1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Молекулярная биология
  4. T. 57, № 5, 2023

Молекулярная биология, 2023, T. 57, № 5, стр. 873-885

Изменения содержания и активности отдельных форм протеасом в образцах коры головного мозга при развитии патологии у мышей линии 5xFAD

А. В. Морозов a, *, А. В. Буров a, С. Ю. Фуников a, Е. В. Тетерина b, Т. М. Астахова c, П. А. Ерохов c, А. А. Устюгов b, В. Л. Карпов a

a Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук
119991 Москва, Россия

b Институт физиологически активных веществ Российской академии наук
142432 Черноголовка, Московская обл., Россия

c Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова Российской академии наук
119334 Москва, Россия

* E-mail: Runkel@inbox.ru

Поступила в редакцию 04.03.2023
После доработки 20.03.2023
Принята к публикации 21.03.2023

Аннотация

Убиквитин-протеасомная система обеспечивает гидролиз большинства внутриклеточных белков в протеасомах. Разные формы протеасом различаются, в том числе, набором протеолитических субъединиц и присутствием активаторов. Нарушения в функционировании убиквитин-протеасомной системы выявлены при болезни Альцгеймера. При этом обнаружено увеличение экспрессии отдельных форм протеасом, в частности, протеасом, содержащих иммунные субъединицы (неконститутивные протеасомы). В данной работе нами изучены динамические изменения экспрессии генов каталитических субъединиц протеасом и содержания белков в коре головного мозга мышей трансгенной линии 5xFAD, служащей моделью болезни Альцгеймера. Показано, что в образцах коры головного мозга мышей 5xFAD в возрасте 380 дней содержание транскриптов генов PSMB9 и PSMB8, кодирующих иммунные субъединицы протеасом в 4 и 6 раз больше, чем у мышей в возрасте 60 дней. Кроме того, в гомогенатах тканей значительно повышено содержание иммунных субъединиц (в 2.8 раза – β1i, в 2.2 раза – β2i). Полученные данные свидетельствуют об активации синтеза иммунных субъединиц и сборки неконститутивных протеасом на терминальной стадии развития патологии. По данным электрофореза в нативных условиях в коре головного мозга 380-дневных мышей 5xFAD активируются как 20S, так и 26S протеасомы, содержащие иммунные субъединицы. Полученные нами, а также другими авторами данные свидетельствуют в пользу того, что активация неконститутивных протеасом – это универсальный феномен, характерный для различных животных моделей болезни Альцгеймера, который может отражать как развитие нейровоспаления, так и адаптационные процессы в тканях.

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, протеасомы, неконститутивные протеасомы

Список литературы

  1. Ciechanover A., Kwon Y.T. (2015) Degradation of misfolded proteins in neurodegenerative diseases: therapeutic targets and strategies. Exp. Mol. Med. 47, e147–e147.

  2. Morozov A.V., Karpov V.L. (2018) Biological consequences of structural and functional proteasome diversity. Heliyon. 4, e00894.

  3. Kovacs G.G. (2017) Concepts and classification of neurodegenerative diseases. Handb. Clin. Neurol. 145, 301‒307.

  4. Fernández-Cruz I., Reynaud E. (2021) Proteasome subunits involved in neurodegenerative diseases. Arch. Med. Res. 52, 1–14.

  5. Schmidt M.F., Gan Z.Y., Komander D., Dewson G. (2021) Ubiquitin signalling in neurodegeneration: mechanisms and therapeutic opportunities. Cell Death Differ. 28, 570–590.

  6. Dantuma N.P., Bott L.C. (2014) The ubiquitin-proteasome system in neurodegenerative diseases: precipitating factor, yet part of the solution. Front. Mol. Neurosci. 7, 70.

  7. Thibaudeau T.A., Anderson R.T., Smith D.M. (2018) A common mechanism of proteasome impairment by neurodegenerative disease-associated oligomers. Nat. Commun. 9, 1097.

  8. d’Errico P., Meyer-Luehmann M. (2020) Mechanisms of pathogenic Tau and Aβ protein spreading in Alzheimer’s disease. Front. Aging Neurosci. 12, 265.

  9. Hegde A.N., Smith S.G., Duke L.M., Pourquoi A., Vaz S. (2019) Perturbations of ubiquitin-proteasome-mediated proteolysis in aging and Alzheimer’s disease. Front. Aging Neurosci.11, 324.

  10. Keller J.N., Hanni K.B., Markesbery W.R. (2001) Impaired proteasome function in Alzheimer’s disease. J. Neurochem. 75, 436–439.

  11. Almeida C.G., Takahashi R.H., Gouras G.K. (2006) Beta-amyloid accumulation impairs multivesicular body sorting by inhibiting the ubiquitin-proteasome system. J. Neurosci. 26, 4277–4288.

  12. Oh S., Hong H.S., Hwang E., Sim H.J., Lee W., Shin S.J., Mook-Jung I. (2005) Amyloid peptide attenuates the proteasome activity in neuronal cells. Mech. Ageing Dev.126, 1292–1299.

  13. Tseng B.P., Green K.N., Chan J.L., Blurton-Jones M., LaFerla F.M. (2008) Abeta inhibits the proteasome and enhances Amyloid and Tau accumulation. Neurobiol. Aging. 29, 1607–1618.

  14. Song S., Kim S.Y., Hong Y.M., Jo D.G., Lee J.Y., Shim S.M., Chung C.W., Seo S.J., Yoo Y.J., Koh J.Y., Lee M.C., Yates A.J., Ichijo H., Jung Y.K. (2003) Essential role of E2-25K/Hip-2 in mediating amyloid-beta neurotoxicity. Mol. Cell. 12, 553–563.

  15. Song S., Lee H., Kam T.I., Tai M.L., Lee J.Y., Noh J.Y., Shim S.M., Seo S.J., Kong Y.Y., Nakagawa T., Chung C.W., Choi D.Y., Oubrahim H., Jung Y.K. (2008) E2-25K/Hip-2 regulates caspase-12 in ER stress-mediated Aβ neurotoxicity. J. Cell Biol. 182, 675–684.

  16. Liu Y., Hettinger C.L., Zhang D., Rezvani K., Wang X., Wang H. (2014) The proteasome function reporter GFPu accumulates in young brains of the APPswe/PS1dE9 Alzheimer’s disease mouse model. Cell Mol. Neurobiol. 34, 315–322.

  17. Orre M., Kamphuis W., Dooves S., Kooijman L., Chan E.T., Kirk C.J., Dimayuga Smith V., Koot S., Mamber C., Jansen A.H., Ovaa H., Hol E.M. (2013) Reactive glia show increased immunoproteasome activity in Alzheimer’s disease. Brain. 136, 1415–1431.

  18. Guglielmotto M., Monteleone D., Vasciaveo V., Repetto I.E., Manassero G., Tabaton M., Tamagno E. (2017) The decrease of Uch-L1 activity is a common mechanism responsible for Aβ 42 accumulation in Alzheimer’s and vascular disease. Front. Aging Neurosci. 9, 320.

  19. Kaneko M., Koike H., Saito R., Kitamura Y., Okuma Y., Nomura Y. (2010) Loss of HRD1-mediated protein degradation causes amyloid precursor protein accumulation and amyloid-beta generation. J. Neurosci. 30, 3924–3932.

  20. Bonet-Costa V., Pomatto L.C.-D., Davies K.J.A. (2016) The proteasome and oxidative stress in Alzheimer’s disease. Antioxid. Redox Signal. 25, 886–901.

  21. Lloret A., Badia M.C., Giraldo E., Ermak G., Alonso M.D., Pallardó F.V., Davies K.J., Viña J. (2011) Amyloid-β toxicity and tau hyperphosphorylation are linked via RCAN1 in Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 27, 701–709.

  22. Keck S., Nitsch R., Grune T., Ullrich O. (2003) Proteasome inhibition by paired helical filament-tau in brains of patients with Alzheimer’s disease. J. Neurochem. 85, 115–122.

  23. Mishto M., Bellavista E., Santoro A., Stolzing A., Ligorio C., Nacmias B., Spazzafumo L., Chiappelli M., Licastro F., Sorbi S., Pession A., Ohm T., Grune T., Franceschi C. (2006) Immunoproteasome and LMP2 polymorphism in aged and Alzheimer’s disease brains. Neurobiol. Aging. 27, 54–66.

  24. Jawhar S., Trawicka A., Jenneckens C., Bayer T.A., Wirths O. (2012) Motor deficits, neuron loss, and reduced anxiety coinciding with axonal degeneration and intraneuronal Aβ aggregation in the 5xFAD mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging. 33, 196.e29–40.

  25. Oakley H., Cole S.L., Logan S., Maus E., Shao P., Craft J., Guillozet-Bongaarts A., Ohno M., Disterhoft J., Van Eldik L., Berry R., Vassar R. (2006) Intraneuronal beta-amyloid aggregates, neurodegeneration, and neuron loss in transgenic mice with five familial Alzheimer’s disease mutations: potential factors in amyloid plaque formation. J. Neurosci. 26, 10129–10140.

  26. Richard B.C., Kurdakova A., Baches S., Bayer T.A., Weggen S, Wirths O. (2015) Gene dosage dependent aggravation of the neurological phenotype in the 5xFAD mouse model of Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 45, 1223–1236.

  27. Фуников С.Ю. Спасская Д.С., Буров А.В., Тетерина Е.В., Устюгов А.А., Карпов В.Л., Морозов А.В. (2021) Отделы центральной нервной системы мыши отличаются по количеству транскриптов протеасомных генов. Молекуляр. биология. 55, 54–63.

  28. Morozov A.V., Astakhova T.M., Garbuz D.G., Krasnov G.S., Bobkova N.V., Zatsepina O.G., Karpov V.L., Evgen’ev M.B. (2017) Interplay between recombinant Hsp70 and proteasomes: proteasome activity modulation and ubiquitin-independent cleavage of Hsp70. Cell. Stress Chaperones. 22, 687–697.

  29. Morozov A., Astakhova T., Erokhov P., Karpov V. (2022) The ATP/Mg2+ Balance affects the degradation of short fluorogenic substrates by the 20S proteasome. Methods Protoc. 5, 15.

  30. Erokhov P.A., Lyupina Y.V., Radchenko A.S., Kolacheva A.A., Nikishina Y.O., Sharova N.P. (2017) Detection of active proteasome structures in brain extracts: proteasome features of August rat brain with violations in monoamine metabolism. Oncotarget. 8, 70941–70957.

  31. Hardy J., Selkoe D.J. (2002) The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science. 297, 353–356.

  32. LaFerla F.M., Green K.N., Oddo S. (2007) Intracellular amyloid-beta in Alzheimer’s disease. Nat. Rev. Neurosci. 8, 499–509.

  33. de Vrij F.M., Fischer D.F., van Leeuwen F.W., Hol E.M. (2004) Protein quality control in Alzheimer’s disease by the ubiquitin proteasome system. Prog. Neurobiol. 74, 249–270.

  34. Aso E., Lomoio S., López-González I., Joda L., Carmona M., Fernández-Yagüe N., Moreno J., Juvés S., Pujol A., Pamplona R., Portero-Otin M., Martín V., Díaz M., Ferrer I. (2012) Amyloid generation and dysfunctional immunoproteasome activation with disease progression in animal model of familial Alzheimer’s disease. Brain Pathol. 22, 636–653

  35. Wagner L.K., Gilling K.E., Schormann E., Kloetzel P.M., Heppner F.L., Krüger E., Prokop S. (2017) Immunoproteasome deficiency alters microglial cytokine response and improves cognitive deficits in Alzheimer’s disease-like APPPS1 mice. Acta Neuropathol. Commun. 24, 52.

  36. Lemprière S. (2023) Neuroinflammation, not amyloid-β deposition, associated with brain network dysfunction in AD. Nat. Rev. Neurol. 19, 66.

  37. Yeo I.J., Lee M.J., Baek A., Miller Z., Bhattarai D., Baek Y.M., Jeong H.J., Kim Y.K., Kim D.E., Hong J.T., Kim K.B. (2019) A dual inhibitor of the proteasome catalytic subunits LMP2 and Y attenuates disease progression in mouse models of Alzheimer’s disease. Sci. Rep. 5, 18393.

  38. Lee M.J., Bhattarai D., Jang H., Baek A., Yeo I.J., Lee S., Miller Z., Lee S., Hong J.T., Kim D.E., Lee W., Kim K.B. (2021) Macrocyclic immunoproteasome inhibitors as a potential therapy for Alzheimer’s disease. J. Med. Chem. 12, 10934–10950.

  39. Tönnies E., Trushina E. (2017) Oxidative stress, synaptic dysfunction, and Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 57, 1105–1121.

  40. Butterfield D.A. (2002) Amyloid beta-peptide (1–42)-induced oxidative stress and neurotoxicity: implications for neurodegeneration in Alzheimer’s disease brain. A review. Free Radic. Res. 36, 1307–1313.

  41. Pickering A.M., Koop A.L., Teoh C.Y., Ermak G., Grune T., Davies K.J. (2010) The immunoproteasome, the 20S proteasome and the PA28αβ proteasome regulator are oxidative-stress-adaptive proteolytic complexes. Biochem. J. 432, 585–595.

  42. Bi M., Du X., Xiao X., Dai Y., Jiao Q., Chen X., Zhang L., Jiang H. (2021) Deficient immunoproteasome assembly drives gain of α-synuclein pathology in Parkinson’s disease. Redox Biol. 47, 102167.

  43. Gillardon F., Kloss A., Berg M., Neumann M., Mechtler K., Hengerer B., Dahlmann B. (2007) The 20S proteasome isolated from Alzheimer’s disease brain shows post-translational modifications but unchanged proteolytic activity. J. Neurochem. 101, 1483–1490.

  44. Bashore C., Dambacher C.M., Goodall E.A., Matyskiela M.E., Lander G.C., Martin A. (2015) Ubp6 deubiquitinase controls conformational dynamics and substrate degradation of the 26S proteasome. Nat. Struct. Mol. Biol. 22, 712–719.

  45. Bech-Otschir D., Helfrich A., Enenkel C., Consiglieri G., Seeger M., Holzhütter H.G., Dahlmann B., Kloetzel P.M. (2009) Polyubiquitin substrates allosterically activate their own degradation by the 26S proteasome. Nat. Struct. Mol. Biol. 16, 219–225.

  46. Li X., Demartino G.N. (2009) Variably modulated gating of the 26S proteasome by ATP and polyubiquitin. Biochem. J. 421, 397–404.

  47. Collins G.A., Goldberg A.L. (2017) The logic of the 26S proteasome. Cell. 169, 792–806.

  48. Peth A., Besche H.C., Goldberg A.L. (2009) Ubiquitinated proteins activate the proteasome by binding to Usp14/Ubp6, which causes 20S gate opening. Mol. Cell. 36, 794–804.

  49. Guo Q., Lehmer C., Martínez-Sánchez A., Rudack T., Beck F., Hartmann H., Pérez-Berlanga M., Frottin F., Hipp M.S., Hartl F.U., Edbauer D., Baumeister W., Fernández-Busnadiego R. (2018) In situ structure of neuronal C9orf72 Poly-GA aggregates reveals proteasome recruitment. Cell. 172, 696–705.e12.

  50. Gregori L., Fuchs C., Figueiredo-Pereira M.E., Van Nostrand W.E., Goldgaber D. (1995) Amyloid beta-protein inhibits ubiquitin-dependent protein degradation in vitro. J. Biol. Chem. 270, 19702–19708.

  51. Gregori L., Hainfeld J.F., Simon M.N., Goldgaber D. (1997) Binding of amyloid beta protein to the 20S proteasome. J. Biol. Chem. 272, 58–62.

  52. Lopez Salon M., Pasquini L., Besio Moreno M., Pasquini J.M., Soto E. (2003) Relationship between beta-amyloid degradation and the 26S proteasome in neural cells. Exp. Neurol. 180, 131–143.

  53. Zhao X., Yang J. (2010) Amyloid-β peptide is a substrate of the human 20S proteasome. ACS Chem. Neurosci. 1, 655–660.

  54. Morozov A.V., Kulikova A.A., Astakhova T.M., Mitkevich V.A., Burnysheva K.M., Adzhubei A.A., Erokhov P.A., Evgen’ev M.B., Sharova N.P., Karpov V.L., Makarov A.A. (2016) Amyloid-β increases activity of proteasomes capped with 19S and 11S regulators. J. Alzheimers Dis. 54, 763–776.

  55. Hirano H., Kimura Y., Kimura A. (2016) Biological significance of co- and post-translational modifications of the yeast 26S proteasome. J. Proteomics. 134, 37–46.

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Молекулярная биология

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал