти результаты многократно повторялись, в том числе с другими сильными возбуждающими агентами, например, агонистами метаботропных глутаматергических рецепторов или NMDA [Fellous, Sejnowski, 2000; Fisahn et al., 2002; Gillies et al., 2002; Kazmierska, Konopacki, 2013; Kowalczyk et al., 2013].

Известно, что генератор “карбахолинового тета-ритма” находится в поле СА3 гиппокампа, откуда он распространяется в СА1. Если в переживающем срезе разделить поля СА3 и СА1, то в поле СА1 ритмическая активность пропадает [Williams, Kauer, 1997]. Возникающая тета-активность по некоторым параметрам похожа на тета-ритм, наблюдаемый у животных в свободном поведении. В частности, разряды нейронов разных клеточных популяций также проявляют привязанность к фазе тета-волны, наблюдается связанность тета- и гамма-осцилляций. Авторы открытия карбахолинового тета-ритма в своих работах [Fellous, Sejnowski, 2000; Fisahn et al., 2002; Gillies et al., 2002; Kazmierska, Konopacki, 2013; Kowalczyk et al., 2013] даже предполагали, что тета-ритм может генерироваться только гиппокампальной сетью, без внешних входов, в том числе, входа от медиальной септальной области.

Однако данная точка зрения подверглась множественной критике. Было показано, что по ряду фармакологических механизмов карбахолиновый тета-ритм отличается от физиологического, наблюдаемого у животных in vivo [Williams, Kauer, 1997]. Форма волны полевого потенциала, регистрируемого под действием карбахола, резко отличается не только от тета-ритма, регистрируемого in vivo, но и от тета-ритма, регистрируемого в септо-гиппокампальном препарате in vitro при стимуляции МСО [Tóth et al., 1997]. Активность пирамидных нейронов в ходе тета-волны также отличается для карбахолинового и физиологического тета-ритмов; в первом случае пирамидные нейроны разряжаются залпами [Williams, Kauer, 1997], во втором случае одиночными потенциалами действия [Ylinen et al., 1995]. При карбахолиновом тета-ритме практически все нейроны (и пирамиды, и интернейроны) синхронно разряжаются потенциалами действия, что резко отличается от физиологического тета-ритма, при котором колебания потенциала принципиальных нейронов остаются подпороговыми. Более того, при генерации тета-ритма показана низкая степень коррелированности моментов разрядов нейронов [Mizuseki, Buzsaki, 2014], что также противоречит картине при аппликации карбахолина.

В теоретической литературе показано, что система из возбуждающих и тормозных нейронов склонна к синхронизации, в том числе на тета-частоте, при определенном наборе параметров связей и силе внешних возбуждающих входов [Borisyuk, 2002; Hopfield, Herz, 1995; Kudela et al., 2003]. Можно предполагать, что карбахолиновый тета-ритм является примером такой синхронизации. Убедительно показано, что блокаторы ГАМКергической передачи и AMPA-рецепторов подавляют карбахолиновый тета-ритм, при этом даже в присутствии блокаторов AMPA-рецепторов остаются ритмические разряды пирамидных клеток на тета-частоте [Williams, Kauer, 1997]. Эти данные приводят к мысли, что при блокаде синаптической передачи разряды нейронов не синхронизируются, что можно наблюдать как отсутствие полевых колебаний. Эта идея подтверждается многочисленными теоретическими исследованиями [Bezaire et al., 2016; Orbán et al., 2006; Rotstein et al., 2005]. Таким образом, существуют принципиальные различия между физиологическим и карбахолиновым тета-ритмом. Все эти данные наводят на мысль, что активность, наблюдаемая при действии карбахолина, является патологической, похожей на эпилептические судорожные разряды.

СВЯЗЬ ТЕТА-РИТМА С ДРУГИМИ РИТМАМИ

Кроме тета-ритма, наиболее выраженными ритмами в гиппокампе являются гамма-ритм (30–100 Гц) и риппл осцилляции (120–400 Гц) [Colgin, 2016]. Многими авторами гамма-ритм рассматривается как неоднородный, при этом некоторые авторы подразделяют гамма-ритм на две полосы: медленный (30–50 Гц) и быстрый гамма-ритм (60–90 Гц) [Colgin, 2015; Colgin, 2016; Colgin, Moser, 2010]; другие авторы выделяют дополнительно средний гамма-ритм (40–70 Гц) [Belluscio et al., 2012]. Следует отметить, что верхняя граница диапазона гамма-ритма различными авторами рассматривается в диапазоне от 90 до 150 Гц [Buzsáki, Wang, 2012]. Несмотря на разногласия в оценках границ гамма-частот, многие авторы согласны с тем, что медленный и быстрый гамма-ритмы отличаются по своим механизмам генерации [Belluscio et al., 2012; Colgin, 2015; Colgin, Moser, 2010].

Гамма-ритм проявляет удивительную “привязку” к тета-ритму, регистрируемому в поле СА1 гиппокампа (рис. 4). Показано, что гамма-ритм генерируется не только в те моменты времени, когда выражен и тета-ритм, гамма-ритм привязан к определенной фазе тета-ритма, амплитудно и фазово [Belluscio et al., 2012; Colgin, 2015]. Медленный гамма-ритм генерируется на нисходящей фазе тета-ритма [Belluscio et al., 2012]. Существует мнение, что медленный гамма-ритм генерируется в поле СА1 за счет входа от СА3 [Colgin, 2015; Colgin, Moser, 2010]; данная точка зрения опирается на экспериментальные факты о высокой когерентности на частоте медленного гамма-ритма между полями СА1 и СА3 [Carr et al., 2012; Colgin et al., 2009; Colgin, 2012; Kemere et al., 2013; Takahashi et al., 2014].

Рис. 4.

Сопряжение тета- и гамма-ритмов. (а) Идеализированный сигнал, демонстрирующий фазово-амплитудное и фазово-фазовое сопряжение медленного и двух более быстрых сигналов. (б) Пример записи полевого потенциала из пирамидного слоя поля СА1 крысы в свободном поведении. (в) Фазово-амплитудное сопряжение. В градациях серого показана z-оценка мощности на частотах гамма-ритма в зависимости от фазы тета-ритма. Штриховой линией показана тета-волна. Мощность медленного гамма-ритма (30–50 Гц) максимальна на нисходящей фазе тета-волны. Мощность быстрого гамма-ритма (70–100 Гц) максимальна на минимуме тета-волны. (г) Фазово-фазовое сопряжение тета- и гамма-ритмов. На всех графиках по оси абсцисс отложен коэффициент n из n:m теста, т.е. во сколько раз был “ускорен” отфильтрованный в тета-диапазоне сигнал. Графики построены с применением разных фильтров для гамма-диапазона (см. легенду). Для всех диапазонов гамма-ритма имеются такие значения n, при которых наблюдается высокое значение межчастотной когерентности, т.е. постоянства разности фаз с учетом разности в “скорости” ритмов. Исходная запись взята из открытой базы Collaborative Research in Computational Neuroscience – Data sharing (crcns.org), набор данных hc-3 [Diba, Buzsáki, 2008; Mizuseki et al., 2009; Mizuseki et al., 2014].

Fig. 4. Coupling of theta and gamma rhythms. (а) Idealized signal, which shows phase-amplitude and phase-phase coupling between one slow two fast signals. (б) Example of a record local field potential in the pyramidal layer of the field CA1 of a rat in free behavior. (в) Phase-amplitude coupling. Grayscale shows the z-score of gamma rhythm power at frequencies depending on the phase of theta rhythm. The dashed line shows the theta wave. The power of the slow gamma rhythm (30–50 Hz) is maximal at the descending phase of the theta wave, the power of the fast gamma rhythm (70–100 Hz) is maximal at the minimum of the theta wave. (г) Phase-phase coupling of theta and gamma rhythms. On all plots along the abscissa axis, the coefficient n of the n:m test is postponed, i.e. how many times the signal filtered in the theta range was “accelerated”. The plots are constructed using different filters for the gamma range (see legend). For all ranges of gamma rhythm, there are such values of n at which there is a high value of cross-frequency coherence, i.e. constancy of the phase difference taking into account the difference in the “speed” of rhythms. The original record is taken from an open database Collaborative Research in Computational Neuroscience – Data sharing (crcns.org), a dataset is hc-3 [Diba, Buzsáki, 2008; Mizuseki et al., 2009; Mizuseki et al., 2014].

Быстрый гамма-ритм также проявляет высокую степень привязки к тета-ритму в поле СА1. Быстрый гамма-ритм во время исследовательского поведения генерируется около минимума тета-волны, в то время как во время быстрого сна – на нисходящей фазе тета-ритма [Belluscio et al., 2012]. Главным источником быстрого гамма-ритма в поле СА1 гиппокампа считается перфорирующий путь [Colgin, 2015; Colgin, Moser, 2010]. Данная точка зрения основывается на высокой когерентности быстрого гамма-ритма в СА1 и в энторинальной коре [Colgin et al., 2009; Pastoll et al., 2013]. Вариабельность в привязке быстрого гамма-ритма к фазе тета-ритма, например в быстром сне, по всей видимости можно объяснить выше упоминавшейся задержкой в 70–80 мс в передаче сигнала от энторинальной коры в гиппокамп, которая при разной частоте тета-ритма будет давать разную задержку в фазах.

Кроме высокой степени привязки к фазе тета-ритма, быстрый и медленный гамма-ритмы демонстрируют фазовую привязку, иными словами можно сказать, что разность фаз между тета и гамма-ритмом остается постоянной [Belluscio et al., 2012]. Разность фаз между ритмами принято оценивать с помощью n:m теста (рис. 4 (г)). В данном тесте n и m – это коэффициенты, на которые умножаются значения фаз ритмов перед нахождением разности; фазы предварительно могут быть рассчитаны стандартным способом, например, с помощью преобразования Гильберта. После нахождения разности фаз можно оценить длину вектора, полученного усреднением в полярных координатах всех векторов с единичной длиной и с углами, соответствующими полученной разности фаз. Значения n:m теста меняются от 0 до 1, что соответствует диапазону от полного отсутствия связи до полной связанности. На рис. 4 (г) приведен пример значений межчастотной когерентности в зависимости от n:m соотношения между частотами. Для всех частот гамма-ритма наблюдаются высокие значения n:m теста. Таким образом, и медленный, и быстрый гамма-ритм очень тесно связаны с тета-ритмом, они генерируются не только в определенную фазу тета-ритма, но и с определенной собственной начальной фазой.

Частота гамма-ритма во всех его диапазонах также хорошо коррелирует с частотой тета-ритма [Belluscio et al., 2012]. Далее мы обсуждаем экспериментальный факт, что частота тета-ритма зависит от скорости движения животного в пространстве, и обсуждаем возможные механизмы этого явления. Связь частоты тета- и гамма-ритмов настолько сильная, что аналогичный эффект зависимости частоты от скорости движения животного наблюдается и для быстрого, и для медленного гамма-ритмов [Chen et al., 2011].

Риппл-осцилляции, напротив, демонстрируют антагонистическое отношение к тета-ритму, они регистрируются в моменты времени, когда тета-ритм в гиппокампе не выражен [Nishida et al., 2014]. Эти два типа осцилляций генерируются в гиппокампе во время противоположных функциональных состояний мозга: активном состоянии (тета-ритм) и состоянии покоя (риппл-осцилляции). При риппл-осцилляциях часто наблюдают активацию клеток места, часто в том порядке, в котором животное в дальнейшем двигается в лабиринте. Это рассматривают как планирование маршрута движения, однако во время бега в лабиринте чаще всего выражен тета-ритм [Pfeiffer, 2017; Pfeiffer, Foster, 2015; Wu et al., 2017].

Некоторые работы указывают на то, что механизм антагонистических отношений может включать в себя влияние гиппокампа на МСО. Выше мы уже рассматривали свойства гиппокампально-септальных нейронов. Хотя отмечалось, что нет физиологических данных о важной роли этих нейронов для генерации тета-ритма, они могут быть вовлечены в генерацию риппл-осцилляций. Напомним, что гиппокампально-септальные нейроны получают возбуждение от пирамидных нейронов и легко вовлекаются в ритмические процессы, происходящие в гиппокампе [Blasco-Ibáñez, Freund, 1995]. Существуют данные, что оптогенетическая высокочастотная активация ГАМКергических гиппокампально-септальных нейронов приводит к длительному торможению нейронов МСО in vitro [Mattis et al., 2014]. Это подтверждается данными in vivo: возникновение высокочастотных риппл-осцилляций в гиппокампе подавляет нейрональную активность в МСО [Dragoi et al., 1999]. Эти результаты указывают, что гиппокампально-септальные проекции могут участвовать в формировании риппл-осцилляций, временно подавляя нейронную активность МСО и генерацию тета-ритма. Это может быть важным механизмом обучения и памяти на сетевом уровне, поскольку показано, что во время риппл-осцилляций в гиппокампе осуществляются важные когнитивные функции, такие как консолидация памяти [Buzsáki, 2015].

Резюмируя, можно сказать, что в гиппокампе существует два режима нейрональной активности, регистрируемой в виде ритмов, а именно генерация тета- и гамма-ритма в одном режиме и периодически возникающие риппл-осцилляции в другом. В современной литературе в качестве механизмов возникновения гамма-ритма и риппл-осцилляций рассматривают внутренние свойства нейронных сетей гиппокампа и энторинальной коры [Buzsáki, 2015; Buzsáki, Wang, 2012; Colgin, Moser, 2010], иными словами, гамма-ритм и риппл-осцилляции возникают вследствие локальных процессов, происходящих в нейронных сетях, а тета-ритм возникает вследствие пейсмекерного сигнала от МСО.

РАСПРОСТРАНЕНИЕ ТЕТА-РИТМА ПО СЕПТО-ТЕМПОРАЛЬНОЙ ОСИ ГИППОКАМПА

Мы уже отмечали, что во всех отделах гиппокампа наблюдается когерентный тета-ритм. Однако высокая когерентность наблюдается и между сигналами, регистрируемыми в поле СА1 дорсального и вентрального гиппокампа. В частности, было обнаружено очень интересное явление: сдвиг фаз тета-волны по мере движения по септо-темпоральной оси линейно увеличивается в зависимости от расстояния между регистрирующими электродами. Иными словами, тета-ритм распространяется по септо-темпоральной оси гиппокампа в виде “путешествующих” (бегущих) волн [Lubenov, Siapas, 2009]. В дальнейшем это явление нашло подтверждение в работах других авторов [Long et al., 2015; Patel et al., 2012], в том числе и в работах, проведенных в клинике на людях [Zhang, Jacobs, 2015]. В экспериментах на крысах было показано, что разность фаз между крайними точками в дорсальном и вентральном гиппокампе может достигать 180°; при частоте тета-ритма 8 Гц и расстоянии между электродами в 10 мм можно получить значение скорости распространения тета-ритма в гиппокампе крыс в 0.16 м/с [Patel et al., 2012], что примерно соответствует скорости распространения “бегущих волн” в зрительной коре [Benucci et al., 2007]. В работе на людях показано, что максимальный сдвиг фаз между дорсальным и вентральным полюсом гиппокампа составляет от 28° до 49°, что соответствует скорости распространения волны от 1 до 5 м/с [Zhang, Jacobs, 2015].

В других работах было показано, что когерентность на гамма-частоте убывает значительно быстрее, чем на тета-частоте. При этом сила сопряженности между тета- и гамма-ритмом в септо-темпоральном направлении не меняется [Penley et al., 2012; Sabolek et al., 2009]. Это указывает на то, что тета-ритм, в отличие от гамма-ритма, является глобальным процессом, в который вовлечен весь гиппокамп.

Еще одним интересным явлением является то, что частота тета-ритма в дорсальном и вентральном гиппокампе по разному реагирует на скорость и ускорение животного. Частота и мощность тета-ритма в поле СА1 и зубчатой фасции дорсального гиппокампа сильнее зависит от скорости и ускорения животного в линейном лабиринте [Hinman et al., 2011; Long et al., 2014; Patel et al., 2012]. Также из других работ известно, что размер поля клеток места увеличивается в септо-темпоральном направлении [Jung et al., 1994; Kjelstrup et al., 2008]. Все эти результаты подтверждают точку зрения, что дорсальный и вентральный гиппокамп выполняют разную функцию с точки зрения обработки информации. А именно, пространственная информация обрабатывается в большей степени в дорсальном гиппокампе, а непространственная в вентральном. Данная точка зрения также подтверждается данными о различной экспрессии генов в дорсальном и вентральном гиппокампе [Long et al., 2015; Strange et al., 2014]. Другим доказательством является различие в интенсивностях входящих и исходящих проекций в дорсальном и вентральном отделах гиппокампа. Дорсальный гиппокамп сильно связан взаимными связями с МСО, также он посылает интенсивные проекции в ретросплениальную и периринальную кору. Вентральный гиппокамп наиболее сильно связан с миндалиной и медиальной префронтальной корой (обзоры [Long et al., 2015; Strange et al., 2014]).

В литературе обсуждаются три механизма распространения тета-волны по септо-темпоральной оси [Lubenov, Siapas, 2009; Patel et al., 2012; Zhang, Jacobs, 2015]. Первый механизм предполагает наличие одного генератора тета-ритма. В качестве такого генератора авторы наиболее часто рассматривают МСО. Эффект бегущей волны объясняется наличием задержек в распространении ритмического сигнала от генератора. Второе объяснение, которое приводится в процитированных выше статьях, заключается в предположении о распространении возбуждения по нейронной сети поля СА3. Эта точка зрения подтверждается данными, полученными на срезах поля СА3, в которых наблюдалось распространение возбуждения со скоростью, близкой к скорости распространения бегущей волны тета-ритма [Miles et al., 1988]. Последний гипотетический механизм предполагает распространение тета-волны как каскада синхронизации осцилляторов. Под осцилляторами понимаются пирамидные нейроны полей СА1 и СА3 и гранулярные нейроны зубчатой фасции. Как мы уже упоминали, в литературе имеется множество свидетельств того, что перечисленные нейроны проявляют спонтанные подпороговые колебания мембранного потенциала на тета-частоте [Barnes, 1990; Buzsàki et al., 1989; Strata, 1998; Ylinen et al., 1995]. Показано, что частота и амплитуда этих колебаний у пирамидных нейронов СА1 уменьшаются в септо-темпоральном направлении [Maurer et al., 2005]. Ритмические разряды одних нейронов могут вызывать подстройку соседних нейронов и т.д.

В заключение следует отметить, что все перечисленные механизмы пока не проверялись в экспериментах, поэтому невозможно сказать, какой из них наиболее вероятный. С другой стороны, они принципиально не противоречат друг другу, поэтому вполне вероятно, что они реализуются одновременно.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследование механизмов генерации тета-ритма выявило, что для его формирования необходима связь гиппокампа с медиальной септальной областью (МСО). Часть нейронов этой области постоянно разряжаются залпами на тета-частоте (тета-пейсмекеры), вовлекая в ритмическую активность большинство клеток МСО при поступлении в мозг новой информации. Септальные нейроны имеют интенсивные проекции во все области гиппокампа. При отсутствии связей нейронных сетей МСО и гиппокампа тета-ритм в последнем не генерируется [Buzsáki, 2002; Unal et al., 2015; Vertes et al., 2004; Vinogradova, 1995]. Более того, пейсмекерная функция МСО регулируется проекциями от различных стволовых структур: серотонинергические проекции ядер шва подавляют тета-ритм, а глутаматергические проекции ядер ретикулярной формации и дофаминергические проекции из вентральной тегментальной области усиливают тета-ритм [Kitchigina et al., 1999; Kitchigina et al., 2003; Vertes, Kocsis, 1997; Vinogradova et al., 1999]. Все это доказывает, что тета-ритм – это не эпифеномен, а важный физиологический процесс, зависящий от сохранности связей между многими структурами мозга, имеющий физиологические механизмы регуляции, и без генерации которого нарушаются процессы обучения и запоминания [Colgin, 2013; Dragoi, Buzsáki, 2006; Wang et al., 2015; Wójtowicz, Mozrzymas, 2015].

Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований, проект № 18-015-00157_а.