1. На главную
  2. Электронные версии
  3. Нейрохимия
  4. T. 40, № 3, 2023

Нейрохимия, 2023, T. 40, № 3, стр. 299-304

Особенности изменений экзогенных белков теплового шока (HSP 27 и HSP 70) у пациентов с профессиональной патологией нервной системы

Г. М. Бодиенкова 1, Е. В. Боклаженко 1

1 ФГБНУ “Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований”
Ангарск, Россия

Поступила в редакцию 13.02.2023
После доработки 14.02.2023
Принята к публикации 15.02.2023

Полный текст (PDF)

Аннотация

Цель исследования заключалась в выявлении и сопоставлении изменений сывороточных концентраций белков теплового шока (HSP 27 и HSP 27) у пациентов с профессиональной патологией нервной системы, индуцированной воздействием физических и химических факторов. Обследованы пациенты с нейросенсорной тугоухостью (НСТ), хронической ртутной интоксикацией (ХРИ), вибрационной болезнью (ВБ), сформировавшейся как при воздействии локальной вибрации, так и комбинированном воздействии общей и локальной вибрации. В результате сравнительной оценки и анализа сывороточных концентраций белков теплового шока выявлены особенности в их изменении. У лиц с НСТ и ВБ, обусловленной воздействием локальной вибрации, зарегистрировано снижение сывороточной концентрации HSP 70, а у пациентов с ХРИ и ВБ, обусловленной комбинированным воздействием локальной и общей вибрации, зарегистрированы высокие концентрации HSP27. Обследование пациентов в связной выборке через 3 г. свидетельствовало об отсутствии статистически значимых различий и сохранении изменений в содержании экзогенных HSP, что подтверждает прогредиентное течение указанных заболеваний. При этом установлена сопряженность количества субпоппуляций Т-лимфоцитов и В-клеток с изменением сывороточных концентраций HSP, что подтверждает роль HSP 27 и 70 в регуляции иммунного ответа при ВБ и позволяет расценивать их в качестве маркеров клеточных и тканевых повреждений при хроническом течении заболеваний.

Ключевые слова: белки теплового шока, закономерности изменений, нейросенсорная тугоухость, вибрационная болезнь, хроническая ртутная интоксикация

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время известно, что белки теплового шока (HSP) принимают активное участие в реализации фундаментальных клеточных процессов. Синтез HSP в организме активируется при воздействии как внешних, так и внутренних факторов и является универсальной ответной реакцией организма на стресс [1]. При отсутствии воздействия стрессирующих факторов HSP также присутствуют в организме, защищая белковые молекулы и способствуя вновь образовавшимся белкам приобрести правильную структуру [2–4].

Белки теплового шока являются основными молекулярными маркерами практически любого экзогенного стресса [1]. В нашем случае определенный интерес представляет оценка изменений в содержании HSP 27 и HSP 70. HSP 27 содержится во многих тканях организма, является стресс-индуцируемым и играет важную роль в выживании клеток при действии стрессорных стимулов [5]. Он принимает активное участие в стабилизации структуры белков и ее сохранении [6]. HSP 27 активируется в поврежденных периферических нейронах взрослого человека и ингибирует цитотоксичность, хром С-опосредованный апоптоз, что является необходимым для защиты нейронов от различных повреждений [7]. Действуя как катализатор при повторном сворачивании денатурированных белков, HSP 27 играет значительную роль в выживании поврежденных нейронов. Белки теплового шока могут обладать иммуномодулирующими свойствами. При этом в процессы иммунорегуляции способен вовлекаться и циркулирующий внеклеточный пул, а клетки иммунной системы могут являться не только мишенями для этих белков, но и источником внеклеточных HSP [8, 9]. В ответ на такие стимулы как цитокины, факторы роста, гормоны и др. происходит фосфорилирование HSP 27 [10]. HSP 70 это обширное семейство белков преимущественно отвечающих за защиту клеток и участвующих в презентации антигенов. Появление HSP 70 во внеклеточной среде может быть результатом совершенно разных процессов. Являясь многофункциональным, он может выходить как из гибнущих, так и из жизнеспособных клеток [4]. HSP 70 способен связывать разнообразные патологические белки с нарушенной структурой вследствие развития нейродегенеративных процессов и облегчать их рефолдинг [1]. Кроме того, HSP 70 принимает участие в иммунном ответе путем связывания антигенов, остатков разрушенных белковых молекул. В настоящее время имеются убедительные свидетельства о значимой роли нейроиммунных взаимоотношений в патогенезе многих профессиональных заболеваний нервной системы. Экспериментальные исследования показывают, что шапероны HSP вовлечены в развитие нейродегенерации и могут быть первой линией защиты при нарушении укладки белков [11–14]. Однако роль HSP в регуляции этих взаимоотношений по-прежнему остается недостаточно изученной. Исследование роли HSP в механизмах развития поражений нервной системы различного этиогенеза, выявление новых маркеров, могут улучшить надежность ранней дифференциальной диагностики и сыграть важную роль при разработке персонифицированного подхода к лечению заболеваний нервной системы.

Цель исследования – выявить и сопоставить изменения сывороточных концентраций белков теплового шока у пациентов с нейросенсорной тугоухостью, хронической ртутной интоксикацией, вибрационной болезнью, сформировавшейся при воздействии локальной вибрации и комбинированном воздействии общей и локальной вибрации.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено обследование мужчин с профессиональной патологией, проявляющейся преимущественным поражением нервной системы. В первую группу включены 55 пациентов с профессиональной нейросенсорной тугоухостью (НСТ), сформировавшейся при воздействии авиационного шума (пилоты инструкторы, командиры воздушного судна, бортмеханики) в возрасте 52.0 ± 1.36 г. Во вторую и третью, соответственно, – 25 мужчин с вибрационной болезнью (ВБ), обусловленной воздействием локальной вибрацией и 23 – комбинированным воздействием общей и локальной вибрации в возрасте 50.28 ± 0.68 г. Четвертую группу составили лица (n = 17) с установленным диагнозом хронической ртутной интоксикацией (ХРИ) средний возраст которых 53.4 ± 0.8 г., стаж – 15.6 ± 0.8 лет. Кроме того, в динамике через 3 г. в связной выборке проведено обследование 7 пациентов с ВБ от воздействия локальной, 18 – ВБ от комбинированного влияния и 17 – с ХРИ. Все пациенты находились на обследовании и лечении в клинике института. Клиническая верификация диагнозов осуществлялась врачами клиники в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Критериями включения в основные группы являлось наличие установленного во время работы в контакте с вредными производственными факторами диагноза и не имеющие на момент обследования клинических признаков острых или хронических заболеваний любой природы. В группу сравнения включены мужчины (n = 27) сопоставимые по возрасту (47.2 ± 4.7 г.) и общему трудовому стажу (14.2 ± 1.2 г.), не имеющие также клинических признаков острых или хронических заболеваний любой природы и контакта в условиях производства с физическими и химическими факторами.

Кровь для исследования у пациентов брали однократно при поступлении в стационар, натощак до проведения лечения, используя пробирки Vacutainer, которые центрифугировали при 1500 об./мин в течение 15 мин для получения сыворотки. Сыворотку отбирали в отдельные пробирки Эппендорф (Eppendorf). Концентрацию HSP70 и HSP27 в сыворотке крови определяли методом ИФА с использованием ELISA kits HSP70, HSP27 Assay Design (Enzo LifeScience, США) в соответствии с прилагаемой к набору инструкцией.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ “STATISTICA 6.0” (StatSoft, США). Возраст и стаж работы обследованных пациентов представлены в виде средней (М) и ее ошибки (m). Проверку нормальности распределения выполняли с использованием критерия Шапиро–Уилкса. Результаты представлены в виде медианы (Me), нижнего (Q25) и верхнего (Q75) квартилей. Для определения значимости между независимыми выборками при ненормальном распределении использовали критерий Манна–Уитни. Различия считали статистически значимыми при p < 0.085. Кроме того, выполнен корреляционный анализ с помощью метода ранговой корреляции Спирмена (r) между концентрациями HSP и популяциями и субпопуляциями лимфоцитов, которые определены и представлены нами в предыдущем исследовании [15]. Различия считали статистически значимыми при р < 0.05. Обследование пациентов проходило в соответствии с этическим стандартом Хельсинской декларации всемирной ассоциации “Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека”, с поправками 2000 г. и “Правилами клинической практики в Российской Федерации”, утвержденными Приказом Минздрава РФ № 266 от 19.06.2003 г., с информированного согласия пациентов и по заключению местного этического комитета (протокол № 5 от 14.11.2012 г.).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В предыдущих исследованиях нами показано, что профессиональные заболевания, индуцированные воздействием физических и химических факторов, имеют как общие закономерности, так и отличительные особенности изменений в иммунной системе [16]. При этом установлена сопряженность уровней цитокинов, АТ к регуляторным белкам нервной ткани и нейромедиаторам с нейрофизиологическими показателями, характеризующими состояние центральной и периферической нервной системы [17], а также с уровнем постоянного потенциала головного мозга [18]. Не исключено, что особенности функционального состояния организма при профессиональных заболеваниях нервной системы различного этиогенеза проявляются не только изменениями цитокинового профиля, фенотипического спектра лимфоцитов, АТ к белкам нервной ткани [19, 20], но и в содержании HSP. Тем более что рядом исследователей выявлены ассоциации между уровнями внеклеточных HSP с развитием атеросклероза, артериальной гипертензии, болезни Паркинсона, Альцгеймера и др. [21, 22].

В табл. 1 представлены результаты сравнительной оценки белков теплового шока у пациентов с профессиональной патологией нервной системы, сформировавшейся при воздействии физических и химических факторов. У пациентов с НСТ и ВБ, обусловленной воздействием локальной вибрации отмечается статистически значимое снижение концентрации HSP 70 относительно группы сравнения. У лиц с ВБ, сформировавшейся при комбинированном воздействии общей и локальной вибрации, значение указанного показателя не изменялось при сопоставлении с группой сравнения и статистически значимо было выше относительно пациентов с НСТ (р = 0.0006) и ВБ, обусловленной воздействием локальной вибрации (р = 0.004). У пациентов с ХРИ напротив отмечается нарастание концентрации HSP 70 по сравнению с пациентами с НСТ (р = 0.0003) и ВБ от воздействия локальной вибрации (р = 0.001) и тенденция к увеличению относительно группы сравнения. Различные виды клеточного стресса могут способствовать как увеличению внутриклеточного содержания HSP, так и в ряде случаев индуцируют высвобождение их во внеклеточное пространство [22]. В нашем случае снижение в сыворотке крови HSP 70 может быть обусловлено накоплением его внутри клетки, выполняя на определенном этапе защитную функцию, если учесть ключевое значение HSP 70 в предотвращении образования неправильной конформации определенных нейрональных белков при нейродегенеративных процессах [7, 23]. В тоже время высокое содержание HSP 70 в клетке может служить маркером клеточных и тканевых повреждений [24]. Исследование внеклеточного содержания HSP 27 свидетельствовало о статистически значимом повышении его у пациентов с ХРИ при сопоставлении с группой сравнения и ВБ, обусловленной сочетанным воздействием локальной и общей вибрации, при сопоставлении с группой сравнения, а также с другими обследуемыми группами (ХРИ – р = 0.0000, НСТ – р = 0.0006 и ВБ от воздействия локальной вибрации р = 0.0004). Установленный факт, возможно, свидетельствует о прямом повреждении клеток, что способствовало высвобождению и выходу указанных белков во внеклеточное пространство [25]. При высвобождении HSP в кровь наблюдается повышенная экспрессия маркеров активации иммунной системы. Следовательно, можно предположить, что HSP способен запускать иммуновоспалительный процесс [26].

Таблица 1.

Сравнительная оценка сывороточных концентраций HSP у пациентов с профессиональной патологией нервной системы, обусловленной воздействием физических и химических факторов, Me (Q25–Q75)

Показатели, пг/мл НСТ
(n = 55)
(1) 		ВБ от воздействия локальной вибрации (n = 25)
(2) 		ВБ от комбинированного воздействия локальной и общей вибрации (n = 23)
(3) 		ХРИ
(n = 17)
(4) 		Группа сравнения
(n = 27)
HSP 27 2.75 (0.41–8.17)
●1–3р = 0.0006		 2.93 (0.41–6.83)
●2–3р = 0.0004		 3.76 (3.38–4.82)*
●3–4р = 0.000000		 2.05 (1.7–2.17)* 1.7 (0.57–3.61)
HSP 70 0.05 (0.04–0.12)*
●1–3р= 0.000008;
●1–4р = 0.0003		 0.1 (0.04–0.36)*
● 2–4р= 0.001;
●2–3р = 0.0003		 0.39 (0.33–0.42) 0.41 (0.22–0.61) 0.37 (0.13–0.41)

Примечание: * различия при сопоставлении с группой сравнения статистически значимы при p < 0.05; • различия между группами статистически значимы при p < 0.0085.

Анализируя взаимоотношения между концентрацией HSP с количеством популяций и субпопуляций лимфоцитов, определенных нами ранее и представленных в предыдущем исследовании [15] у тех же пациентов с ВБ установлено, что у лиц с ВБ, обусловленной как воздействием локальной вибрации, так и у лиц с ВБ, сформировавшейся при комбинированном воздействии локальной и общей вибрации, зарегистрированы положительные корреляции HSP 27 с абсолютным содержанием Т-лимфоцитов-хелперов CD4+ (r = 0.59, p = 0.0017; r = 0.44, p = 0.035 соответственно). У лиц с ВБ, сформировавшейся от воздействия локальной вибрации, выявлены также прямые зависимости между концентрацией HSP 27 и абсолютным количеством В-лимфоцитов (r = 0.45; p = 0.025), между содержанием HSP 70 и процентным содержанием В-лимфоцитов CD20+ (r = 0.51; p = 0.009). Установленные прямые зависимости между концентрациями HSP 27 и HSP 70 с В-лимфоцитами у пациентов с ВБ от воздействия локальной вибрации могут свидетельствовать и подтверждать их роль в развитии аутоиммунных реакций при ВБ. Указанный факт подтверждают и ранее выполненные исследования, свидетельствующие о нарастании выработки антител к регуляторным белкам нервной ткани (АТ к S-100, NF200, GFAP, В зав. Ca-канал) [16]. Известно, что белки теплового шока оказывают непосредственное влияние на Тoll-рецепторы клеток и способствуют выбросу биологически активных веществ, которые в свою очередь привлекают в данный очаг иммунокомпетентные клетки (лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты, тучные клетки). В результате чего формируется воспалительный процесс, при котором причина активации Т- и В-лимфоцитов сохраняется даже после ликвидации очага воспаления в результате своевременного лечения [27]. Как известно, эпитопы HSP распознаются Т-клетками, что приводит к формированию регуляторных противовоспалительных фенотипов реактивных Т-клеток [2, 28]. В результате происходит “переключение” Th1-фенотипа на Th2 с повышением уровня противовоспалительных IL-10 и IL-4 в Т-лимфоцитах [29].

Учитывая длительное течение профессиональных заболеваний, определенный интерес представляло оценить сывороточные концентрации белков теплового шока у пациентов с ВБ и с ХРИ в динамике через 3 г. (табл. 2).

Таблица 2.

Изменения эндогенной HSP в динамике через 3 г. у пациентов с профессиональной патологией нервной системы, обусловленной воздействием физических и химических факторов, Me (Q25–Q75)

Показатели, пг/мл ВБ, обусловленная воздействием локальной вибрации ВБ, обусловленная комбинированным воздействием вибрации ХРИ
1 обследование
(n = 7) 		2 обследование
(n = 7) 		1 обследование
(n = 18) 		2 обследование
(n = 18) 		1 обследование
(n = 17) 		2 обследование
(n = 17)
HSP 27 1.95 (1.61–2.15) 2.06 (1.97–2.26) 2.34 (1.39–2.72) 2.65 (2.0–3.83) 2.05 (1.7–2.17) 1.93 (1.57–2.05)
HSP 70 0.26 (0.08-0.47) 0.42 (0.26–0.46) 0.36 (0.13–0.56) 0.44 (0.39–0.71) 0.41 (0.22–0.61) 0.34 (0.15–0.76)

Результаты обследования пациентов в связной выборке позволили установить, что выявленные изменения сывороточных концентраций HSP сохраняются и через 3 г. (табл. 2). Об этом свидетельствует отсутствие статистически значимых изменений медианных значений показателей HSP в динамике. При этом у лиц с ВБ, как от воздействия локальной вибрации, так и комбинированного воздействия общей и локальной вибрации обнаружена тенденция к нарастанию сывороточных концентраций HSP 27 и HSP 70, а у пациентов с ХРИ наблюдалась тенденция к снижению HSP70. Полученные результаты подтверждают прогредиентное течение патологического процесса при ВБ и ХРИ.

Совокупность полученных результатов свидетельствует о том, что наиболее значимые изменения сывороточных концентраций HSP обнаружены при ВБ, обусловленной комбинированным воздействием вибрации и у пациентов с ХРИ. Это подтверждается и ранее выполненными исследованиями, свидетельствующими о более выраженных нарушениях цитокинового баланса, аутоиммунных реакций в этих группах пациентов при сопоставлении с группой ВБ, обусловленной воздействием локальной вибрации, и НСТ [16]. При этом имеются единичные сообщения, свидетельствующие о том, что HSP могут приобретать антигенное начало и способствовать развитию клеточно-опосредованного и гуморального иммунного ответа, приводящего к повреждению сосудов мембраны эндотелия [30], которые являются наиболее уязвимыми при ВБ. Кроме того, белки теплового шока могут быть посредниками между сигналом опасности и контрольными механизмами аутоиммунитета [31].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в результате сравнительной оценки и анализа сывороточных концентраций белков теплового шока у пациентов с профессиональными заболеваниями нервной системы, обусловленных воздействием как физических, так и химических факторов выявлены особенности в их изменении. У лиц с НСТ и ВБ, обусловленной воздействием локальной вибрации, зарегистрировано снижение сывороточной концентрации HSP 70, а у пациентов с ХРИ и ВБ, обусловленной комбинированным воздействием локальной и общей вибрации, зарегистрированы высокие уровни HSP 27. Выявленные изменения в содержании HSP сохраняются продолжительное время, что подтверждает прогредиентное течение указанных заболеваний. При этом установлена сопряженность количества субпоппуляций Т-лимфоцитов и В-клеток с уровнем сывороточных концентраций HSP. Совокупность полученных результатов и данных литературы подтверждает роль HSP 27 и 70 в регуляции иммунного ответа при профессиональных заболеваниях нервной системы и позволяет расценивать их в качестве маркеров клеточных и тканевых повреждений при хроническом течении заболеваний. Исследования в данном направлении продолжаются.

Список литературы

  1. Максимович Н.Е., Бонь Е.И. // Биомедицина. 2020. Т. 16. № 2. С. 60–67. https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-2-60-67

  2. Lancaster G.I., Febbraio M.A. // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. № 24. P. 23349–23355. https://doi.org/10.1074/jbc.M502017200

  3. Lelj-Garolla B., Mauk A.G. // J. Mol. Biol. 2005. V. 345. № 3. P. 631–642. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2004.10.056

  4. Bernardo B.C., Weeks K.L., Patterson N.L., McMullen J.R. // Future Med. Chem. 2016. V. 8. № 18. P. 2177–2183. https://doi.org/10.4155 / fmc-2016-0192

  5. Taylor R.P., Benjamin I.J. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2005. V. 38. № 3. P. 433–444. https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2004.12.014

  6. Богатюк М.В., Кайгородова Е.В., Завьялова М.В. // Сибирский онкологический журнал. 2014. Приложение 1. 23с.

  7. Белан Д.В., Екимова И.В. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2019. Т. 105. № 12. С. 1465–1485. https://doi.org/10.1134/S08698139191200219

  8. Кочеткова О.Ю., Юринская М.М., Евгеньев М.Б., Зацепина О.Г., Шабарчина Л.И., Сусликов А.В., Тихоненко С.А., Винокуров М.Г. // Доклады академии наук. 2015. Т. 465. № 4. С. 506–509. https://doi.org/10.7868/S0869565215340277

  9. Кабалык М.А., Гельцер Б.И., Осипов А.Л., Фадеев М.Ф. // Казанский медицинский журнал. 2016. Т. 97. № 5. С. 744–749. https://doi.org/10.17750/KMJ2016-744

  10. Lelj-Garolla B., Mauk A.G. // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. № 12. P. 8169–8174. https://doi.org/10.1074/jbc.M512553200

  11. Gao X., Carroni M., Nussbaum-Krammer C., Mogk A., Nillegoda N.B., Szlachcic A., Guilbride D.L., Saibil H.R., Mayer M.P., Bukau B. // Mol. Cell. 2015. V. 59. № 5. P. 781–793. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2015.07.012

  12. Ganguly U., Chakrabarti S.S., Kaur U., Mukherjee A., Chakrabarti S. // Curr. Neuropharmacol. 2018. V. 16. № 7. P. 1086–1097. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171129100944

  13. Ebrahimi-Fakhari D., Wahlster L., McLean P.J. // J. Parkinsons Dis. 2011. V. 1. № 4. P. 299–320.

  14. Пастухов Ю.Ф., Екимова И.В., Чеснокова А.Ю. // Нейродегенеративные заболевания – от генома до целостного организма: Часть I: Моторная функция и ее регуляция в норме и при патологии. М.: Научный мир, 2014. С. 316–355.

  15. Курчевенко С.И., Bodienkova G.M., Lakhman O.L. // Российский иммунологический журнал. 2019. Т. 13(22). № 2. С. 846–848. https://doi.org/10.31857/S102872210006677-9

  16. Бодиенкова Г.М., Боклаженко Е.В. // Нейрохимия. 2021. Т. 38. № 4. С. 385–390. https://doi.org/10.31857/S1027813321040026

  17. Боклаженко Е.В., Бодиенкова Г.М., Русанова Д.В. // Медицинская иммунология. 2019. Т. 21. № 6. С. 1197–1202. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-6-1197-1202

  18. Bodienkova G.M., Lakhman O.L., Boklazhenko E.V., Shevchenko O.I. // Neurochemical Journal. 2022. V. 16. № 3. P. 343–348. https://doi.org/10.1134/S1819712422330017

  19. Бодиенкова Г.М., Боклаженко Е.В. // Нейрохимия. 2021. Т. 38. № 1. С. 83–87. https://doi.org/10.31857/S1027813321010039

  20. Боклаженко Е.В., Бодиенкова Г.М. // Анализ риска здоровью. 2022. № 1. С. 140–145. https://doi.org/10.21668/health.risk/2022.1.15

  21. Ганковская Л.В., Понасенко О.А., Свитич О.А. // Медицинская иммунология. 2019. Т. 21. № 2. С. 201–208. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-2-201-208

  22. Sapozhnikov A.M., Gusarova G.V., Ponomarev E.D., Telford W.G. // Cell Proliferation. 2002. V. 35. № 4. P. 193–206. https://doi.org/10.1046/j.1365-2184.2002.00239.x

  23. Bianchi A., Moulin D., Huppont S., Koufany M., Netter P., Reboul P., Jouzeau J.-Y. // Free Radic. Biol. Med. 2014. V. 76. P. 114–126. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2014.07.028

  24. Андреева Л.И. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2002. Т. 1. № 2. С. 2–14.

  25. Toomey C.B., Kelly U., Saban D.R., Rickman C.B. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015. V. 112. № 23. P. E3040–3049. https://doi.org/10.1073/pnas.1424391112

  26. Mian M.O.R., Paradis P., Schiffrin E.L. // Curr. Hypertens. Rep. 2014. V. 16. № 2. P. 413. https://doi.org/10.1007/s11906-013-0413-9

  27. Yasuyuki A., Takayoshi J., Tomohiko O. // Infection and Immunity. 2003. V. 71. № 2. P. 717–725. https://doi.org/10.1128/IAI.71.2.717-725.2003

  28. Buraczynska M., Ksiazek P., Kubit P., Zaluska W. // Cytokine. 2006. V. 36. № 3–4. P. 167–172. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2006.11.011

  29. Paul A.G., van Kooten P.J., van Eden W., van der Zee R. // J. Immunol. 2000. Vol. 165. № 12. P. 7270–7277. https://doi.org/10.4049/jimmunol.165.12.7270

  30. Xu Q. // Curr Opin Cardiol. 2003. V. 18. № 4. P. 245–252. https://doi.org/10.1097/00001573-200307000-00001

  31. Prohaszka Z., Fust G. // Mol. Immunol. 2004. V. 41. № 1. P. 29–44. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2004.02.001

Дополнительные материалы отсутствуют.

Инструменты

предыдущая статья выпуска содержание выпуска

Нейрохимия

Архивы выпусков Информация о журнале Отправить рукопись в журнал