Российские нанотехнологии, 2024, T. 19, № 2, стр. 221-226

ВВЕДЕНИЕ

Активно развивается направление ядерной медицины, основанное на введении в организм человека радиофармпрепаратов, содержащих радиоизотопы для осуществления различных диагностических и терапевтических целей. Таргетная терапия с применением меченых радионуклидами специфических органических молекул рассматривается как один из наиболее эффективных и перспективных вариантов лечения многих онкологических заболеваний. В связи с этим весьма актуальной задачей является разработка новых способов получения терапевтических радионуклидов и радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) на их основе.

Одним из перспективных радионуклидов для таргетной терапии является радиоизотоп ²¹²Pb (Т_1/2 = 10.64 ч), который можно рассматривать как in vivo-генератор радионуклида ²¹²Bi. Актуальность исследований, направленных на разработку способов получения ²¹²Pb и применения РФЛП на его основе, подтверждается динамикой публикаций, посвященных работам по применению этого радионуклида [1].

Радионуклид ²¹²Pb образуется в цепочке распада ²²⁸Th (рис. 1).

В настоящее время рассматриваются два основных подхода по получению радионуклида ²¹²Pb: первый основан на методах ионообменной хроматографии и заключается в элюировании ²¹²Pb из колонки с ионообменной смолой, содержащей ²²⁴Ra. Этот метод имеет несомненные достоинства, которые определили создание и функционирование генераторов ²²⁴Ra/²¹²Pb [2], основными из них являются высокий выход радионуклида ²¹²Pb, простота конструкции и эксплуатации. Однако у него имеются значительные недостатки, а именно, необходимость проводить дополнительные радиохимические операции по отделению ²²⁴Ra от материнского изотопа ²²⁸Th, в связи с коротким периодом полураспада ²²⁴Ra (Т_1/2 = 3.6 сут) время эффективной работы ²²⁴Ra-содержащей ионообменной колонки не превышает 4–5 сут, использующийся элюент определяется свойствами ионообменной колонки, и получаемый элюат не всегда подходит для дальнейшего синтеза радиофармпрепаратов. Главным недостатком данного метода является необходимость проведения дополнительных процедур контроля чистоты полученного радионуклида, поскольку проводимые радиохимические операции не могут гарантировать чистоту целевого продукта от материнских радионуклидов.

Второй подход основан на эманировании газообразного радионуклида ²²⁰Rn (торон) из носителя, содержащего ²²⁸Th, с последующим перемещением ²²⁰Rn в объем накопителя, где происходит его распад и накопление целевого радионуклида ²¹²Pb. Преимуществами этого способа являются длительный период работы генератора (до двух лет), что обеспечивает значительное снижение дозовой нагрузки на персонал, и, что особенно важно, достигается высокая радионуклидная чистота конечного продукта за счет разделения материнских радионуклидов ²²⁸Th и ²²⁴Ra, находящихся в твердофазном состоянии, и газообразного продукта распада ²²⁰Rn.

Отметим, что создание регулируемого источника и осуществление количественной, стабильной генерации изотопов радона (²²⁰Rn и ²²²Rn) требуются не только для получения медицинских радионуклидов, но и для применения в различных биологических, физико-химических исследованиях [2].

Ключевым элементом, определяющим эффективное эманирование ²²⁰Rn, является источник эманации. Материал, содержащий соединения ²²⁸Th, должен соответствовать следующим требованиям: обеспечение высокой степени эманирования ²²⁰Rn; надежное удержание материнских радионуклидов ²²⁸Th и ²²⁴Ra на носителе; достаточная радиационная стойкость материала носителя, обеспечивающая длительный период его эксплуатации; простота изготовления и доступность материалов.

Цель проведенного исследования заключалась в изучении возможности использования микрофильтрационных фторопластовых гидрофильных мембран в качестве тонкослойного носителя ²²⁸Th, из которого происходит эманирование ²²⁰Rn.

МЕТОДЫ

В рамках данного исследования проведен анализ публикаций российских и зарубежных авторов, касающийся изучения материалов, которые могли бы обеспечить эффективное эманирование радона и надежное удержание материнских радионуклидов. Но для создания источника эманирования радона помимо перечисленных выше требований необходимо иметь в виду, что радионуклид ²²⁰Rn имеет ультракороткий период полураспада (Т_1/2 = 55.6 с). Поэтому толщина носителя должна быть минимальной, чтобы обеспечить возможность диффузии ²²⁰Rn через слой материала в свободное пространство. В опубликованных исследованиях подробно изучена эманирующая способность многих органических веществ и материалов, определены коэффициенты диффузии радона в наиболее распространенных полимерах, однако количество разработок, направленных на создание источников эманирования, весьма незначительно.

В [3] предложен вариант твердофазного источника эманирования ²²⁰Rn, в котором использовалась высокая эманирующая способность ²²⁸Th-содержащих бариевых солей жирных кислот. В частности, высокий коэффициент эманирования показывают такие соли, как стеарат С₃₆Н₇₀ВаО₄ (95%) и пальмитат С₃₂Н₆₂ВаО4 (100%) бария.

На основе стеарата бария был создан прототип проточного радонового генератора [4, 5], позволяющий достигать выхода радона 70%. Однако было отмечено, что степень эманирования радона снижается из-за радиолитической деструкции легированного стеарата бария. Уровни удельной активности материала, приемлемые для стабильной работы генератора, находятся в области от 12  до 50 МБк/0.09 г. Существенным недостатком представленного источника эманирования радона является то, что синтез ²²⁸Th-легированного стеарата бария и дальнейшее изготовление изделия на его основе представляют собой трудоемкие, многостадийные процессы с необходимостью ручной работы с высокоактивными веществами.

В [6] была изучена возможность использования ²²⁸Th-содержащего анионита АВ-17-8 в качестве источника эманирования ²²⁰Rn. Получение такого носителя не требует проведения сложных химических синтезов, и изготовление устройства эманирования относительно несложно. Было показано, что максимально возможная степень эманирования ²²⁰Rn из монослоя гранул ²²⁸Th-содержащей ионообменной смолы достигает 90–95%. Однако с увеличением толщины слоя смолы происходит значительное уменьшение степени эманирования из-за процессов ресорбции и дополнительных препятствий для свободной диффузии радона. Таким образом, в конструкции генератора на основе ²²⁸Th-содержащего анионита АВ-17-8 необходимо обеспечить условия для максимально тонкого равномерного распределения гранул. Необходимо также учитывать, что при работах с высокой активностью источник ²²⁰Rn должен иметь большую эффективную площадь, либо удельная активность гранул должна быть достаточно высокой, что может быть ограничено радиационной стойкостью анионита АВ-17-8. Для достижения высокой степени эманирования нужно проводить увлажнение анионита, причем значение влажности должно находиться в определенных пределах, поэтому в конструкции генератора необходимо предусматривать устройство и операции для поддержания оптимальной влажности ионообменной смолы. Кроме того, отмечены нестабильность эманирующей способности анионита и тенденция к ее снижению при выходе на равновесие.

В настоящей работе исследовали возможность применения мембранных носителей в качестве источника эманации для использования в генераторе ²²⁰Rn. При этом принимали во внимание условия, которым должен соответствовать источник эманации. В качестве материала для изготовления носителя ²²⁸Th использовали микрофильтрационные фторопластовые гидрофильные мембраны МФФК-3Г (“ВЛАДИПОР”, г. Владимир).

Мембрана МФФК-3Г представляет собой лавсановую подложку, на которую нанесен слой пористого фторопласта-42Л. Изготовителем предлагаются мембраны с размером пор 0.15, 0.25, 0.45, 0.65, 0.8 мкм и общей пористостью 80–85%. Толщина мембраны составляет 150 мкм, производительность по воде при давлении 0.05 МПа –10 400 дм³/(м² ч), точка пузырька по воде – 1.4 атм. Гидрофильность мембраны обеспечивается обработкой уретановым олигомером H₂N–COOH [7]. Максимальная температура эксплуатации – 80°С. Мембраны обладают высокой химической стойкостью.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Для определения степени эманирования ²²⁰Rn использовали образцы мембран в виде дисков диаметром 20 мм. Для этого на диск или отрезок мембраны большего размера приклеивали кольцо-оправку из полимера (полиэтилентерефталат) размером 20 × 18 × 1 мм. В качестве клея использовали фторопластовый лак марки ЛФ-42л. После высыхания клея припуск обрезали по внешнему диаметру кольца-оправки. Подготовленный таким образом образец мембраны помещали в специальный держатель из фторопласта для нанесения раствора нитрата тория. Раствор нитрата тория, имеющего удельную активность 263 кБк/мл и кислотность 1.5 М HNO₃, в количестве 500 мкл наносили равномерно порциями по 20 мкл. После нанесения раствора проводили сушку образца мембраны. Высушенный образец мембраны помещали в чашку Петри диаметром 30 мм, закрывали и герметизировали пленкой Parafilm и самоклеящейся алюминиевой лентой. Контроль герметичности осуществляли с помощью дозиметра-радиометра ДКС-96 с блоком детектирования БДЗА-96. Герметично закрытый образец мембраны выдерживали в течение ~100 ч для достижения равновесных значений активности. По окончании выдержки проводили измерение равновесной активности образца мембраны. Измерения проводили полупроводниковым Ge-детектором, соединенным с многоканальным анализатором (ORTEC). Активность радионуклида ²¹²Pb измеряли по интегралу фотопика γ-линии 238.63 кэВ.

Эксперименты по определению степени эманирования ²²⁰Rn из мембраны проводили на установке, представленной на рис. 2. Образец мембраны извлекали из чашки Петри и устанавливали в специальный держатель, который размещали по центру отрезка трубы из винипласта длиной 300 мм и внутренним диаметром 20 мм таким образом, чтобы поверхность мембраны располагалась вертикально по центру сечения трубы. На выходной конец трубы герметично присоединяли адсорбер с активированным углем для улавливания ²²⁰Rn. К адсорберу подсоединяли мембранный насос-компрессор, обеспечивавший поток воздуха через трубу с установленным образцом мембраны. Расход воздуха регулировали напряжением на насосе-компрессоре и поддерживали на уровне 2500 см³/мин, контроль осуществляли ротаметром. Экспериментальная установка размещалась в вытяжном шкафу. В ходе эксперимента включали насос-компрессор, устанавливали необходимый расход воздуха и таким образом происходил равномерный обдув образца мембраны ламинарным потоком воздуха. Обдув проводили в течение 48 ч. По окончании обдува выключали насос-компрессор, извлекали образец мембраны из трубы и помещали его в чашку Петри, герметизировали и проводили измерения активности. Степень эманирования ²²⁰Rn из образца мембраны определяли как процентное отношение активности ²¹²Pb образца сразу после обдува к равновесной активности герметично закрытого образца мембраны после 100-часовой выдержки.

Для качественной оценки изменения свойств мембраны после нанесения на нее ²²⁸Th-содержащего раствора измеряли скорость растекания капли дистиллированной воды по ее поверхности, что характеризует величину динамического смачивания мембраны (“степень гидрофильности”) [8]. Измерения проводили на исходных образцах мембран, на образцах после обработки их 1.5 М раствором HNO₃ и раствором нитрата тория с кислотностью 1.5 М HNO₃. С помощью дозатора в центр сухого образца вносили 30 мкл дистиллированной воды и замеряли скорость распространения капли до его границы. Было выявлено, что скорость смачивания образцов после обработки раствором азотной кислоты сравнима со скоростью смачивания исходных образцов, однако после нанесения раствора нитрата тория ее значение уменьшается в 1.7 раза. Величины скорости смачивания образцов с разным размером пор различаются приблизительно в 2 раза (0.25 мкм – 0.036 см²/с, 0.65 мкм – 0.071 см²/с), но тенденция уменьшения “степени гидрофильности” после обработки активным раствором сохраняется.

ОБСУЖДЕНИЕ

Возможность использования микрофильтрационной фторопластовой гидрофильной мембраны в качестве источника эманирования ²²⁰Rn оценивали по следующим параметрам:

– эманирующая способность материала (степень эманирования ²²⁰Rn);

– способность материала удерживать родительские изотопы ²²⁸Th и ²²⁴Ra;

– радиационная стойкость материала;

– доступность материала и возможность автоматизации технологических процессов.

Эманирующую способность образцов мембран оценивали при нормальных условиях. Образцы мембран обдували атмосферным воздухом естественной влажности, при этом соблюдали условия ламинарного движения газа. Объемный расход воздуха устанавливали с кратным запасом, чтобы весь эманирующий ²²⁰Rn удалялся из образца. В табл. 1 представлены характеристики экспериментальных образцов.

Из табл. 1 видно, что материал характеризуется высокой эманирующей способностью. Степень эманирования ²²⁰Rn составляет не менее 90%. Учитывая, что эксперименты проводили при температуре 24°C, можно предположить, что при ее повышении степень эманирования будет близка к 100%. Этому способствуют увеличение скорости диффузии и уменьшение сорбционной способности полимеров по отношению к радону с ростом температуры [9].

Способность материала удерживать родительские радионуклиды ²²⁸Th и ²²⁴Ra оценивали как на этапе подготовки образцов мембран, так и в ходе экспериментов по определению эманирующей способности мембран. В процессе нанесения активного раствора на образцы мембран нельзя исключить возможность выхода активного раствора за пределы мембраны. Были проведены смывы 0.1 М раствором HNO₃ с чашек Петри, в которых проводили насыщение образцов мембран ²²⁸Th-содержащим раствором. Пробы смывного раствора отбирали для проведения α-спектроскопического и химического анализов. На рис. 3 показан спектр α-излучения пробы раствора. В спектре видны линии, характерные для продуктов распада ²²⁰Rn, в то же время в спектре отсутствуют линии, характерные для родительских радионуклидов ²²⁸Th и ²²⁴Ra.

При проведении химического анализа в образцах смывного раствора обнаружено присутствие фтористого водорода в количестве ~0.1 моль/л, что было оценено по помутнению азотнокислого раствора лантана. Судя по появлению фтористого водорода в растворе и отсутствию в нем родительских радионуклидов ²²⁸Th и ²²⁴Ra, а также с учетом наблюдаемого уменьшения “степени гидрофильности” образцов мембраны МФФК-3Г можно предположить, что при нанесении активного раствора на мембрану происходит процесс полимеризации с участием уретанового олигомера и углеводородного остатка фторопласта, при этом родительские радионуклиды встраиваются в образовавшуюся полимерную структуру.

По окончании тестирования эманирующей способности образца мембраны проводили смывы с внутренней поверхности винипластовой трубы для обдува образцов (рис. 2), которые анализировали на α- и γ-спектрометре. В спектрах наблюдались только линии, принадлежащие продуктам распада ²²⁰Rn.

После обдува герметично закрытые образцы выдерживали в течение ~100 ч для достижения равновесия. Значения активности, полученные на γ-спектрометре, совпадали с равновесным значением активности образца до эксперимента. Из этого следует, что родительские радионуклиды удерживаются в мембране. Тем не менее вполне очевидно, что в процессе работы при длительной эксплуатации в генераторе тонкослойный мембранный носитель ²²⁸Th должен изолироваться защитными мембранами. Установка дополнительных защитных мембран позволит исключить попадание родительских изотопов в поток газа-носителя в случае радиолиза несущей мембраны при длительной эксплуатации.

Рассмотрение проблемы радиолиза полимерных материалов представляет особую важность. Полимеры из-за своего молекулярного строения под действием радиации подвергаются деструкции, сопровождаемой уменьшением молекулярной массы, прочности, повышением растворимости. Существует предел поглощенной дозы, после которой химические и физические свойства полимеров претерпевают существенные изменения. Была предпринята попытка оценить величину поглощенной дозы в мембране – носителе материнского радионуклида для определения рекомендуемого времени ее эксплуатации. Очевидно, что для минимизации этой дозы необходимо непрерывное удаление газообразного ²²⁰Rn от мембраны для предотвращения ее облучения дочерними продуктами распада. Поэтому для оценки следует рассчитать энергию, выделившуюся в мембране от α- и γ-излучения следующих радионуклидов (табл. 2).

Все перечисленные радионуклиды находятся в равновесии со своими родительскими, поскольку иммобилизованы; тогда поглощенная энергия от α-излучения за 1 с будет вычисляться по формуле

где A_i – активность i-го радионуклида, E_i – энергия его α-частицы, p_i – коэффициент ветвления. Поскольку активность распределена равномерно по объему мембраны, будем считать, что вся энергия α-частиц выделяется в материале, чтобы получить верхнюю оценку по мощности дозы. Для указанной выше толщины мембраны ни одна из разновидностей α-частиц не успевает покинуть ее пределы прежде выделения всей кинетической энергии.

Ввиду отсутствия расчетных формул для дозовых полей внутри фотонного источника тонкий источник можно заменить на сферу с радиусом, равным среднему пробегу фотонов через толщу мембраны. Для указанной геометрии расчет среднего пробега через мембрану по формуле вычисления среднего значения приводит к величине пробега 532 мкм. Тогда поглощенную энергию γ‑излучения находим по формуле

где A_k – активность k-го радионуклида, E_k – энергия его γ-частицы, ${{\eta }_{k}}$ – квантовый выход, μ – линейный коэффициент ослабления, l – радиус сферы. Коэффициент 0.5 приближенно соответствует доле частиц, которые удаляются во внешнюю сторону от поверхности мембраны. При указанных условиях доза от γ-излучения, как показывают расчеты по формуле (2), на 2 порядка ниже, чем доза от α-излучения, поэтому далее оно учитываться не будет.

Согласно табл. 2 с основными энергиями α-частиц, для оценки примем величину наносимой активности ²²⁸Th в 10 МБк. Поверхностная плотность мембраны составляет 8.8 мг/см². При указанной выше геометрии мембраны мощность дозы α-излучения в мембране при такой активности составляет 0.6 Гр/с, что при пороге дозы в 1–2 МГр дает оценку срока службы мембраны в 40 сут. Однако преимуществом мембранного исполнения источника является возможность уменьшения активности, приходящейся на единицу площади мембраны, что влечет за собой уменьшение дозовой нагрузки на источник. Так, при увеличении диаметра мембраны с 20 до 100 мм мощность дозы в мембране уменьшается в 25 раз, что увеличивает ее срок службы при одной и той же активности до трех лет. Это также является весомым аргументом для рассмотрения тонкого мембранного источника как перспективного для сорбции материнских радионуклидов в лабораторном генераторе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Показана перспективность использования микрофильтрационных фторопластовых гидрофильных мембран МФФК-3Г в качестве источника эманирования радона, поскольку они отвечают всем необходимым требованиям: характеризуются высокой эманирующей способностью >90%, обеспечивают надежное удержание материнских радионуклидов ²²⁸Th и ²²⁴Ra, обладают приемлемой радиационной стойкостью. Кроме того, несомненными достоинствами исследуемых мембран являются их доступность и простота проведения технологических операций с возможностью автоматизации. При использовании микрофильтрационных мембран нет ограничений по размеру носителя и по его форме. В процессе изготовления тонкослойного носителя ²²⁸Th не требуется проведения сложных химических синтезов. Для изготовления носителя необходим только раствор нитрата тория, который предлагается к поставке производителями радионуклидов. Процесс нанесения активного раствора и изготовления носителя может быть легко автоматизирован, что немаловажно для снижения дозовой нагрузки на персонал.