1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Нейрохимия
  4. T. 38, № 1, 2021

Нейрохимия, 2021, T. 38, № 1, стр. 77-82

Периферические маркеры повреждения нервной ткани при аддиктивных и аффективных расстройствах

Л. А. Левчук 1, О. В. Рощина 1, Г. Г. Симуткин 1, Н. А. Бохан 1, С. А. Иванова 1

1 Научно-исследовательский институт психического здоровья, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
Томск, Россия

Поступила в редакцию 10.08.2020
После доработки 30.09.2020
Принята к публикации 09.10.2020

Полный текст (PDF)

Аннотация

Исследования в области патофизиологии психических расстройств свидетельствуют о вовлечении нейробиологических процессов, включая нейровоспалительный ответ, нейрогенез, дегенерацию нейронов, в механизмы развития данных расстройств. Проведено исследование 135 пациентов с аддиктивными и аффективными расстройствами (из них 51 пациент с синдромом зависимости от алкоголя, 41 пациент с текущим депрессивным эпизодом и 43 пациента с коморбидностью синдрома зависимости от алкоголя и аффективного расстройства) и 46 психически здоровых доноров. Содержание нейроспецифических белков (NSE, MBP и GFAP) в сыворотке крови пациентов и здоровых людей определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа. Исследование периферических маркеров повреждения нервной ткани показало, что для всех пациентов характерны признаки нейронального и глиального дистресса. Результаты дисперсионного анализа и ROC-анализа свидетельствуют о вкладе NSE и MBP в развитие аффективных расстройств, в то время как GFAP обладает большей прогностической эффективностью в случае аддиктивной патологии. Тенденция к нарушению баланса в секреции нейроспецифических белков в сыворотке крови пациентов с коморбидностью алкогольной зависимости и аффективных расстройств усиливается, что, вероятно, свидетельствует о большем дефекте в нейробиологических процессах и нейродегенерации, а также подтверждается данными о более тяжeлой клинической симптоматике пациентов в указанных случаях коморбидности.

Ключевые слова: нейрон-специфическая енолаза, основной белок миелина, глиальный фибриллярный кислый белок, синдром зависимости от алкоголя, аффективные расстройства

Исследования в области патофизиологии психических расстройств свидетельствуют о вовлечении нейробиологических процессов, включая нейровоспалительный ответ, нейрогенез, дегенерацию нейронов, в механизмы развития данных расстройств, что диктует необходимость системного подхода к поиску потенциальных биомаркеров [1–4]. Нейропластичность как адаптивная способность нервной ткани реализуется в результате изменений на молекулярном, субклеточном, клеточном и сетевом уровнях пластичности. Астроциты и клетки микроглии обладают компенсаторным механизмом для восстановления поврежденной нейронной сети, реагируя на повреждение нейронов, изменяют экспрессию нейроспецифических белков, имеющих нейропластическое действие [5–7]. Оценка содержания нейроспецифических белков в биологических жидкостях (сыворотке крови и ликворе), выполняющих множество интегративных функций, отражает степень патологических изменений в нейрональном и глиальном компонентах ткани мозга. Глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP), основной белок миелина (MBP) и нейрон-специфическая энолаза (NSE) являются маркерами для идентификации отделов мозга, участвующих в нейропсихиатрических расстройствах [8, 9]. GFAP, являясь маркером повреждения, играет важную роль в активации клеток астроглии. Показано, что употребление алкоголя и депрессивные расстройства изменяют морфологию глии и экспрессию GFAP [10]. Нейропсихиатрические расстройства, в том числе аффективные расстройства и шизофрения, и алкоголизм сопровождаются глиальной патологией, нарушением процессов нейропластичности и миелинизации [11–13]. Дисфункция нейропластичности приводит к повышению содержания NSE, биомаркера нейронального повреждения, обладающего нейротрофическим и нейропротекторным действием [6, 14, 15].

Многочисленными авторами показано, что злоупотребление алкоголем приводит к невропатологическому повреждению коры головного мозга, снижению объема белого вещества, уменьшению плотности глиальных клеток в префронтальной коре головного мозга и гиппокампе, атрофии мозга и потере нейронов [10, 16, 17]. Сверхэкспрессия провоспалительных цитокинов в головном мозге пациентов с аффективной патологией и связанное с этим хроническое нейровоспаление могут привести к нейродегенерации и снижению нейрогенеза, снижению плотности глиальных клеток в лобных областях коры головного мозга [15, 18, 19].

Депрессивные и аддиктивные расстройства характеризуются трансформацией нейроиммунного функционирования, дисфункцией нейропластичности, изменением глиальной или астроцитарной плотности и экспрессии медиаторов воспаления как в ЦНС, так и на периферии [20, 21]. Современные литературные данные показывают нейроиммунологические изменения, активированные иммунные ответы при синдроме зависимости от алкоголя и аффективном расстройстве, однако существует нехватка знаний о роли нейроиммунной функции в развитии и прогрессировании коморбидного течения алкоголизма и депрессии. Сопряженность этих двух расстройств, негативно влияя на течение и прогноз каждого из них, отличается клиническим полиморфизмом, большей степенью выраженности психопатологических проявлений и обусловлена сложными биологическими механизмами, связанными с дисрегуляцией различных нейроиммунных механизмов [10]. Комплексное исследование периферических маркеров нейродегенерации и нейропластичности позволит установить возможную нейроиммунную этиопатологию как важную часть физиологической связи между алкогольной зависимостью и аффективным расстройством, определить наличие и степень повреждения нервной ткани и оценить компенсаторные возможности ремоделирования нейронных структур головного мозга.

Целью настоящего исследования явилась оценка содержания нейроспецифических белков (NSE, MBP и GFAP) в сыворотке крови пациентов с синдромом зависимости от алкоголя и аффективными расстройствами, а также в случае их коморбидности.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено с соблюдением протокола, утвержденного комитетом по биомедицинской этике НИИ психического здоровья Томского НИМЦ, и принципов информированного согласия Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации.

В исследование включено 135 пациентов с синдромом зависимости от алкоголя и аффективными расстройствами, проходивших лечение в отделениях аддиктивных и аффективных состояний клиник НИИ психического здоровья Томского НИМЦ. Из них 51 пациент с синдромом зависимости от алкоголя (F10.2, МКБ-10), 41 пациент с текущим депрессивным эпизодом в рамках однократного депрессивного эпизода, рекуррентного депрессивного расстройства и биполярного аффективного расстройства (F31, F32, F33, МКБ-10) и 43 пациента с коморбидностью синдрома зависимости от алкоголя и аффективного расстройства. В группу контроля вошли 46 здоровых доноров.

Основными критериями включения для пациентов явились: наличие установленного диагноза аффективного расстройства и/или синдрома зависимости от алкоголя по МКБ-10, возраст 18–60 лет, наличие письменного информированного согласия, принадлежность к европеоидной расе. Критериями исключения – возраст старше 60 лет, наличие алкогольных психозов, органической, неврологической и тяжелой соматической патологии, приводящей к органной недостаточности. Критериями включения для контрольной группы явились: возраст 18–60 лет, наличие письменного информированного согласия. Критериями исключения – возраст старше 60 лет, наличие психических расстройств и соматической патологии в стадии обострения.

Степень тяжести заболевания оценивалась по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (Clinical Global Impression scale – Severity (CGI-S) (до начала и на 14-й и 28-й дни терапии).

Материалом для исследования явилась сыворотка крови. У всех обследуемых лиц брали кровь из локтевой вены в период с 8.00 до 9.00 натощак в пробирки фирмы BDVacutainer с активатором свертывания для получения сыворотки. У пациентов кровь брали до назначения терапии. Содержание маркера повреждения нейронов – нейрон-специфичной енолазы (NSE) – в сыворотке крови пациентов и психически здоровых людей определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов CanAg NSE EIA производства Fujirebio Diagnostics, Inc. (Швеция). Определение концентрации маркера демиелинизации белого вещества – основного белка миелина (MBP) – и маркера повреждения астроглии – глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) – в сыворотке крови исследуемых лиц проводили “Сэндвич”-методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов DY4228-05 Human MBP DuoSet ELISA и DY2594-05 Human GFAP DuoSet ELISA производства “R&D Systems” (США). Постановку реакции проводили согласно прилагаемым к наборам инструкциям. После проведения и остановки ферментативной реакции проводили количественную оценку результатов анализа на автоматическом микропланшетном спектрофотометре Epoch (BioTek Instruments, США). Конечные результаты выражали в единицах, рекомендованных фирмами-изготовителями для построения калибровочных графиков из стандартных навесок определяемого вещества (мкг/л для NSE, пг/мл для MBP и нг/мл для GFAP).

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью программы SPSS, версия 26.0. Проверку на нормальность распределения значений переменных проводили по критерию Шапиро-Уилка. В связи с тем, что содержание GFAP в сыворотке крови пациентов исследуемых групп не подчинялось закону нормального распределения, для сравнения содержания GFAP в сыворотке крови лиц исследуемых групп применяли критерий Краскела–Уоллиса с последующими апостериорными попарными сравнениями с помощью критерия Манна–Уитни с новым критическим уровнем значимости (р = 0.05/4 = 0.0125). Сравнение содержания NSE и MBP в сыворотке крови исследуемых лиц проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа (“One-way ANOVA”) с последующим попарным апостериорным сравнением групп между собой с использованием поправки Бонферрони. Выявление наиболее эффективных диагностических маркеров в исследуемых группах пациентов проводили с использованием ROC-анализа. Построение ROC-кривой заключается в расположении на осях X и Y частоты истинно положительных результатов (чувствительность) и ложно положительных результатов (100-специфичность) для каждой точки разделения. Для чувствительности и специфичности подсчитывались 95% доверительные интервалы (95% Cl). Информативность показателя оценивали по величине площади под кривой (AUC). В соответствии с классификацией J.A. Swets [22], площадь под ROC-кривой от 0.5 до 0.7 свидетельствует о невысокой точности маркера, показатель с площадью под ROC-кривой от 0.7 до 0.9 может быть использован в практике, и площадь под кривой выше 0.9 характеризует маркер, обладающий высокой точностью.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При оценке тяжести состояния по шкале глобального клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) до начала психофармакотерапии статистически значимые различия определены по показателям CGI-S между группами пациентов с синдромом зависимости от алкоголя и пациентов с коморбидностью алкогольной зависимости и аффективного расстройства, а также между пациентами c текущим депрессивным эпизодом и пациентами с коморбидностью синдрома зависимости от алкоголя и аффективного расстройства (р < 0.05, критерий Манна–Уитни): состояние пациентов с двойным диагнозом при поступлении объективно оценивалось врачом как более тяжелое по сравнению с группами с “чистой” нозологией.

Результаты исследования периферических маркеров повреждения нервной ткани у пациентов с текущим депрессивным эпизодом, синдромом зависимости от алкоголя и коморбидностью данных расстройств представлены в табл. 1.

Таблица 1.

Концентрация нейроспецифических белков в сыворотке крови пациентов и психически здоровых лиц (Ме (Q1–Q3))

Показатель NSE, мкг/л MBP, пг/мл GFAP, нг/мл
Пациенты c текущим депрессивным эпизодом 3.91 (3.02–4.86) 43.19 (33.49–46.32) 0.24 (0.1–1.29)
Пациенты с синдромом зависимости от алкоголя 3.62 (2.7–4.33) 33.74 (26.8–40.63) 0.18 (0.08–0.3)
Пациенты с коморбидностью синдрома зависимости от алкоголя и аффективных расстройств 3.67 (2.99–4.55) 43.19 (36.47–45.8) 0.16 (0.08–0.66)
Психически здоровые лица 3.01 (2.52–3.67) 31.65 (29.41–39.16) 0.66 (0.14–1.2)

Для сравнения содержания MBP в сыворотке крови пациентов использовали дисперсионный анализ. Уровень статистической значимости критерия Ливиня превышает критическое значение, равное 0.05 (p = 0.908), что свидетельствует об отсутствии различий между дисперсиями изучаемого маркера в сравниваемых группах. Результаты дисперсионного анализа (F3.156 = 6.567; p = 0.0003) свидетельствуют о наличии статистических различий между группами. Дальнейшие попарные сравнения с использованием поправки Бонферрони показали статистически значимые различия в содержании MBP в сыворотке крови пациентов с текущим депрессивным эпизодом и синдромом зависимости от алкоголя (р = 0.013), пациентов с текущим депрессивным эпизодом и здоровых лиц (р = 0.003), пациентов с коморбидностью алкогольной зависимости и аффективного расстройства и здоровых лиц (р = 0.014).

Равенство дисперсий NSE в исследуемых группах подтверждается расчетами критерия Ливиня (р = 0.173). Результаты дисперсионного анализа (F3.123 = 2.931; p = 0.036) свидетельствуют о наличии различий между группами пациентов и здоровых лиц. Дальнейшие апостериорные сравнения выявили статистически значимые различия в содержании NSE в сыворотке крови пациентов с текущим депрессивным эпизодом и психически здоровых лиц (р = 0.032).

Сравнение содержания GFAP в сыворотке крови исследуемых пациентов и здоровых лиц показало наличие статистически значимых различий между исследуемыми группами (р = 0.001). Попарные сравнения исследуемых групп показали, что содержание GFAP в сыворотке крови пациентов с синдромом зависимости от алкоголя и пациентов с коморбидным сочетанием алкогольной зависимости и аффективных расстройств статистически значимо ниже данного показателя психически здоровых лиц (p = 0.0001 и p = 0.002 соответственно).

Влияние сывороточных маркеров повреждения нервной ткани на развитие аддиктивных и аффективных расстройств определяли с использованием ROC-анализа. Проведенный ROC-анализ свидетельствует об участии NSE и MBP в развитии текущего депрессивного эпизода (AUC = 0.728; 95% Cl 0.596–0.861; p = 0.001 и AUC = 0.738; 95% Cl 0.607–0.87; p = 0.0004 соответственно). GFAP вносит вклад в развитие синдрома зависимости от алкоголя и коморбидности алкогольной зависимости и аффективного расстройства с наибольшим вкладом в развитие “чистой” нозологии (AUC = 0.752; 95% Cl 0.647–0.856; p = 0.000002 и AUC = 0.696; 95% Cl 0.583–0.808; p = 0.001 соответственно).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Таким образом, исследование нейроспецифических белков (NSE, MBP и GFAP) в сыворотке крови пациентов с синдромом зависимости от алкоголя, с текущим депрессивным эпизодом в рамках однократного депрессивного эпизода, рекуррентного депрессивного расстройства и биполярного аффективного расстройства, а также в случае коморбидости алкогольной зависимости с аффективным расстройством и здоровых лиц показало, что для всех исследуемых групп пациентов характерен повышенный уровень NSE (в группе пациентов с текущим депрессивным эпизодом достигнут уровень статистической значимости). Полученные нами результаты согласуются с данными современной литературы. Gules с соавторами [6] и Schmidt с соавторами [14] показано повышенное содержание NSE в плазме крови и спинномозговой жидкости пациентов с депрессивными расстройствами. В исследовании Karabulut с соавторами [15] показана прямая зависимость уровня NSE в плазме крови пациентов с биполярным аффективным расстройством от продолжительности заболевания. Повышение содержания данного белка, согласно литературным данным, связано с повреждениями нейронов вследствие нарушенного метаболизма и структурных изменений в клетках. К нейродегенерации и снижению нейрогенеза приводят сверхэкспрессированные провоспалительные цитокины в мозге и связанное с этим хроническое нейровоспаление, о чем свидетельствует сниженная экспрессия BDNF во множественных областях мозга пациентов с депрессивными расстройствами [23]. Хроническое воздействие этанола сопровождается снижением экспрессии BDNF в гиппокампе людей, а также снижением уровня BDNF в сыворотке и плазме [5, 24]. В нашем предыдущем исследовании на данной выборке пациентов показано, что для пациентов с синдромом зависимости от алкоголя и коморбидным течением алкогольной зависимости и аффективного расстройства характерно сниженное содержание BDNF [25], что свидетельствует, вероятно, о сниженных компенсаторных возможностях ремоделирования нейронных структур головного мозга у данных пациентов. BDNF, важнейший медиатор восстановления и ключевой фактор синаптического ремоделирования, наряду с нейрохимическими маркерами повреждения участвует в молекулярных механизмах нормальной (адаптивной) и аберрантной нейропластичности, нейродегенерации и нейромодуляции.

Нарушение нейропластичности способствует глиальной патологии и демиелинизации, нарушению целостности миелиновых мембран, характеризующих различную нейропатологию, в том числе аффективные расстройства и шизофрению [11–13]. В проведенном нами исследовании показано увеличение содержания MBP в сыворотке крови пациентов с текущим депрессивным эпизодом и пациентов с коморбидностью синдрома зависимости от алкоголя и аффективных расстройств. Tateno с соавторами [26] на клеточной модели показан нейротоксический эффект этанола, сопровождающийся повышенной экспрессией глиальных маркеров, вызывающий, вероятно, атрофические изменения головного мозга и повреждения нервных волокон. Разрушение миелина или олигодендроглиоцитов (демиелинизация), возникающее вследствие повреждения белого вещества головного мозга, сопровождается выходом из пораженной ткани и накоплением MBP в спинномозговой жидкости, а проникая через гематоэнцефалический барьер, MBP индуцирует синтез антител к миелину. Активацию иммунной системы рассматривают как универсальную неспецифическую реакцию на патологический процесс в мозге [27, 28].

В поддержании миелинизации, сохранении гематоэнцефалического барьера, подавлении пролиферации нейронов и расширении нейритов в зрелом мозге определенную роль выполняет GFAP [29]. В многочисленных работах показано снижение экспрессии GFAP в префронтальной коре головного мозга при депрессии и алкоголизме [7, 16]. Несмотря на сходства в глиальных изменениях при этих заболеваниях, у пациентов с алкоголизмом метаболические изменения вызваны воздействием этанола на длительность астроцитарных процессов, в то время как для депрессии характерны изменения в молекулярных механизмах и снижение плотности глиальных клеток. На культуре клеток показано подавление этанолом пролиферации глиальных клеток и экспрессии GFAP [5]. В исследовании Miguel-Hidalgo с соавторами [10] показана тенденция к снижению уровней GFAP в орбитофронтальной области префронтальной коры пациентов с алкоголизмом, депрессивными расстройствами и их коморбидным течением. Показано, что острое воздействие алкоголя может привести к глиозу и увеличению синтеза GFAP, в то время как длительное употребление этанола приводит к пониженной регуляции иммунореактивности GFAP. В нашей работе показано снижение сывороточного содержания GFAP во всех группах пациентов, что согласуется с литературными данными и свидетельствует, вероятно, о глиальных изменениях в нервных тканях исследуемых пациентов.

ВЫВОДЫ

Таким образом, исследование периферических маркеров повреждения нервной ткани у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя и с текущим депрессивным эпизодом в рамках основных аффективных расстройств указывает на признаки нейронального и глиального дистресса у пациентов. Результаты дисперсионного анализа и ROC-анализа свидетельствуют о вкладе NSE и MBP в развитие аффективных расстройств, в то время как GFAP обладает большей прогностической эффективностью в случае аддиктивной патологии. Тенденция к нарушению баланса в секреции нейроспецифических белков в сыворотке крови пациентов с коморбидностью алкогольной зависимости и аффективных расстройств усиливается, что, вероятно, свидетельствует о большем дефекте в нейробиологических процессах и нейродегенерации, а также подтверждается данными о более тяжeлой клинической симптоматике пациентов в указанных случаях коморбидности. К снижению нейрогенеза и нейродегенерации может приводить нейровоспаление, нейроиммунологические изменения, активированные иммунные ответы. Различные изменения нейроиммунной функции способствуют развитию аддиктивных и аффективных расстройств. Аллостатические изменения в нейроиммунном функционировании, вероятно, оказывают существенное влияние на развитие, прогрессирование и исход коморбидного течения алкогольной зависимости и аффективных расстройств.

Список литературы

  1. Kennis M., Gerritsen L., van Dalen M., Williams A., Cuijpers P., Bockting C. // Mol. Psychiatry. 2020. V. 25. № 2. P. 321–338. https://doi.org/10.1038/s41380-019-0585-z

  2. Loonen A.J., Ivanova S.A. // Front. Hum. Neurosci. 2016. V. 10. P. 571. https://doi.org/10.3389/fnhum.2016.00571

  3. Losenkov I.S., Mulder N.J.V., Levchuk L.A., Vyalova N.M., Loonen A.J.M., Bosker F.J., Simutkin G.G., Boiko A.S., Bokhan N.A., Wilffert B., Hak E., Schmidt A.F., Ivanova S.A. // Front. Psychiatry. 2020. V. 11. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00038

  4. Узбеков М.Г., Гурович И.Я., Иванова С.А. // Социальная и клиническая психиатрия. 2016. Т. 26. № 1. С. 77–94.

  5. Crews F.T., Vetreno R.P. // Psychopharmacology (Berlin). 2016. V. 233. P. 1543–1557. https://doi.org/10.1007/s00213-015-3906-1

  6. Gules E., Iosifescu D.V., Tural U. // Neuropsychobiology. 2020. V. 79. № 3. P. 214–221.https://doi.org/10.1159/000505782

  7. Rajkowska G., Stockmeier C.A. // Curr. Drug Targets. 2013. V. 14. № 11. P. 1225–1236. https://doi.org/10.2174/13894501113149990156

  8. Lamers K.J., Vos P., Verbeek M.M., Rosmalen F., van Geel W.J., van Engelen B.G. // Brain Res. Bull. 2003. V. 61. № 3. P. 261-4. https://doi.org/10.1016/s0361-9230(03)00089-3

  9. Wunderlich M.T., Lins H., Skalej M., Wallesch C.W., Goertler M. // Clin. Neurol. Neurosurg. 2006. V. 108. № 6. P. 558–63. https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2005.12.006

  10. Miguel-Hidalgo J.J., Waltzer R., Whittom A.A., Austin M.C., Rajkowska G., Stockmeier C.A. // J. Affect. Disord. 2010. V. 127. Iss. 1–3. P. 230–240. https://doi.org/10.1016/j.jad.2010.06.003

  11. Anbanandam A., Albarado D.C., Tirziu D.C., Simons M., Veeraraghavan S. // J. Mol. Biol. 2008. V. 384. № 1. P. 219–227. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2008.09.021

  12. English J.A., Pennington K., Dunn M.J., Cotter D.R. // Biological psychiatry. 2011. V. 69. № 2. P. 163–172. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2010.06.031

  13. Schroeter M.L., Abdul-Khaliq H., Sacher J., Steiner J., Blasig I.E., Mueller K. // Cardiovasc. Psychiatry Neurol. 2010. V. 2010. Article ID 780645. https://doi.org/10.1155/2010/780645

  14. Schmidt F.M., Mergl R., Stach B., Jahn I., Schönknecht P. // World J. Biol. Psychiatry. 2015. V. 16. P. 106–113. https://doi.org/10.3109/15622975.2014.952776

  15. Karabulut S., Tasdemir I., Akcan U., Kucukali C.I., Tuzun E., Cakir S. // Turkish J. Psychiatry. 2019. V. 30. Iss. 2. P. 1–7. https://www.doi.org/10.5080/u18376

  16. Lewohl J.M., Wixey J., Harper C.G., Dodd P.R. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2005. V. 29. P. 1698–1705. https://doi.org/10.1097/01.alc.0000179406.98868.59

  17. Mayfield R.D., Lewohl J.M., Dodd P.R., Herlihy A., Liu J., Harris R.A. // J. Neurochem. 2002. V. 81. P. 802–813. https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2002.00860.x

  18. Meier T.B., Drevets W.C., Wurfel B.E., Ford B.N., Morris H.M., Victor T.A., Bodurka J., Teague T.K., Dantzer R., Savitz J. // Brain. Behav., Immun. 2016. V. 53. P. 39–48. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2015.11.003

  19. Zavorotnyy M., Zollner R., Schulte-Gustenberg L.R., Wulff L., Schoning S., Dannlowski U., Kugel H., Arolt V., Konrad C. // J. Neural Transm. 2018. V. 125. № 2. P. 229–38. https://doi.org/10.1007/s00702-017-1811-y

  20. Перегуд Д.И., Панченко Л.Ф., Гуляева Н.В. // Вопросы наркологии. 2016. № 9–10. С. 29–41.

  21. Иванова С.А., Лосенков И.С., Левчук Л.А., Бойко А.С., Вялова Н.М., Симуткин Г.Г., Бохан Н.А. // Депрессивные расстройства: гипотезы патогенеза и потенциальные биологические маркеры. Новосибирск, 2018. 199 с.

  22. Swets J.A. // Science. 1988. V. 240. P. 1285–1293.

  23. Lotrich F.E. // Brain Res. 2014. V. 1617. P. 113–125. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2014.06.032

  24. Vetreno R.P., Crews F.T. // In: Handbook of Clinical Neurology. Ch. 27 – current hypotheses on the mechanisms of alcoholism / Ed. Edith V.S., Adolf P. Amsterdam: Elsevier. 2014. P. 477–497.

  25. Levchuk L.A., Meeder E.M.G., Roschina O.V., Loonen A.J.M., Boiko A.S., Michalitskaya E.V., Epimakhova E.V., Losenkov I.S., Simutkin G.G., Bokhan N.A., Schellekens A.F.A., Ivanova S.A. // Front. Psychiatry. 2020. V. 11. P. 296. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00296

  26. Tateno M., Ukai W., Yamamoto M., Hashimoto E., Ikeda H., Saito T. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2005. V. 29. № 12. P. 225S-9S. https://doi.org/10.1097/01.alc.0000190658.56149.d4

  27. Клюшник Т.П., Сарманова З.В., Субботская Н.В., Бархатова А.Н. // Российский психиатрический журн. 2015. № 5. С. 85–91.

  28. Muller N., Schwarz M. J. // Curr. Immunol. Rev. 2010. V. 6. № 3. P. 213–220. https://doi.org/10.2174/157339510791823673

  29. Brenner M. // Neurosci. Lett. 2014. V. 565. P. 7–13. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2014.01.055

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

следующая статья выпуска предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Нейрохимия

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал