Химическая физика, 2023, T. 42, № 7, стр. 59-69

ВВЕДЕНИЕ

Большинство встречающихся в природе спирокеталей представляют собой биологически активные соединения [1, 2]. Например, реверомицины [3, 4], которые содержат спирокетальные скелеты, являются ингибиторами митогенной активности эпидермального фактора роста; рутиенноцин представляет собой ионофорный антибиотик [5, 6]; окадаиковая кислота и таутомицин – ингибиторы протеинфосфатазы [7]; интеграмицин представляет собой ингибитор интегразы ВИЧ-1 [8]. Мильбемицины и авермектины являются глистогонными и инсектицидными агентами [2], а спонгистатины представляют собой морские антимикотические макролиды [9]. Более того, ингибирующая теломеразу активность гризеородина и рубромицина также объясняется наличием спирокетального фрагмента в этих природных соединениях [10, 11]. Многие простые спирокетали насекомых являются неустойчивыми и действуют как феромоны [2, 12]. Многогранность биологически активных свойств, проявляемых спирокеталями, связывают с их структурной гибкостью, которая открывает доступ к различным конформациям спирокетального фрагмента [13]. Это было доказано на примере девяти разных авермектинов [14], которые похожи структурно, но имеют очень разное биологическое действие.

Высокая частота, с которой спирокеталевые фрагменты встречаются среди природных продуктов, обладающих биологической активностью, делает синтез содержащих такие фрагменты соединений актуальной задачей при разработке новых, перспективных лекарственных препаратов. Действительно, много усилий было приложено к синтезу соединений, содержащих спирокетали. Некоторые наиболее универсальные стратегии синтеза рассмотрены в работах [15–17]. Большинство из этих подходов включают использование жестких кислотных условий, в которых осуществляется конденсация дигидроксикетонов или их синтетических аналогов [18]. Это связано с тем, что осуществление синтеза в данных условиях приводит непосредственно к наиболее термодинамически стабильной конфигурации, присутствующей в природе и, следовательно, обладающей биологической активностью. Так, в случае с объемными заместителями преобладающей конфигурацией обычно является конфигурация с экваториальным расположением заместителей в циклах (Схема 1 ).

Схема 1 . Конденсация дигидроксикетонов в присутствии кислоты

Но присутствие кислотолабильных функциональных групп в молекуле существенно ограничивает применение этого метода. Чтобы преодолеть проблему жестких кислотных условий и сохранить стереоселективность реакции, применяют методики синтеза, основанные на катализе переходными металлами [19]. Однако в этом случае часто нарушается региоселективность реакции и образуется смесь спирокеталей (Схема 2 ).

Схема 2 . Циклизация нонин-4-диола-1,9 под действием палладиевого катализатора PdCl₂(PdCN)₂

Отметим также, что синтез спирокеталей, в особенности биологически активных и родственных природным аналогам, часто оказывается многостадийным процессом [20, 21]. Жесткие кислотные условия и/или использование катализаторов на основе дорогих переходных металлов (Pd, Pt, Ir, Rh), а также многостадийность делают актуальной задачей поиск новых подходов к синтезу спирокеталей. В этой связи могут быть интересны осуществляемые в суперосновных средах взаимопревращения кетонов с ацетиленами, которые послужили трамплином для запуска свободных от переходных металлов однореакторных сборок целого ряда особо значимых в синтетическом отношении карбо- и гетероциклов [22]. Одна из “ветвей” этих реакций относится к взаимопревращениям ацетиленов с циклоалифатическими кетонами, приводящим к образованию тетрациклических производных фронталина [23], диспирокеталей [24] и гексагидроазуленонов [25]. Так, взаимодействие циклоалифатических кетонов с фенилацетиленом при 80 °С в течение 1 ч приводит, помимо ожидаемых по реакции С-винилирования β,γ- и α,β-ненасыщенных кетонов, (с выходами 26–57%) к образованию диспирокеталей с выходами до 22% [24]. Несмотря на их скромный выход эта реакция может быть использована в качестве кратчайшего пути к спирокеталевым структурам.

Помимо самостоятельного интереса к диспирокеталевым структурам важно изучение механизма их сборки. Это представляет практический интерес для улучшения их выхода, а кроме того, вносит вклад в развитие фундаментальных представлений о химии ацетиленов и кетонов в суперосновных средах. По причине многостадийности сборки диспирокеталей и высоких скоростей отдельных стадий исследование механизма этой реакции экспериментальными методами затруднено. Полезным и оправданным является привлечение для этих целей методов квантовой химии, которые сегодня используются в качестве одного из базовых инструментов исследования не только различных электронных и структурных свойств сложных молекулярных систем [26–29], но и механизмов реакций [30, 31].

Цель данной работы – сравнительное квантовохимическое исследование механизма сборки 15-[(Z)-фенилметилиден]-7,14-диоксадиспиро[5.1.5.2] пентадекана из циклогексанона и фенилацетилена и конкурирующей реакции С-винилирования циклогексанона (Схема 3 ).

Схема 3 . Реакции образования 15-[(Z)-фенилметилиден]-7,14-диоксадиспиро[5.1.5.2]пентадекана (I) и ненасыщенных кетонов (II)

МЕТОДЫ И ПОДХОДЫ

Для проведения расчетов использовался пакет квантовохимических программ GAUSSIAN-16 [32]. Оптимизация структурных параметров молекулярных частиц, участвующих в реакции, выполнялась в рамках метода функционала плотности B3LYP [33, 34] с применением базисного набора 6-31+G*. В том же приближении, B3LYP/6-31+G*, при стандартной температуре 298.15 K рассчитывали колебательные поправки и термодинамические функции. Для всех стационарных точек исследовали число отрицательных собственных значений матрицы Гессе. Связь полученных переходных состояний с соответствующими минимумами на поверхности потенциальной энергии доказывалась спуском по координате реакции (IRC) с использованием алгоритма квадратичной аппроксимации (LQA) [35].

Энергии стационарных форм уточнялись в рамках дважды гибридного функционала B2PLYP [36] с расширенным базисом 6-311+G** и с применением дисперсионной поправки Гримме D2 [37]. Значение энергии сольватации в диметилсульфоксиде (ДМСО) рассчитывались в рамках модели поляризуемого диэлектрического континуума в интегральной формулировке (IEFPCM) [38]. Моделирование полости проводилось в рамках подхода GEPOL [39] с радиусами универсального силового поля (Universal Force Field (UFF)) и универсальным масштабирующим множителем растворителя α = 1.1 [40]. При расчете энергии сольватации использовалось следующее значение диэлектрической постоянной ДМСО: ε = 46.8.

Для оценки свободной энергии активации в растворе мы использовали подход, основанный на результатах работы [41]. Применительно к растворам ДМСО [42] в этот подходе предполагается, что энтропия в растворе диметилсульфоксида, S_sol, может быть получена из значения энтропии S_harm, найденного в гармоническом приближении для идеального газа:

Все стадии сборки 15-[(Z)-фенилметилиден]-7,14-диоксадиспиро[5.1.5.2]пентадекана, а также термодинамическая устойчивость различных конформеров и изомеров интермедиатов и продуктов этой сборки предварительно исследовались в рамках анионной модели (ANION_GAS). В этой модели пренебрегается присутствием катиона, а растворитель учитывается только в виде поправки на энергию сольватации в рамках IEFPCM. Отметим, что на реакционном профиле рассматривались структуры только с наиболее устойчивыми конформациями типа “кресло” циклогексановых фрагментов [43, 44]. Далее, для изучения механизма сборки диспирокеталя с учетом влияния конкурирующей реакции С-винилирования использовалась более детальная моносольватная модель (MONO_PCM). В этой модели в явном виде учитываются недиссоциированная молекула щелочи KOH и одна молекула ДМСО, обеспечивающие описание специфической сольватации, а оптимизация геометрических параметров происходит уже с учетом влияния растворителя в рамках модели поляризуемого континуума и описывает неспецифические взаимодействия. В нашей недавней работе [45] приведено более подробное описание обеих моделей, ANION_GAS и MONO_PCM, а также продемонстрированы их согласие с наиболее полной моделью суперосновного комплекса (модель PENTA_GAS) и применимость для исследования реакций ацетиленов в суперосновных средах.

Все кинетические кривые моделировались при T = 353 K уравнением Аррениуса k(T) = = (k_BT/h)exp(–ΔG^‡/RT) с использованием программы KINET [46].

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Образование диспирокеталя из циклогексанона (1) и фенилацетилена (2) в среде KOH/ДМСО рассмотрено согласно схеме, которую предложили авторы статьи [24] (Схема 4 ).

Схема 4 . Механизм образования диспирокеталя из циклогексанона и фенилацетилена

Сборка диспирокеталя начинается с нуклеофильного присоединения фенилэтинид-иона (3) по карбонильной группе соединения 1 с образованием 1-(2-фенилэтинил)циклогексан-1-олята (5) – реакция этинилирования Фаворского. Присоединение фенилэтинид-иона может осуществляться в аксиальное (a) и в экваториальное (e) положения циклогексанона (рис. 1).

Рис. 1.

Строение переходных состояний реакции этинилирования циклогексанона. На рисунке в Å и см^–1 указаны длины связей и мнимые частоты соответственно.

В рамках анионной модели алкоголят 5a образуется с понижением энергии ΔG = –3.1 ккал/моль относительно суммы энергий ΔG изолированных соединений 3 и 1, тогда как образование 5e связано с меньшим понижением свободной энергии: ΔG = –1.7 ккал/моль. Кроме того, аксиальная атака 1 соединением 3 осуществляется с энергией активации Δ$G_{{{\mathbf{1}}{\text{ + }}{\mathbf{3}} \to {\mathbf{5a}}}}^{\ddag }$ = 12.7 ккал/моль, что на ΔΔG^‡ = 1.3 ккал/моль меньше энергии активации необходимой для экваториальной атаки (рис. 2).

Рис. 2.

Схема реакционного профиля образования диспирокеталя из двух молекул циклогексанона и одной молекулы фенилацетилена в рамках модели ANION_GAS; ΔG – свободная энергия Гиббса (в ккал/моль).

Необходимо отметить, что 5e может изомеризоваться в термодинамически более устойчивый алкоголят-ион 5a с небольшими энергиями активации, Δ$G_{{{\mathbf{5e}} \to {\mathbf{5a}}}}^{\ddag }$ = 11.2 ккал/моль, через алкоголят с твист-конформацией циклогексильного заместителя.

Алкоголят-ионы 5a и 5е способны присоединяться по двойной связи C=O к следующей молекуле кетона. Согласно результатам расчета вначале происходит образование комплексов 6a и 6e (ΔG = 2.0 и 1.1 ккал/моль соответственно). Далее комплексы 6 могут преобразоваться в анионы полукеталя (7) через соответствующие переходные состояния TS_6→7. В зависимости от стороны атаки молекулы циклогексанона могут образоваться четыре конформера аниона полукеталя – 7аа, 7ае, 7еа и 7ее (Схема 5 ).

Схема 5 . Нуклеофильное присоединение алкоголят-иона 5 по карбонильной связи циклогексанона; ΔG^‡ – энергия активации Гиббса (в ккал/моль)

Однако удается локализовать только два переходных состояния TS_6→7, связанные с присоединением алкоголят-ионов 5a и 5e только в экваториальное положение соединения 1. В результате образуются два экваториальных конформера анионов полукеталя: 7ае и 7ее, с повышением энергии на ΔG = 4.6 и 5.2 ккал/моль относительно 5 и 1 соответственно. Несмотря на термодинамическую невыгодность их образования, анионы 7 являются промежуточными на пути циклизации в диспирокеталь (рис. 2). Для образования анионов полукеталя 7 необходимо преодолеть активационный барьер, не превышающий Δ$G_{{{\mathbf{5a}}{\text{ + }}1 \to {\mathbf{7ae}}}}^{\ddag }$ = = 9.5 ккал/моль. Конформеры 7, которые образуются в результате присоединения соединения 5 в аксиальное положение кетона, неустойчивы и при оптимизации геометрических параметров распадаются на исходные алкоголят-ионы и циклогексанон.

Заключительная стадия внутримолекулярного присоединения O-аниона по тройной связи С≡С в анионе 7 приводит к образованию аниона диспирокеталя (8), который далее протонируется молекулой воды с образованием конечного продукта 9 – диспирокеталя (реакция O-винилирования, рис. 2). Как было продемонстрировано нами ранее [47, 48], в переходном состоянии нуклеофильного присоединения по тройной связи фенилацетиленовый фрагмент может иметь только транс-искаженное строение, что наблюдается и в TS_7→8 (рис. 3). Такое переходное состояние приводит к E-изомерам 8, при протонировании которых образуются Z-изомеры 9, что объясняет наблюдаемую Z-стереоселективность сборки диспирокеталей.

Рис. 3.

Строение переходного состояния TS_7→8 внутримолекулярного O-винилирования полукеталя 7.

Энергии активации внутримолекулярного O-винилирования с образованием диспирокеталей E-8ее и E-8aе составляют Δ$G_{{{\mathbf{7ee}} \to E{\mathbf{ - 8ee}}}}^{\ddag }$ = 8.2 ккал/моль и Δ$G_{{{\mathbf{7ae}} \to E{\mathbf{ - 8ae}}}}^{\ddag }$ = 7.8 ккал/моль, соответственно. При этом суммарная энергия активации на пути к E-8ее из наиболее устойчивого конформера 5а (напомним, что 5e легко может переходить в 5a) и соединения 1 составляет Δ$G_{{{\mathbf{5a}} \to E{\mathbf{ - 8ee}}}}^{\ddag }$ = 15.9 ккал/моль. Энергия активации, связанная с превращением 5а → E-8ае, оказывается незначительно выше (ΔΔG^‡ = 0.1 ккал/моль). Таким образом, на реакционном профиле лимитирующий процесс сборки диспирокеталя включает две последовательные стадии: 5 → 7 → E-8 (рис. 2). Близость энергий активации превращения 5 → E-8 предсказывает образование двух конформеров аниона диспирокеталя – E-8ае и E-8eе. Протонирование анионов 8 происходит без активационного барьера и приводит к образованию конечных диспирокеталей Z-9ае и Z-9ее с понижением свободной энергии относительно исходных соединений 1 и 3 на ΔG = –16.9 и –19.1 ккал/моль соответственно (рис. 2).

По реакционному профилю (рис. 2) получены диспирокетали Z-9ee и Z-9ае, которые могут изомеризоваться друг в друга и еще в две другие конформации – Z-9ea и Z-9aa. Конформер Z-9ea оказывается термодинамически наиболее устойчивым из всех четырех и существует в равновесной смеси с конформером Z-9ее; количественное соотношение этих конформеров составляет ~1 : 1 (рис. 4).

Рис. 4.

Конформации Z-изомера диспирокеталя 9 и их относительная термодинамическая устойчивость (ΔG, ккал/моль).

В случае перехода Z-9ае → Z-9ее меняется конформация циклогексильного заместителя бывшего алкоголят-иона, изомеризация которого уже была рассмотрена выше и происходит относительно легко (Δ$G_{{{\mathbf{5e}} \to {\mathbf{5a}}}}^{\ddag }$ = 11.2 ккал/моль). Далее при изомеризации Z-9ee в Z-9ea осуществляется переход второго циклогексильного заместителя также через твист-конформацию с суммарной энергией активации Δ$G_{{Z{\mathbf{ - 9ee}} \to Z{\mathbf{ - 9ea}}}}^{\ddag }$ = 11.8 ккал/моль. Механизм изомеризации Z-9aa мы не рассматривали, так как этот изомер самый неустойчивый.

Конформационные переходы между анионами полукеталей 7 и анионами диспирокеталей 8 не рассматривались, так как 7 легко распадаются обратно на 1 и 5, а 8 легко протонируется с образованием 9 (рис. 2). Отметим, что наиболее выгодная конформация диспирокеталя Z-9ea оказывается на ΔΔG = 5.4 ккал/моль термодинамически более устойчивой, чем соответствующая наиболее выгодная конформация E-изомера диспирокеталя. Таким образом, экспериментально наблюдаемая Z-стереоселективность реакции объясняется кинетической и термодинамической предпочтительностью Z-изомера.

Наряду с реакцией сборки диспирокеталей в суперосновной среде осуществляется нуклеофильное присоединение аниона циклогексанона к фенилацетилену (реакция С-винилирования). Эта реакция приводит к образованию смеси изомеров β,γ- и α,β-ненасыщенных кетонов в соотношении 9 : 1 с суммарным выходом в 57% [24].

Модель ANION_GAS адекватно передает качественные различия в барьерах реакций этинилирования и винилирования [45], между которыми возникает конкуренция. Однако влияние катионного центра и его ближайшего окружения может быть существенным, а кроме того, в различной степени выраженным для этих реакций. При сравнительном исследовании механизмов этих двух направлений принципиально важно, какой состав исходных реагентов предпочтительнее образуется под действием супероснования: анион циклогексанона/фенилацетилен или циклогексанон/фенилэтинид-ион. Поэтому дальнейшее исследование было выполнено с включением в расчет комплекса KOH·ДМСО (модель MONO_PCM) [45]; при этом на пути сборки диспирокеталей рассматривались только наиболее устойчивые конформации интермедиатов и продуктов.

Образование диспирокеталей, как подробно было показано выше в рамках анионной модели, запускается реакцией этинилирования циклогексанона фенилэтинид-ионом. Формирование исходного комплекса фенилэтинида калия (11) происходит в результате депротонирования фенилацетилена в предреакционном комплексе KOH·ДМСО·PhCCH (10). Это превращение осуществляется с незначительным понижением энергии ΔG = –0.2 ккал/моль и связано с небольшой энергией активации Δ$G_{{{\mathbf{10}} \to {\mathbf{11}}}}^{\ddag }$ = 2.4 ккал/моль (рис. 5).

Рис. 5.

Схема реакционного профиля конкурирующих направлений: реакции образования диспирокеталя 9 и реакции C-винилирования в рамках модели MONO_PCM. Теоретические кинетические кривые накопления продуктов реакции взаимодействия циклогексанона с фенилацетиленом в присутствии KOH/ДМСО при различных температурах.

Координация циклогексанона к комплексу 11 приводит к образованию предреакционного комплекса 12. Нуклеофильная атака фенилэтинид-ионом карбонильной группы молекулы циклогексанона в комплексе 12 осуществляется далее с энергией активации Δ$G_{{{\mathbf{12}} \to {\mathbf{13a}}}}^{\ddag }$ = 12.0 ккал/моль и приводит к комплексу алкоголята 13а. Достигаемое в результате образования комплекса 13а понижение энергии системы составляет ΔG = –9.8 ккал/моль относительно исходных молекул 1 и 2 (рис. 5). Близкое значение энергии активации реакции этинилирования циклогексанона (ΔG^‡ = 12.9 ккал/моль) предсказывалось в рамках анионной модели, при этом образование алкоголят-иона 5а сопровождалось понижением энергии лишь на 2.9 ккал/моль. Бóльшая устойчивость комплекса 13а в модели MONO_PCM объясняется его стабилизацией катионом калия.

Завершают сборку диспирокеталя стадии присоединения еще одной молекулы циклогексанона в предреакционном комплексе 14 с образованием комплекса полукеталя 15ee (Δ$G_{{{\mathbf{13a}} \to {\mathbf{15ee}}}}^{\ddag }$ = = 9.7 ккал/моль, ΔG = 7.6 ккал/моль) и последующее внутримолекулярное O-винилирование, приводящее к карбаниону диспирокеталя 16ee (Δ$G_{{{\mathbf{15ee}} \to {\mathbf{16ee}}}}^{\ddag }$ = 11.1 ккал/моль, ΔG = 3.7 ккал/моль). В моносольватной модели MONO_PCM энергия активации этого превращения составляет Δ$G_{{{\mathbf{13a}} \to {\mathbf{16ee}}}}^{\ddag }$ = = 18.7 ккал/моль, что несколько больше, чем в анионной модели, и также является лимитирующим. Винильный карбанион в комплексе 16ее протонируется молекулой воды без активационного барьера с образованием молекулы Z-9ее и регенерацией комплекса основания KOH·ДМСО. При этом общее понижение энергии при образовании Z-9ее относительно исходных соединений 1 и 2 составляет ΔG = –18.8 ккал/моль (рис. 5). Схожее понижение энергии относительно соединений 1 и 3 предсказывала анионная модель (ΔG = –19.1 ккал/моль).

В присутствии супероснования KOH/ДМСО может также осуществляться депротонирование молекулы циклогексанона с образованием карбаниона циклогексанона. Так, взаимодействие молекулы 1 с KOH·ДМСО с повышением энергии ΔG = 2.6 ккал/моль приводит к комплексу 17. В комплексе 17 через переходное состояние TS_17→18 с активационным барьером ΔG^‡ = 8.4 ккал/моль осуществляется перенос протона α-СH₂-группы молекулы циклогексанона к гидроксид-иону с образованием комплекса енолята калия (18). Депротонирование циклогексанона кинетически менее выгодно на ΔΔG^‡ = 6.0 ккал/моль, чем депротонирование молекулы фенилацетилена. С другой стороны, образование комплекса 18 термодинамически более выгодно на ΔΔG = 1.5 ккал/моль (рис. 5). Относительная термодинамическая выгодность комплекса енолята хорошо согласуется с большей кислотностью циклогексанона (pK_a = = 26.4 [49]) по сравнению с фенилацетиленом (pK_a = 28.8 [50]).

Присоединение комплекса 18 по тройной связи молекулы 2 приводит к неустойчивому предреакционному комплексу 19 (ΔG = 1.4 ккал/моль). В комплексе 19 осуществляется атака енолят-ионом тройной ацетиленовой связи с образованием комплекса E-аниона β,γ-ненасыщенного кетона 20 (ΔG = 0.4 ккал/моль). Это превращение связано с энергией активации Δ$G_{{{\mathbf{19}} \to {\mathbf{20}}}}^{\ddag }$ = 16.0 ккал/моль, что на ΔΔG^‡ = 4.0 ккал/моль больше энергии активации конкурирующей реакции этинилирования циклогексанона комплексом 11. Карбанионный центр в комплексе 20 без активационного барьера протонируется присутствующей молекулой воды с образованием комплекса 21 – Z-изомера β,γ-ненасыщенного кетона. Образование комплекса 21 приводит к понижению энергии системы на ΔG = = 16.1 ккал/моль (относительно 2 и 18). Далее в комплексе 21 относительно легко (Δ$G_{{{\mathbf{21}} \to {\mathbf{22}}}}^{\ddag }$ = = 1.1 ккал/моль) происходит перенос протона CH-группы α-положения ненасыщенного кетона на гидроксильную группу основания KOH с образованием комплекса 22 – 1Z,3Z-диенолята калия (рис. 6). В результате такого превращения свободная энергия системы понижается еще на 15.6 ккал/моль.

Рис. 6.

Схема реакционного профиля образования комплекса 22 и его Z-E-изомеризации в комплекс 24 в рамках модели MONO_PCM.

Отметим, что ненасыщенные кетоны выделяются при обработке реакционной смеси водой [24]. Протонирование Z,Z-диенолята будет приводить к Z-изомеру β,γ-ненасыщенного кетона, а не к наблюдаемому Е-изомеру. Предшественником Е-изомера β,γ-ненасыщенного кетона является Z,E-диенолят. Кроме того, Z,Е-конфигурация диенолята имеет более эффективное сопряжение, а в Z,Z-диеноляте стерическое отталкивание атомов водорода дестабилизирует этот изомер [51].

Z-E-Изомеризация может происходить через стадию конформационного SP–AC-вращения вокруг связи C_β–C_γ в промежуточном α,β-ненасыщенном кетоне. Образование α,β-ненасыщенного кетона в составе комплекса 23 связано с высокой энергией активации Δ$G_{{{\mathbf{22}} \to {\mathbf{23}}}}^{\ddag }$ = 26.0 ккал/моль и повышением энергии системы на 10.7 ккал/моль относительно 22. По спуску из переходного состояния TS_22→23 образуется SP-конформер, однако оптимизация этой стационарной точки приводит в необходимую AC-конформацию α,β-ненасыщенного кетона в комплексе 23. Завершает Z-E-изомеризацию стадия отрыва протона γ-СH₂-группы α,β-ненасыщенного кетона в комплексе 23. Это превращение связано с энергией активации Δ$G_{{{\mathbf{23}} \to {\mathbf{24}}}}^{\ddag }$ = 5.3 ккал/моль и приводит к образованию комплекса Z,Е-диенолята (24), на 6.1 ккал/моль более устойчивому, чем комплекс 22 (рис. 6).

Таким образом, в присутствии супероснования взаимодействие комплекса 18 с фенилацетиленом приводит к образованию комплекса 24. При дальнейшей обработке комплекса 24 водой будет протонироваться как γ-, так и α-положение с образованием α,β-ненасыщенного кетона и E-изомера β,γ-ненасыщенного кетона соответственно. Оценки относительной термодинамической устойчивости этих двух форм ненасыщенных кетонов с использованием параметров континуальной модели IEFPCM для воды (α = 1.1 и ε = 78.4) показывают, что термодинамически наиболее выгодной на 1.0 ккал/моль является β,γ-форма. Это хорошо согласуется с экспериментально наблюдаемым соотношением β,γ- к α,β-ненасыщенному кетону, составляющим 9 : 1 [24].

Термодинамические оценки предсказывают, что образование комплекса 24 (ΔG = –39.5 ккал/моль) является более предпочтительным, чем сборка диспирокеталя Z-9ee (ΔG = –18.8 ккал/моль). С другой стороны, наименьшим активационным барьером Δ$G_{{{\mathbf{12}} \to {\mathbf{13a}}}}^{\ddag }$^{= 12.0 ккал/моль характеризуется образование комплекса 13a. Именно его дальнейшие превращения либо со следующей молекулой циклогексанона в сторону диспирокеталя (Δ$G_{{{\mathbf{13a + 1}} \to {\mathbf{9ee}}}}^{\ddag }$ = 18.7 ккал/моль), либо распад на анион циклогексанона и фенилацетилен (Δ$G_{{{\mathbf{13a}} \to {\mathbf{18 + 2}}}}^{\ddag }$ = 20.1 ккал/моль) с последующим С-винилированием (Δ$G_{{{\mathbf{18 + 2}} \to {\mathbf{20}}}}^{\ddag }$ = 16.0 ккал/моль) определяют конечный состав продуктов (рис. 5).}

При этом энергии активации описанных стадий преодолимы в условиях эксперимента (80 °С и 1 ч). Смоделированные кинетические кривые (рис. 5) действительно показывают, что изначально образуется алкоголят-ион 13а, который расходуется на образование диспирокеталя Z-9ее и продуктов C-винилирования 22 и 24. При более высоких температурах (100 °С) равновесие полностью смещается в сторону образования продуктов С-винилирования 24, а при низких (40 °С) температурах преобладают кинетически наиболее выгодные алкоголят-ионы 13а (рис. 5).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В рамках метода B2PLYP-D2/6-311+G**// B3LYP/6-31+G* построен реакционный профиль сборки 15-[(Z)-фенилметилиден]-7,14-диоксадиспиро[5.1.5.2]пентадекана из циклогексанона и фенилацетилена и для каждого интермедиата определены кинетически и термодинамически наиболее выгодные конформации расположения заместителей в циклогексановом фрагменте.

Показано, что сборку диспирокеталя запускает стадия этинилирования циклогексанона фенилацетиленом с образованием алкоголята. Тогда как скорость-определяющим является завершающий сборку двухстадийный процесс: 1) образование O-аниона полукеталя в результате взаимодействия алкоголята с циклогексаноном и 2) внутримолекулярное O-винилирование в полукетале.

Конкурирующая реакция С-винилирования с образованием ненасыщенных кетонов является термодинамически более предпочтительной, чем реакция этинилирования с образованием алкоголятов и последующее их превращение в диспирокетали. Однако С-винилирование кинетически менее выгодно, чем образование алкоголята. Это определяет ненасыщенные кетоны как термодинамические продукты при более высоких температурах (от 100 °С), а ацетиленовые спирты – как кинетические продукты при более низких температурах (до 40 °С). При этом наибольший выход диспирокеталей наблюдается лишь в узком интервале температур (60–80 °С) из-за близости энергий активации превращения алкоголята в диспирокеталь (Δ$G_{{{\mathbf{13a}} \to {\mathbf{9ee}}}}^{\ddag }$ = 18.7 ккал/моль) и его распада на анион циклогексанона и фенилацетилен (Δ$G_{{{\mathbf{13a}} \to {\mathbf{18 + 2}}}}^{\ddag }$ = 20.1 ккал/моль) с последующим С-винилированием (Δ$G_{{{\mathbf{18 + 2}} \to {\mathbf{20}}}}^{\ddag }$ = 16.0 ккал/моль). Эти выводы подтверждены видом кинетических кривых, смоделированных с учетом всех рассматриваемых стадий на пути образования ненасыщенных кетонов и диспирокеталей.

Авторы выражают благодарность д.х.н., проф. Н.М. Витковской за полезные обсуждения и рекомендации.

Работа выполнена в рамках госзадания Министерства образования и науки РФ (тема FZZE-2020-0025).