Молекулярная биология, 2022, T. 56, № 3, стр. 468-475

Полногеномное профилирование метилирования ДНК CD4+ T-лимфоцитов больных первично-прогрессирующим рассеянным склерозом свидетельствует о вовлеченности этого эпигенетического процесса в иммунопатогенез заболевания

И. С. Киселев ab*, О. Г. Кулакова ab, Л. В. Данилова cd, О. А. Батурина e, М. Р. Кабилов e, Е. В. Попова a, А. Н. Бойко af, О. О. Фаворова ab

a Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации
117997 Москва, Россия

b Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации
121552 Москва, Россия

c Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова Российской академии наук
119991 Москва, Россия

d Johns Hopkins School of Medicine
21205 Baltimore, MD, USA

e Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук
630090 Новосибирск, Россия

f Федеральный центр мозга и нейротехнологий Федерального медико-биологического агентства Российской Федерации
117997 Москва, Россия

* E-mail: kiselev.ivan.1991@gmail.com

Поступила в редакцию 18.10.2021
После доработки 18.10.2021
Принята к публикации 02.11.2021

Аннотация

Рассеянный склероз (РС) – хроническое заболевание ЦНС, патогенез которого включает аутоиммунную и нейродегенеративную компоненты. В большинстве случаев у больных наблюдается ремиттирующая форма РС, однако у 10–15% пациентов развивается первично-прогрессирующий РС (ППРС), существенно отличающийся от ремиттирующего как по механизмам развития патологического процесса, так и по ряду демографических и клинических характеристик. Эти отличия могут объясняться особенностями эпигенетических механизмов регуляции генной экспрессии при ППРС, в том числе одного из них – метилирования ДНК. Особенности метилирования ДНК в различных клеточных популяциях при ППРС остаются практически не изученными. Цель настоящей работы состояла в выявлении дифференциально метилированных CpG-сайтов (ДМС) генома CD4+ Т-лимфоцитов, характеризующих ППРС. Полногеномный анализ метилирования ДНК CD4+ T-лимфоцитов проводили с использованием ДНК-микрочипов высокой плотности. Идентифицировано 108 ДМС, отличающих больных ППРС, никогда не принимавших иммуномодулирующие препараты, от здоровых индивидов. У больных гиперметилированными оказались 81% этих ДМС. Более половины всех ДМС находятся в области известных генов и входят в состав CpG-островков и соседних с ними областей, что говорит о высокой функциональной значимости этих ДМС при развитии ППРС. Анализ представленности генов, содержащих ДМС, в основных биологических процессах показал их участие в формировании иммунного ответа, процессинге и презентации антигена, развитии иммунной системы, регуляции адгезии клеток к внеклеточному матриксу. Результаты полногеномного анализа метилирования ДНК CD4+ T-лимфоцитов больных ППРС свидетельствуют о вовлеченности этой эпигенетической модификации в иммунопатогенез заболевания. Полученные данные могут помочь в углублении знаний об особенностях патогенеза этой тяжелой формы РС.

Ключевые слова: рассеянный склероз, первично-прогрессирующий рассеянный склероз, метилирование ДНК, эпигенетика, полногеномный анализ

Список литературы

  1. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. (2019) Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility. Science. 365(6460), eaav7188.

  2. Oksenberg J.R. (2013) Decoding multiple sclerosis: an update on genomics and future directions. Expert. Rev. Neurother. 13(12 Suppl), 11–19.

  3. Lublin F.D., Reingold S.C., Cohen J.A., Cutter G.R., Sørensen P.S., Thompson A.J., Wolinsky J.S., Balcer L.J., Banwell B., Barkhof F., Bebo B. Jr., Calabresi P.A., Clanet M., Comi G., Fox R.J., Freedman M.S., Goodman A.D., Inglese M., Kappos L., Kieseier B.C., Lincoln J.A., Lubetzki C., Miller A.E., Montalban X., O’Connor P.W., Petkau J., Pozzilli C., Rudick R.A., Sormani M.P., Stüve O., Waubant E., Polman C.H. (2014) Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 83(3), 278–286.

  4. Koch M., Kingwell E., Rieckmann P., Tremlett H. (2009) The natural history of primary progressive multiple sclerosis. Neurology. 73(23), 1996–2002.

  5. Correale J., Gaitán M.I., Ysrraelit M.C., Fiol M.P. (2017) Progressive multiple sclerosis: from pathogenic mechanisms to treatment. Brain. 140(3), 527–546.

  6. Debouverie M., Pittion-Vouyovitch S., Louis S., Guillemin F., LORSEP Group. (2008) Natural history of multiple sclerosis in a population-based cohort. Eur. J. Neurol. 15(9), 916–921.

  7. Choy M.K., Movassagh M., Goh H.G., Bennett M.R., Down T.A., Foo R.S. (2010) Genome-wide conserved consensus transcription factor binding motifs are hyper-methylated. BMC Genomics. 11, 519.

  8. Кулакова О.Г., Кабилов М.Р., Данилова Л.В., Попова Е.В., Батурина О.А., Царева Е.Ю., Баулина Н.М., Киселев И.С., Бойко А.Н., Фаворов А.В., Фаворова О.О., Власов В.В. (2016) Полногеномный анализ метилирования ДНК мононуклеарных клеток крови больных различными формами рассеянного склероза. Acta Naturae. 8(2), 39–47.

  9. Maltby V.E., Lea R.A., Sanders K.A., White N., Benton M.C., Scott R.J., Lechner-Scott J. (2017) Differential methylation at MHC in CD4+ T cells is associated with multiple sclerosis independently of HLA-DRB1. Clin. Epigenetics. 9, 71.

  10. Maltby V.E., Graves M.C., Lea R.A., Benton M.C., Sanders K.A., Tajouri L., Scott R.J., Lechner-Scott J. (2015) Genome-wide DNA methylation profiling of CD8+ T cells shows a distinct epigenetic signature to CD4+ T cells in multiple sclerosis patients. Clin. Epigenetics. 7, 118.

  11. Huynh J.L., Garg P., Thin T.H., Yoo S., Dutta R., Trapp B.D., Haroutunian V., Zhu J., Donovan M.J., Sharp A.J., Casaccia P. (2014) Epigenome-wide differences in pathology-free regions of multiple sclerosis-affected brains. Nat. Neurosci. 17(1), 121–130.

  12. Marabita F., Almgren M., Sjöholm L.K., Kular L., Liu Y., James T., Kiss N.B., Feinberg A.P., Olsson T., Kockum I., Alfredsson L., Ekström T.J., Jagodic M. (2017) Smoking induces DNA methylation changes in multiple sclerosis patients with exposure-response relationship. Sci. Rep. 7(1), 14589.

  13. Macartney-Coxson D., Cameron A.M., Clapham J., Benton M.C. (2020) DNA methylation in blood-potential to provide new insights into cell biology. PLoS One. 15(11), e0241367.

  14. Legroux L., Arbour N. (2015) Multiple sclerosis and T lymphocytes: an entangled story. J. Neuroimmune Pharmacol. 10(4), 528–546.

  15. Milo R., Miller A. (2014) Revised diagnostic criteria of multiple sclerosis. Autoimmun. Rev. 13(4–5), 518–524.

  16. Davis S., Du P., Bilke S., Triche, Jr. T., Bootwalla M. Methylumi: Handle Illumina methylation data. R package version 2.38.0. https://bioconductor.org/packages/ release/bioc/html/methylumi.html (accessed Sep. 20, 2021).

  17. Ritchie M.E., Phipson B., Wu D., Hu Y., Law C.W., Shi W., Smyth G.K. (2015) limma powers differential expression analyses for RNA-sequencing and microarray studies. Nucl. Acids Res. 43(7), e47.

  18. Thomas P.D., Campbell M.J., Kejariwal A., Mi H., Karlak B., Daverman R., Diemer K., Muruganujan A., Narechania A. (2003) PANTHER: a library of protein families and subfamilies indexed by function. Genome Res. 13(9), 2129–2141.

  19. Bos S.D., Page C.M., Andreassen B.K., Elboudwarej E., Gustavsen M.W., Briggs F., Quach H., Leikfoss I.S., Bjølgerud A., Berge T., Harbo H.F., Barcellos L.F. (2015) Genome-wide DNA methylation profiles indicate CD8+ T cell hypermethylation in multiple sclerosis. PLoS One. 10(3), e0117403.

  20. Graves M.C., Benton M., Lea R.A., Boyle M., Tajouri L., Macartney-Coxson D., Scott R.J., Lechner-Scott J. (2014) Methylation differences at the HLA-DRB1 locus in CD4+ T-cells are associated with multiple sclerosis. Mult. Scler. 20(8), 1033–1041.

  21. Hollenbach J.A., Oksenberg J.R. (2015) The immunogenetics of multiple sclerosis: a comprehensive review. J. Autoimmun. 64, 13–25.

  22. Kular L., Liu Y., Ruhrmann S., Zheleznyakova G., Marabita F., Gomez-Cabrero D., James T., Ewing E., Lindén M., Górnikiewicz B., Aeinehband S., Stridh P., Link J., Andlauer T.F.M., Gasperi C., Wiendl H., Zipp F., Gold R., Tackenberg B., Weber F., Hemmer B., Strauch K., Heilmann-Heimbach S., Rawal R., Schminke U., Schmidt C.O., Kacprowski T., Franke A., Laudes M., Dilthey A.T., Celius E.G., Søndergaard H.B., Tegnér J., Harbo H.F., Oturai A.B., Olafsson S., Eggertsson H.P., Halldorsson B.V., Hjaltason H., Olafsson E., Jonsdottir I., Stefansson K., Olsson T., Piehl F., Ekström T.J., Kockum I., Feinberg A.P., Jagodic M. (2018) DNA methylation as a mediator of HLA-DRB1*15:01 and a protective variant in multiple sclerosis. Nat. Commun. 9(1), 2397.

  23. Handel A.E., De Luca G.C., Morahan J., Handunnetthi L., Sadovnick A.D., Ebers G.C., Ramagopalan S.V. (2010) No evidence for an effect of DNA methylation on multiple sclerosis severity at HLA-DRB1*15 or HLA-DRB5. J. Neuroimmunol. 223(1–2), 120–123.

  24. Feldmesser E., Olender T., Khen M., Yanai I., Ophir R., Lancet D. (2006) Widespread ectopic expression of olfactory receptor genes. BMC Genomics. 7, 121.

  25. Garcia-Esparcia P., Schlüter A., Carmona M., Mo-reno J., Ansoleaga B., Torrejón-Escribano B., Gustincich S., Pujol A., Ferrer I. (2013) Functional genomics reveals dysregulation of cortical olfactory receptors in Parkinson disease: novel putative chemoreceptors in the human brain. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 72(6), 524–539.

  26. Wong C.C., Meaburn E.L., Ronald A., Price T.S., Jeffries A.R., Schalkwyk L.C., Plomin R., Mill J. (2014) Methylomic analysis of monozygotic twins discordant for autism spectrum disorder and related behavioural traits. Mol. Psychiatry. 19(4), 495–503.

  27. Woo J., Kwon S.K., Nam J., Choi S., Takahashi H., Krueger D., Park J., Lee Y., Bae J.Y., Lee D., Ko J., Kim H., Kim M.H., Bae Y.C., Chang S., Craig A.M., Kim E. (2013) The adhesion protein IgSF9b is coupled to neuroligin 2 via S-SCAM to promote inhibitory synapse development. J. Cell. Biol. 201(6), 929–944.

  28. Gil-Varea E., Urcelay E., Vilariño-Güell C., Costa C., Midaglia L., Matesanz F., Rodríguez-Antigüedad A., Oksenberg J., Espino-Paisan L., Dessa Sadovnick A., Saiz A., Villar L.M., García-Merino J.A., Ramió-Torrentà L., Triviño J.C., Quintana E., Robles R., Sánchez-López A., Arroyo R., Alvarez-Cermeño J.C., Vidal-Jordana A., Malhotra S., Fissolo N., Montalban X., Comabella M. (2018) Exome sequencing study in patients with multiple sclerosis reveals variants associated with disease course. J. Neuroinflammation. 15(1), 265.

  29. Huang L.S., Mathew B., Li H., Zhao Y., Ma S.F., Noth I., Reddy S.P., Harijith A., Usatyuk P.V., Berdyshev E.V., Kaminski N., Zhou T., Zhang W., Zhang Y., Rehman J., Kotha S.R., Gurney T.O., Parinandi N.L., Lussier Y.A., Garcia J.G., Natarajan V. (2014) The mitochondrial cardiolipin remodeling enzyme lysocardiolipin acyltransferase is a novel target in pulmonary fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 189(11), 1402–1415.

Дополнительные материалы отсутствуют.