1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Молекулярная биология
  4. T. 57, № 2, 2023

Молекулярная биология, 2023, T. 57, № 2, стр. 350-359

Повышенные частоты аллелей ‒174G и ‒572C гена IL6 в популяциях коренных народов Сибири по сравнению с русскими

Л. Э. Табиханова a, *, Л. П. Осипова a, Т. В. Чуркина a, С. С. Ковалев a, М. Л. Филипенко b, Е. Н. Воронина b

a Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук
630090 Новосибирск, Россия

b Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук
630090 Новосибирск, Россия

* E-mail: tabikhan@bionet.nsc.ru

Поступила в редакцию 27.07.2022
После доработки 16.09.2022
Принята к публикации 29.09.2022

Полный текст (PDF)

Аннотация

Исследование полиморфизма генов иммунного ответа и воспаления в геногеографическом контексте относится к актуальным направлениям в изучении популяций человека. В представленной работе определены частоты полиморфных вариантов ‒174G/C (rs1800795) и ‒572C/G (rs1800796) гена IL6, кодирующего провоспалительный цитокин интерлейкин-6 (IL-6), в популяциях коренного населения Сибири. Впервые показано, что частоты аллелей ‒174G и ‒572C, обусловливающих усиленный воспалительный ответ, а также ассоциированных с рядом заболеваний, в этнических выборках бурят, телеутов, якутов, долган и тувинцев статистически значимо выше, чем у русских, проживающих в Сибири, и занимают промежуточное положение между частотами в европейских и восточноазиатских группах. Высказано предположение об адаптивной роли указанных аллельных вариантов при переселении человека из Африки на Евразийский континент. Однако, в связи с отходом от традиционного образа жизни и нарастанием антропогенного загрязнения окружающей среды, в коренных сибирских популяциях, вероятно, повышен риск заболеваний, в основе патогенеза которых лежит воспаление.

Ключевые слова: цитокины, IL6, генетический полиморфизм, rs1800795, rs1800796, ПЦР в режиме реального времени, коренные народы Сибири, буряты, телеуты, якуты, долганы, тувинцы, русские

Воспаление характеризуется как защитно-приспособительная гомеостатическая реакция организма на повреждение или действие раздражителя физической, химической или биологической, в том числе аллергической, природы [1]. Воспалительный ответ направлен на устранение продуктов и агентов повреждения и максимальное восстановление организма. Однако воспаление может играть важную роль в индукции различных заболеваний: онкологических, сердечно-сосудистых, аутоиммунных и других [2‒8].

Процесс воспаления регулируется про- и противовоспалительными цитокинами ‒ небольшими белковыми молекулами, которые обеспечивают межклеточное взаимодействие, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференцировку, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия. Интерлейкин-6 (IL-6) относится к провоспалительным цитокинам и функционирует как регулятор иммунного ответа и медиатор воспаления [9, 10].

Еще одну важную роль IL-6 выявили в связи с пандемией новой коронавирусной инфекции ‒ COVID-19. Уровень IL-6 в крови больных стали рассматривать в качестве значимого прогностического маркера тяжести заболевания с развитием так называемого “цитокинового шторма” [11, 12].

Степень выраженности воспаления, его характер, течение и исход зависят не только от патогенного потенциала раздражителя, но и от реактивности организма [1], которую во многом определяют генетические факторы. Ген IL6 локализован на коротком плече хромосомы 7 (7p15.3) и содержит 5 экзонов и 4 интрона, общей протяженностью 1183 п.н. Наиболее изучены полиморфные локусы ‒174G/C (rs1800795) и ‒572C/G (rs1800796) в промоторном регионе гена IL6.

Аллель ‒174G (rs1800795) IL6 приводит к значительному повышению активности промотора по сравнению с вариантом ‒174C и, как следствие, к усиленной экспрессии гена [13]. Вариант ‒572C (rs1800796) IL6 также ассоциирован c повышенными уровнями экспрессии IL6 в сравнении с носителями аллеля ‒572G [14, 15].

Варианты ‒174G и ‒572C, обеспечивающие повышенную выработку IL-6, ассоциированы с рядом заболеваний, в основе патогенеза которых лежит воспаление. Показано, что их носители чаще страдают болезнями печени [16] и имеют повышенный риск заболевания туберкулезом [15, 17]. Аллель ‒174G считается фактором риска плоскоклеточного рака легкого и хронической обструктивной болезни легких [18], рака и фундальной атрофии желудка [19], рака яичников [20], внутриутробной инфекции плода [21], развития церебральной атриовенозной мальформации [22] и ассоциирован с риском развития сахарного диабета 2 типа [23, 24]. Аллель ‒572С также связан с ишемическим инсультом у мужчин ‒ коренных жителей Западной Африки [25].

Однако литературные данные о связи полиморфизма ‒174G/C гена IL6 с риском развития злокачественных новообразований остаются противоречивыми [26] и межпопуляционные различия в частотах аллелей могут быть одной из причин имеющихся противоречий [27]. Показано, что для лиц татарской этнической принадлежности постменопаузального возраста гомозиготный генотип ‒174G/‒174G служит маркером пониженного риска развития рака яичников [28], а у европеоидов, больных неалкогольным стеатогепатитом и гепатокарциномой, частота IL6 ‒174G значительно ниже, чем у здоровых людей [5, 29, 30]. Этот вариант может быть протективным относительно недифференцированной дисплазии соединительной ткани [31]. Установлена защитная роль аллеля ‒572C IL6 для развития эндокардитов [32]. Возможно, межэтнические различия в эффектах полиморфных вариантов гена IL6 на развитие заболеваний связаны с особенностями распределения частот аллелей других генов, продукты которых опосредуют действие IL-6, например гена трансмембранного рецептора IL-6 ‒ IL6R [16, 33].

Знание характера географического распределения вариантов IL6 ‒174G и IL6 ‒572C важно для понимания процесса формирования генофондов популяций и влияния на него адаптивной ценности аллелей в различных условиях проживания [34]. Изменения окружающей среды, связанные с отходом от традиционного образа жизни, а также антропогенное воздействие на природу могут модулировать приспособительную значимость аллелей, в связи с чем особенно актуальными становятся популяционные исследования в этой области. В настоящее время накоплен большой объем знаний по распределению полиморфных вариантов гена IL6 в разных странах и у разных этнических групп, в том числе в России [34‒38]. Заметим, что для коренных популяций Сибири этот вопрос малоизучен.

В представленной работе приведены результаты исследования частот аллелей IL6 ‒174G и IL6 ‒572C в сибирских выборках в сравнении с русскими, а также с некоторыми другими популяциями.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Выборки участников исследования. Генетический материал для данного исследования был собран во время экспедиций лаборатории популяционной этногенетики в 2000‒2019 гг. В исследовании принимали участие добровольцы, практически здоровые на момент исследования, подписавшие “Информированное согласие”. Кровь у испытуемых брали с соблюдением Международных правил ВОЗ (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44298/ 9789241599252_eng.pdf?sequence=1). Перед сдачей крови каждый испытуемый заполнял специально разработанную демографическую анкету, в которой уточнял национальную принадлежность предков до 3‒4 поколения. На основании собранной информации было сформировано 8 выборок населения Южной и Восточной Сибири. Лица бурятской национальности, не имеющие иноэтнических предков, проживающие в селах Алханай и Орловский Агинского Бурятского округа (АБО) Забайкальского края, вошли в группу восточных бурят (N = 133). Этнические буряты Эхирит-Булагатского района Усть-Ордынского Бурятского округа (УОБО) Иркутской области (N = 273) составили западную выборку. В исследование были включены телеуты Беловского района Кемеровской области (N = 117). Сформированы также две этнические группы якутов: Нюрбинская (из проживающих в селах Нюрбачан и Сюльцы Нюрбинского улуса; N = 109) и Усть-Алданская (из жителей села Дюпся Усть-Алданского улуса; N = 99). Жители города Дудинка, поселков Волочанка и Усть-Авам Таймырского Долгано-Ненецкого района Красноярского края, относящие себя к долганскому этносу, составили группу долган (N = 179). Седьмая выборка коренных жителей Сибири включала этнических тувинцев г. Кызыла (N = 301). Наконец, в восьмую группу были включены лица, называющие себя русскими, проживающие в Забайкальском крае (N = 65), Иркутской области (N = 67) и Туве (N = 24). Бóльшую часть выборки составили представители русского старожильческого населения, не одно поколение проживающего в Сибири. Следует отметить, что некоторые лица, составляющие 5% выборки, указали среди своих предков, помимо русских, также представителей других европейских национальностей: украинцев, белорусов, поляков, немцев и т.д. В описываемую группу не были включены потомки смешанных браков русских с представителями народов Кавказа или коренных сибирских этносов.

Генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов: ПЦР в режиме реального времени. Тотальную ДНК выделяли из лейкоцитарной фракции венозной крови стандартным методом фенол‒хлороформной экстракции [39] с использованием набора для выделения ДНК из цельной крови (ООО “БиоСилика”, Россия). Генотипирование однонуклеотидных замен ‒174G/C (rs1800795) и ‒572C/G (rs1800796) проводили методом ПЦР в режиме реального времени с использованием конкурирующих TaqMan-зондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК. Структуру праймеров и зондов подбирали по последовательностям, доступным в базе данных NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/), с использованием программ UGENE (version 1.14, http://ugene.unipro.ru/) и Oligo Analyzer (version 1.0.3, https:// eu.idtdna.com/pages/tools/oligoanalyzer) (табл. 1).

Таблица 1.  

Структуры праймеров и зондов, использованных для генотипирования однонуклеотидных замен в гене IL6

Локус Праймеры Зондыa
‒174G/C, rs1800795 5'-AGGAAGAGTGGTTCTGCTTCT-3' 5'-Fam-CTTTAGCATGGCAAGACACA-BHQ2-3'
5'-TGGGGCTGATTGGAAACCT-3' 5'-Hex-CTTTAGCATCGCAAGACACA-BHQ2-3'
‒572C/G, rs1800796 5'-CATCTGAGTTCTTGTGTGTTCTG-3' 5'-Hex-CAACAGCCCCTCACAGG-BHQ2-3'
5ʹ'-CGAGACGCCTTGAAGTAACTG-3' 5'-Fam-CAACAGCCGCTCACAGG-BHQ2-3'

a Fam(фосфорамидит) и Hex (гексахлорфлуоресцеин) ‒ флуоресцентные красители (флуорофоры); BHQ2 (Black Hole Quenchers 2) – гаситель флуоресценции для ПЦР в реальном времени.

Амплификацию проводили в объеме 25 мкл, ПЦР-смесь включала: 300 нМ каждого праймера, 100 нМ TaqMan-зонды, 65 мМ Трис-HCl (рН 8.9), 16 мМ (NH4)2SO4, 2.5 мМ MgCl2, 0.05% Tween-20, 0.2 мМ dNTPs, 0.5‒10 нг ДНК и 0.5 U Taq-ДНК-полимеразы (hot-start, “Biosan”, Латвия). ПЦР проводили в следующих условиях: начальная денатурация 3 мин при 96°С; затем 46 циклов, включавщих денатурацию при 96°С в течение 5 с, отжиг праймеров и последующую элонгацию при 61°С в течение 30 с (каждый шаг сопровождался регистрацией флуоресцентного сигнала при длине волны эмиссии флуорофоров Fam (517нм) и Hex (549 нм).

Статистическая обработка результатов. Популяционные частоты аллельных вариантов определяли на основе наблюдаемых частот генотипов. Соответствие эмпирически наблюдаемого распределения частот генотипов теоретически ожидаемому распределению, равновесному по закону Харди‒Вайнберга, проверяли с использованием критерия Пирсона (χ2; при p (H–W) > 0.05 равновесие выполняется, где p (H–W) – значение вероятности отклонения от равновесного распределения Харди–Вайнберга). Оценку достоверности различий в частотах аллелей между исследованными выборками проводили по критерию χ2 с применением поправки Йейтса на непрерывность; при p < 0.025 (с поправкой на множественность сравнения: 0.025 = 0.05/2) результаты считали статистически значимыми.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты генотипирования IL6 ‒174G/C (rs1800795) и IL6 ‒572C/G (rs1800796) в выборках бурят, телеутов, якутов, долган, тувинцев и русских приведены в табл. 2.

Таблица 2.  

Распределение генотипов IL6 в выборках коренных народов Сибири и русских

Полиморфизмa Буряты Телеуты Якуты Долганы Тувинцы Русские
восточные западные Нюрбинский улус Усть-Алданский улус
‒174G/C, rs1800795 распределение генотипов,
n (%) 		G/G 113 (85.6) 241 (88.3) 87 (75.0) 91 (93.8) 88 (94.6) 143 (82.6) 266 (89.9) 54 (34.8)
G/C 18 (13.6) 30 (11.0) 28 (24.1) 5 (5.1) 5 (5.4) 29 (16.8) 28 (9.4) 70 (45.2)
C/C 1 (0.8) 2 (0.7) 1 (0.9) 1 (1.1) 0 1 (0.6) 2 (0.7) 31 (20.0)
N, ppl 132 273 116 97 93 173 296 155
p (H‒W) 0.952 0.861 0.839 0.729 0.975 0.937 0.830 0.621
‒572C/G, rs1800796 Распределение генотипов,
n (%) 		G/G 35 (26.3) 86 (32.3) 46 (39.3) 23 (21.1) 17 (17.2) 65 (36.3) 90 (29.9) 120 (76.9)
G/C 65 (48.9) 119 (44.8) 57 (48.7) 62 (56.9) 56 (56.6) 92 (51.4) 159 (52.8) 34 (21.8)
C/C 33 (24.8) 61 (22.9) 14 (12.0) 24 (22.0) 26 (26.2) 22 (12.3) 52 (17.3) 2 (1.3)
N, ppl 133 266 117 109 99 179 301 156
p (H‒W) 0.883 0.391 0.787 0.404 0.391 0.556 0.499 0.952

aN, ppl – объем выборки, число человек; n – численность; p (H–W) – значение вероятности отклонения от равновесного распределения Харди–Вайнберга.

Наблюдаемое распределение частот генотипов обоих полиморфных локусов в исследованных выборках соответствовало ожидаемому распределению при равновесии Харди‒Вайнберга. Частоты аллелей ‒174G и ‒572C в изученных выборках, а также в некоторых этнических группах, описанных в литературе [35], и сравнение популяций (p-value) представлены в табл. 3 и 4.

Таблица 3.  

Частота аллеля ‒174G IL6 в некоторых популяциях (этнических группах) и сравнение популяций

Популяция/этническая группа N, ppl Частота ‒174G, % Сравнение популяций (p-value)a
буряты телеуты якуты долганы тувинцы русские
восточные западные Нюрбинский улус Усть-Алданский улус
Восточные буряты 132 92.4   0.549 0.071 0.111 0.043 0.638 0.276 <0.001
Западные буряты 273 93.8 0.549   0.003 0.238 0.099 0.151 0.652 <0.001
Телеуты 116 87.1 0.071 0.003   0.001 <0.001 0.175 <0.001 <0.001
Якуты (Нюрбинский улус) 97 96.4 0.111 0.238 0.001   0.835 0.030 0.417 <0.001
Якуты (Усть-Алданский улус) 93 97.3 0.043 0.099 <0.001 0.835   0.010 0.189 <0.001
Долганы 173 91 0.638 0.151 0.175 0.030 0.010   0.047 <0.001
Тувинцы 296 94.6 0.276 0.652 <0.001 0.417 0.189 0.047   <0.001
Русские Восточной Сибири 155 57.4 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001  
Китайцы дай (Сишуанбаньна, Китай)b 93 100 <0.001 0.001 <0.001 0.026 0.071 <0.001 0.002 <0.001
Китайцы хань (Пекин, Китай)b 103 100 <0.001 <0.001 <0.001 0.018 0.054 <0.001 0.001 <0.001
Южные китайцы хань (Китай)b 105 100 <0.001 <0.001 <0.001 0.017 0.051 <0.001 0.001 <0.001
Японцы (Токио, Япония)b 104 100 <0.001 <0.001 <0.001 0.017 0.053 <0.001 0.001 <0.001
Кинь (вьеты) (Хошимин, Вьетнам)b 99 99.5 <0.001 0.002 <0.001 0.069 0.185 <0.001 0.005 <0.001
Финны (Финляндия)b 99 54.5 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.740
Англичане и шотландцыb 91 58.8 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.701
Иберы (Испания)b 107 65.0 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.074
Тосканцы (Италия)b 107 64.5 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.094

a Жирным шрифтом выделены значения p < 0.025, при которых различия считались статистически значимыми. bПриведены данные консорциума “The 1000 Genomes Project Consortium” [35].

Таблица 4.  

Частота аллеля ‒572C IL6 в некоторых популяциях (этнических группах) и сравнение популяций

Популяция/этническая группа N, ppl Частота ‒572C, % Сравнение популяций ( p-value)a
буряты телеуты якуты долганы тувинцы русские
восточные западные Нюрбинский улус Усть-Алданский улус
Восточные буряты 133 49.2   0.334 0.005 0.847 0.300 0.007 0.154 <0.001
Западные буряты 266 45.3 0.334   0.025 0.224 0.033 0.036 0.630 <0.001
Телеуты 117 36.3 0.005 0.025   0.003 <0.001 0.740 0.061 <0.001
Якуты (Нюрбинский улус) 109 50.5 0.847 0.224 0.003   0.473 0.004 0.099 <0.001
Якуты (Усть-Алданский улус) 99 54.5 0.300 0.033 <0.001 0.473   <0.001 0.010 <0.001
Долганы 179 38.0 0.007 0.036 0.740 0.004 <0.001   0.099 <0.001
Тувинцы 301 43.7 0.154 0.630 0.061 0.099 0.010 0.099   <0.001
Русские Восточной Сибири 156 12.2 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001  
Китайцы дай (Сишуанбаньна, Китай)b 93 82.3 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001
Китайцы хань (Пекин, Китай)b 103 71.8 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001
Южные китайцы хань, (Китай)b 105 78.6 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001
Японцы (Токио, Япония)b 104 82.2 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001
Кинь (вьеты) (Хошимин, Вьетнам)b 99 80.8 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001
Финны (Финляндия) b 99 5.1 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.012
Англичане и шотландцыb 91 3.8 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.003
Иберы (Испания)b 107 5.1 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.009
Тосканцы (Италия)b 107 5.1 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.009

a Жирным шрифтом выделены значения p < 0.025, при которых различия считались статистически значимыми. bПриведены данные консорциума “The 1000 Genomes Project Consortium” [35].

Показано, что частота аллеля ‒174G IL6 в выборке русских соответствует его частоте в европейских группах [35]. Коренные народы Сибири статистически значимо отличаются большей частотой встречаемости этого полиморфизма по сравнению с русскими и описанными в литературе европейскими популяциями и более низкой по сравнению с рядом популяций Восточной Азии: китайцами, японцами и вьетнамцами, ‒ в которых этот показатель близок к 100%.

В изученных нами выборках сибирских этносов частота аллеля ‒572C IL6 статистически значимо выше, чем в группах русских и европейцев. Продемонстрированы статистически значимые различия сибирских выборок от восточноазиатских популяций, у которых этот показатель еще выше.

Таким образом, по частоте встречаемости вариантов ‒174G и ‒572C гена IL6 популяции коренных народов Сибири расположены между европейцами и выборками из Восточной Азии. Такая же тенденция была выявлена нами ранее в исследованиях полиморфизмов в других функционально значимых генах [40, 41].

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Понимание особенностей распределения частот полиморфных вариантов ‒174G/C (rs1800795) и ‒572C/G (rs1800796) гена IL6, кодирующего провоспалительный цитокин IL-6, у коренного населения различных регионов мира важно как для фундаментальных популяционно-генетических исследований, так и в медицинском аспекте. В результате проведенного нами скрининга в этнических группах бурят, телеутов, якутов, долган и тувинцев впервые определены частоты аллелей IL6 ‒174G и IL6 ‒572C, ассоциированных с повышением продукции IL-6, усиленным воспалительным ответом, а также с рядом заболеваний. Показано, что в выборках коренных сибирских этносов частоты обоих изученных вариантов статистически значимо выше, чем у русских, и ниже, чем у восточноазиатских народов, то есть занимают промежуточное положение.

Интересно, что у коренного населения Африки частота варианта ‒174G IL6 составляет 100%, близка к этому значению она и в азиатских странах. В популяциях Европы она ниже ‒ вплоть до преобладания аллельного варианта ‒174С гена IL6, который “отвечает” за сниженную выработку провоспалительного цитокина [35]. С.А. Боринская и соавт. [34] высказали предположение, что в европейских популяциях снижение частоты аллеля ‒174G IL6 стало следствием адаптации к новым условиям проживания: умеренный климат со сниженной нагрузкой патогенами, ‒ то есть со снижением давления отбора. Аналогично географическое распределение и варианта ‒572C IL6, определяющего высокий уровень транскрипции гена. В африканских странах частота этого аллеля составляет около 10%, еще ниже она у коренных популяций Европы ‒ до 5%, но значительно увеличена у народов Азии ‒ 80% и выше [35].

На основании публикации суммарных индексов нагрузки патогенами, рассчитанных по историческим данным для девяти инфекционных заболеваний (лейшманиоз, трипаносомоз, малярия, шистосоматоз, филяриатоз, проказа, лихорадка денге, тиф и туберкулез) [42], С.А. Боринская и соавт. [34] обнаружили, что частота варианта ‒174G IL6, определяющего высокоуровневую экспрессию белка и сильный воспалительный ответ, положительно коррелирует с индексом нагрузки патогенами. Вероятно, в процессе расселения человека с африканского континента в Азию оба варианта IL6: ‒174G и ‒572C ‒ имели адаптивные преимущества.

Известно, что в некоторых случаях, особенно после “выхода” человека из репродуктивного возраста, усиленный ответ организма на патогенный раздражитель может давать и негативные эффекты, запуская патологические процессы (в том числе канцерогенез), поддерживая хроническое воспаление, лежащее в основе метаболических, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных и неопластических заболеваний у пожилых людей [43]. Можно предположить, что в связи с нарастанием антропогенного загрязнения окружающей среды, провоцирующего воспалительные реакции, риск ассоциированных с воспалением заболеваний также будет увеличиваться в этнических группах с повышенными частотами аллелей ‒174G и ‒572C гена IL6. Однако для проверки этой гипотезы необходимы дополнительные медико-генетические исследования в различных популяциях с большим объемом выборок, а также изучение частот аллельных вариантов не только IL6, но и других функционально значимых генов воспалительного профиля.

Авторы выражают благодарность к.б.н. Т.М. Карафет, к.б.н. Д.В. Личман, Н.А. Вавиловой, Н.А. Молетотовой, М.Р. Воронковой, к.б.н. С.С. Сангаеву и А.О. Лихачевой за участие в экспедициях. За активное содействие в сборе биоматериала тувинцев авторы признательны д.б.н. У.Н. Кавай-оол и сотрудникам ГБУЗ Республики Тыва “Республиканский центр медицинской профилактики”, г. Кызыл.

Исследование выполнено в рамках государственного задания ИЦиГ СО РАН (№ FWNR-2022-0021).

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическими стандартами институционального и национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации 1964 года и ее последующим изменениям. От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

  1. Висмонт Ф.И. (2006) Воспаление (патофизиологические аспекты). Учебно-методическое пособиe. Минск: БГМУ, 48 с.

  2. Kidane D., Chae W.J., Czochor J., Eckert K.A., Glazer P.M., Bothwell A.L., Sweasy J.B. (2014) Interplay between DNA repair and inflammation, and the link to cancer. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 49, 116–139. https://doi.org/10.3109/10409238.2013.875514

  3. Becker C., Fantini M.C., Schramm C., A Lehr H.A., Wirtz S., Nikolaev A., Burg J., Strand S., Kiesslich R., Huber S., Ito H., Nishimoto N., Yoshizaki K., Kishimoto T., Galle P.R., Blessing M., Rose-John S., Neurath M.F. (2004) TGF-β suppresses tumor progression in colon cancer by inhibition of IL-6 trans-signaling. Immunity. 21, 491–501. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2004.07.020

  4. Stephens O.W., Zhang Q., Qu P., Zhou Y., Chavan Sh., Tian E., Williams D.R., Epstein J., Barlogie B., Shaughnessy J.D. (2012) An intermediate risk multiple myeloma subgroup is defined by sIL-6r: levels synergistically increase with incidence of SNP rs2228145 and 1q21 amplification. Blood. 119, 503–512. https://doi.org/10.1182/blood-2011-07-367052

  5. Giannitrapani L., Soresi M., Giacalone A., Campagna M.E., Marasà M., Cervello M., Marasà S., Montalto G. (2011) IL-6 –174G/C polymorphism and IL-6 serum levels in patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. OMICS. 15, 183–186. https://doi.org/10.1089/omi.2010.0093

  6. Aukrust P., Ueland T., Lien E., Bendtzen K., Müller F., Andreassen A.K., Nordøy I., Aass H., Espevik T., Simonsen S., Frøland S.S., Gullestad L. (1999) Cytokine network in congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am. J. Cardiol. 83, 376–382. https://doi.org/10.1016/s0002-9149(98)00872-8

  7. Muscaritoli M., Molfino A., Bollea M.R., Fanelli F.R. (2009) Malnutrition and wasting in renal disease, Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 12, 378–383. https://doi.org/10.1097/MCO.0b013e32832c7ae1

  8. Тийс Р.П., Осипова Л.П. (2022) Интерлейкин-6: его роль в организме, генетический полиморфизм и значение при некоторых заболеваниях (литературный обзор). Медицинская генетика. 21(1), 14‒27. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2022.01.14-27

  9. Fernández-Real J.M., Broch M., Vendrell J., Richart C., Ricart W. (2000) Interleukin-6 gene polymorphism and lipid abnormalities in healthy subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85, 1334–1339. https://doi.org/10.1210/jcem.85.3.6555

  10. Braunersreuther V., Viviani G.L., Mach F., Montecucco F. (2012) Role of cytokines and chemokines in non-alcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 18(8), 727–735.

  11. Coomes E.A., Haghbayan H. (2020) Interleukin-6 in COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Rev. Med. Virol. 30, 1‒9. https://doi.org/10.1002/rmv.2141

  12. Rodríguez-Hernández M.A., Carneros D., Núñez-Núñez M., Coca R., Baena R., López-Ruiz G.M., Cano-Serrano M.E., Martínez-Tellería A., Fuentes-López A., Praena-Fernandez J.M., Garbers C., Hernández-Quero J., García F., Rose-John S., Bustos M. (2022) Identification of IL-6 signalling components as predictors of severity and outcome in COVID-19. Front. Immunol. 13, 891456. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.891456

  13. Fishman D., Faulds G., Jeffery R., Mohamed-Ali M., Yudkin J.S., Humphries S., Woo P. (1998) The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis. J. Clin. Invest. 102, 1369–1376. https://doi.org/10.1172/JCI2629

  14. Brull D.J., Montgomery H.E., Sanders J., Dhamrait S., Luong L., Rumley A., Lowe G.D., Humphries S.E. (2001) Interleukin-6 gene ‒174G>C and ‒572G>C promoter polymorphisms are strong predictors of plasma interleukin-6 levels after coronary artery bypass surgery. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 21, 1458–1463. https://doi.org/10.1161/hq0901.094280

  15. Zhang G., Zhou B., Wang W., Zhang M., Zhao Y., Wang Z., Yang L., Zhai J., Feng C.G., Wang J., Chen X. (2012) A functional single-nucleotide polymorphism in the promoter of the gene encoding interleukin 6 is associated with susceptibility to tuberculosis. J. Infect. Dis. 205, 1697–1704. https://doi.org/10.1093/infdis/jis266

  16. Wang X., Zhenghui Yan Zh., Ye Q. (2019) Interleukin-6 gene polymorphisms and susceptibility to liver diseases. Medicine (Baltimore). 98, e18408. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000018408

  17. Wang H., Caishuang Pang C., Zeng N., Wan Ch., Shen Y., Wen F. (2017) Association between the IL-6 gene polymorphism and tuberculosis risk: a meta-analysis. Infect. Drug Resist. 10, 445–454. https://doi.org/10.2147/IDR.S144296

  18. Гордеева Л.А., Мун С.А., Воронина Е.Н., Поленок Е.Г., Магатина А.Д., Титов В.А., Рагожина С.Е., Вафин И.А., Романова Е.Л., Глушков А.Н. (2018) Ассоциации полиморфизма в генах цитокинов с риском плоскоклеточного рака легкого у мужчин в зависимости от длительности курения. Экологическая генетика. 16, 60‒69. https://doi.org/10.17816/ecogen16160-69

  19. Белковец А.В., Курилович С.А., Максимов В.Н., Рагино Ю.И., Щербакова Л.В., Черемисина О.В., Чердынцева Н.В., Андрюшина Н.А., Воевода М.И. (2018) Полиморфизм генов воспалительных цитокинов IL6 и IL1В у пациентов с раком желудка в клиническом исследовании “случай-контроль.” Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 4(152), 9‒17.

  20. Hefler L.A., Grimm C., Ackermann S., Malur S., Radjabi-Rahat A.R., Leodolter S., Beckmann M.W., Zeillinger R., Koelbl H., Tempfer C.B. (2003) An interleukin-6 gene promoter polymorphism influences the biological phenotype of ovarian cancer. Cancer Res. 63, 3066–3068.

  21. Кан Н.Е., Сироткина Е.А., Тютюнник В.Л., Донников А.Е., Быстрицкий А.А., Кадочникова В.В., Маркелова Е.Г., Курчакова Т.А., Вересова А.А. (2015) Диагностическая роль клинических и молекулярно-генетических предикторов внутриутробной инфекции. Акушерство и гинекология. 4, 44‒49.

  22. Эркинова С.А., Киселев В.С., Стрельников Н.В., Орлов К.Ю., Дубовой А.В., Воронина Е.Н., Филипенко М.Л. (2016) Исследование ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с развитием артериовенозных мальформаций. Технологии живых систем. 13(6), 62‒66.

  23. Huth C., Heid I.M., Vollmert C., Gieger C., Grallert H., Wolford J. K., Langer B., Thorand B., Klopp N., Hamid Y.H., Pedersen O., Hansen T., Lyssenko V., Groop L., Meisinger C., Döring A., Löwel H., Lieb W., Hengstenberg C., Rathmann W., Martin S., Stephens J.W., Ireland H., Mather H., Miller G.J., Stringham H.M., Boehnke M., Tuomilehto J., Boeing H., Möhlig M., Spranger J., Pfeiffer A., Wernstedt I., Niklason A., López-Bermejo A., Fernández-Real J.M., Hanson R.L., Gallart L., Vendrell J., Tsiavou A., Hatziagelaki E., Humphries S.E., Wichmann H.E., Herder C., Illig T. (2006) IL6 gene promoter polymorphisms and type 2 diabetes: joint analysis of individual participants’ data from 21 studies. Diabetes. 55(10), 2915‒2921. https://doi.org/10.2337/db06-0600

  24. Свечникова Е.В., Спицына А.В., Немчанинова О.Б., Лыкова С.Г., Максимова Ю.В., Максимов В.Н. (2018) Общие генетические аспекты псориаза и сахарного диабета 2-го типа. Медицинский альманах. 3, 124‒127.

  25. Akinyemi R., Arnett D.K., Tiwari H.K., Ovbiagele B., Sarfo F., Srinivasasainagendra V., Irvin M.R., Adeoye A., Perry R.T., Akpalu A., Jenkins C., Owolabi L., Obiako R., Wahab K., Sanya E., Komolafe M., Fawale M., Adebayo P., Osaigbovo G., Sunmonu T., Olowoyo P., Chukwuonye I., Obiabo Y., Akpa O., Melikam S., Saulson R., Kalaria R., Ogunniyi A., Owolabi M., SIRE-N Investigators (2017) Interleukin-6 (IL-6) rs1800796 and cyclin dependent kinase inhibitor (CDKN2-A/CDKN2B) rs2383207 are associated with ischemic stroke in indigenous West African men. J. Neurol. Sci. 15(379), 229‒235. https://doi.org/10.1016/j.jns.2017.05.046

  26. Peng X., Shi J., Sun W., Ruan X., Guo Y., Zhao L., Wang J., Li B. (2018) Genetic polymorphisms of IL-6 promoter in cancer susceptibility and prognosis: a meta-analysis. Oncotarget. 5, 12351–12364. https://doi.org/10.18632/oncotarget.24033

  27. Capurso C., Solfrizzi V., D’Introno A., Colacicco A.M., Capurso S.A., Capurso A., Panza F. (2004) Interleukin 6 –174G/C promoter gene polymorphism and sporadic Alzheimer’s disease: geographic allele and genotype variations in Europe. Exp. Gerontol. 39, 1567–1573. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.07.006

  28. Мингажева Э.Т., Прокофьева Д.С., Валова Я.В., Нургалиева А.Х., Валиев Р.Р., Романова А.Р., Фаисханова Р.Р., Сакаева Д.Д., Хуснутдинова Э.К. (2019) Роль полиморфных вариантов генов иммунного ответа и воспаления в патогенезе рака яичников у женщин разного этнического происхождения. Медицинская генетика. 18(10), 10‒20. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.10.10-20

  29. Carulli L., Canedi I., Rondinella S., Lombardini S., Ganazzi D., Fargion S., De Palma M., Lonardo A., Ricchi M., Bertolotti M., Carulli N., Loria P. (2009) Genetic polymorphisms in non-alcoholic fatty liver disease: interleukin-6 ‒174G/C polymorphismis associated with non-alcoholic steatohepatitis. Dig. Liver Dis. 41, 823–828. https://doi.org/10.1016/j.dld.2009.03.005

  30. Курбатова И.В., Топчиева Л.В., Дуданова О.П. (2016) Экспрессия генов каспаз 3, 6, 8 и 9 в лейкоцитах периферической крови и концентрация IL-6 и TNF-α в плазме крови у носителей разных генотипов по полиморфному маркеру ‒174G>C гена IL6, ассоциированному с риском развития неалкогольного стеатогепатита. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 162(9), 356–361.

  31. Бен Салха М., Репина Н.Б., Дмитриева М.Н. (2018) Методы диагностики послеоперационного спаечного процесса в малом тазу у женщин с хронической тазовой болью на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Вестник Авиценны. 20(1), 13‒19. https://doi.org/10.25005/2074-0581-2018-20-1-13-19

  32. Бахарева Ю.С., Максимов В.Н., Иванова А.А., Чапаева Н.Н., Айдагулова C.В., Воевода М.И. (2022) Полиморфизмы генов-кандидатов, связанные с клинико-гемостазиологическими характеристиками эндокардитов разной этиологии. Бюллетень сибирской медицины. 21(1), 6–13. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2022-1-6-13

  33. Топчиева Л.В., Курбатова И.В., Дуданова О.П., Соколовская А.А., Шиповская А.А. (2017) Полиморфизм генов провоспалительных цитокинов (TNF, IL6) и их рецепторов (TNFRSF1A, TNFRSF1B, IL6R) и неалкогольная жировая болезнь печени. Труды Карельского научного центра РАН. 5, 3–22. https://doi.org/10.17076/eb568

  34. Borinskaya S.A., Gureev A.S., Orlova A.A., Sanina E.D., Kim A.A., Gasemianrodsari F., Shirmanov V.I., Balanovsky O.P., Rebrikov D.V., Koshechkin A.V., Yankovsky N.K. (2013) Allele frequency distributions of ‒174G/C polymorphism in regulatory region of interleukin 6 gene (IL6) in Russian and worldwide populations. Russ. J. Genet. 49(1), 98‒109. https://doi.org/10.7868/S0016675813010037

  35. The 1000 Genomes Project Consortium. (2012) An integrated map of genetic variation from 1,092 human genomes. Nature. 491, 56‒65. https://doi.org/10.1038/nature11632

  36. Самгина Т.А., Животова Г.А., Назаренко П.М., Полоников А.В. (2017) Роль полиморфизмов генов цитокинов в развитии острого панкреатита: анализ межгенных и генно-средовых взаимодействий. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 27(3), 27‒33. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2017-27-3-27-33

  37. Минушкина Л.О., Асейчева О.Ю., Кочкина М.С., Никитин А.Г., Затейщиков Д.А. (2017) Генетический полиморфизм генов цитокинов системы воспаления и состояние сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией. Артериальная гипертензия. 23(2), 103–111. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2017-23-2-103-111

  38. Зотова И.В., Бровкина А.Н., Фаттахова Э.Н., Никитина А.Н., Носиков В.В., Бражник В.А., Затейщиков Д.А. (2015) Генетический полиморфизм факторов системы воспаления, ассоциированные с тромбоэмболическими осложнениями мерцательной аритмии. Российский кардиологический журн. 20(10), 35–41.https://doi.org/10.15829/1560-4071-2015-10-35-41201

  39. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd edition). Cold Spring Harbor, N.Y.: Cold Spring Harbor Lab. Press, 1626 p.

  40. Tabikhanova L.E., Osipova L.P., Voronina E.N., Bragin A.O., Filipenko M.L. (2019) Polymorphism of lipid exchange genes in some populations of South and East Siberia. Vavilov J. Genet. Breed. 23(8), 1011‒1019. https://doi.org/10.18699/VJ19.578

  41. Табиханова Л.Э., Осипова Л.П., Чуркина Т.В., Воронина Е.Н., Филипенко М.Л. (2022) Полиморфизм гена TCF7L2 в популяциях пяти этносов Сибири. Вавиловский журнал генетики и селекции. 26(2), 188‒195. https://doi.org/10.18699/VJGB-22-23

  42. Murray D.R., Schaller M. (2010) Historical prevalence of infectious diseases within 230 geopolitical regions: a tool for investigating origins of culture. J. Cross-Cultural Psychol. 1, 99–108. https://doi.org/10.1177/0022022109349510

  43. Cole S.W., Arevalo J.M., Manu K., Telzer E.H., Kiang L., Bower J.E., Irwin M.R., Fuligni A.J. (2011) Antagonistic pleiotropy at the human IL6 promoter confers genetic resilience to the pro-inflammatory effects of adverse social conditions in adolescence. Dev. Psychol. 47, 1173‒1180. https://doi.org/10.1037/a0023871

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Молекулярная биология

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал