Нейрохимия, 2023, T. 40, № 4, стр. 348-352
Роль неспецифического воспаления при развитии диабетической полинейропатии
Л. А. Щепанкевич 1, 2, 3, М. А. Первунинская 1, 2
1 ФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет МЗ РФ
Новосибирск, Россия
2 ФГБНУ “Федеральный исследовательский центр фундаментальной
и трансляционной медицины”
Новосибирск, Россия
3 ГБУЗ Новосибирской области “Государственная Новосибирская областная клиническая больница”
Новосибирск, Россия
Поступила в редакцию 05.02.2023
После доработки 11.04.2023
Принята к публикации 27.04.2023
- EDN: ORYTBS
- DOI: 10.31857/S1027813323040210
Аннотация
Диабетическая периферическая невропатия (ДПН) является наиболее частым осложнением диабета и связана со значительной заболеваемостью и смертностью. Патофизиологические механизмы, приводящие к развитию ДПН, исследованы не в полной мере и до сих пор являются дискутабельными. В настоящее время обсуждаются иммуноопосредованные механизмы ее развития. Целью представленной работы явилось изучение содержания ФНО-α в сыворотке крови пациентов с СД2, осложненным ДПН и оценка значения данного фактора в развитии и прогрессировании ДПН. Проведено открытое сравнительное исследование с участием 83 больных СД2 разной продолжительности течения. У пациентов с клинической манифестацией ДПН и длительным течением СД2 (2 группа) уровень ФНО-α был значимо выше в сравнении с пациентами СД2 и длительностью ДПН менее 2 лет, также обе исследуемых группы пациентов с СД2 и ДПН отличались высоким уровнем ФНО-α в сравнении с группой контроля. Полученные результаты свидетельствуют о более агрессивном иммуноопосредованном процессе, развивающемся при более длительном течении СД2 и вносящему свой негативный вклад в функционирование периферического нервного волокна.
Осложнения сахарного диабета 2 типа (СД2) обусловливают рост заболеваемости, инвалидности и смертности и представляют угрозу для экономики всех стран [1].
Диабетическая периферическая невропатия (ДПН) является наиболее частым осложнением диабета и связана со значительной заболеваемостью и смертностью. ДПН характеризуется прогрессирующей дистально-проксимальной дегенерацией периферических нервов, что приводит к боли, слабости мышц и возможной потере чувствительности [2].
Диабетическая нейропатия является широко распространенным осложнением СД2, поражающим более 50% людей с диабетом. Могут развиваться различные типы заболеваний периферических нервов, наиболее частым из которых является дистальная симметричная полинейропатия, поражающая нервные волокна конечностей билатерально, симметрично и прогрессирующая в дистально-проксимальном направлении [3].
В целом патологический процесс при ДПН неспецифичен, а многочисленные исследования указывают на его полиэтиологическую природу: в основе развития диабетической нейропатии и других осложнений СД, лежит комплекс метаболических, сосудистых и генетических факторов риска. В то же время патофизиологические механизмы, приводящие к развитию диабетической полинейропатии, исследованы не в полной мере и до сих пор является дискутабельными, включая и роль факторов неспецифического воспаления [4].
Основной этиологической причиной ДН на сегодняшний день считается гипергликемия (как хроническая, так и эпизодическая), запускающая каскад клеточных патологических процессов посредством активизации альтернативных путей окисления глюкозы, формирования оксидативного и нитрозативного стресса, вовлечения ростовых и сосудистых факторов [5]. Ожирение, часто коморбидное СД2, входящее в понятие метаболического синдрома – второй наиболее важный метаболический фактор риска развития нейропатии [6], другие независимые факторы риска включают возраст, длительность нарушений углеводного обмена, курение, артериальную гипертензию, гипертриглицеридемию, потребление алкоголя, высокий рост [5–7].
Интенсивный контроль и коррекция уровня глюкозы в крови далеко не всегда позволяет добиться полного устранения метаболических и сосудистых нарушений, возникших вследствие СД2. Строгий контроль уровня глюкозы позволяет значительно снизить частоту возникновения ДНП при СД1, но практически не влияет на аналогичное состояние при СД2 (которым страдает около 90% больных), несмотря на более чем 10-летний контроль уровня глюкозы, что указывает на различные механизмы, лежащие в основе ДНП при каждом расстройстве. Также все чаще в качестве патогенного фактора, способствующего развитию нейропатии при СД2, наряду с гипергликемией, рассматривается дислипидемия. Микроангиопатия является фундаментальной патологией диабета, при которой развивается эндотелиальная дисфункция (в том числе и в vasa neurorum), приводящая к нарушению вазодилатации за счет многих факторов, что также играет роль в развитии ДНП.
Многочисленные исследования свидетельствуют, что повреждающее действие на нервное волокно оказывает не только факт хронической гипергликемии, дислипидемии и микроангиопатии, но и механизмы развития и поддержания неспецифического воспаления. В настоящее время обсуждаются иммуноопосредованные механизмы ее развития.
Повышение концентрации циркулирующих в крови маркеров воспаления у больных СД2 и длительным анамнезом ДПН подтверждает гипотезу возможного вклада в развитие нейропатии неспецифического воспаления. Имеющиеся в литературе немногочисленные данные, указывают на возможную роль некоторых цитокинов в патогенезе поражения периферических нервных волокон [6, 7]. Доклинические исследования показали, что жировая ткань продуцирует фактор, подавляющий действие инсулина – это фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), путем ингибирования тирозинкиназного рецептора к инсулину и уменьшения экспрессии гена, ответственного за синтез транспортера глюкозы (ГЛЮТ-4).
Также ФНО-α играет роль в развитии неспецифического воспаления при ряде аутоиммунных и системных процессов, однако роль его в запуске, поддержании и прогрессировании повреждения нервного волокна при СД2 недостаточно ясна. ФНО-α относится к классу цитокинов – белков, которые вырабатываются различными клетками иммунной системы для регуляции комплекса межклеточных взаимодействий при иммунном ответе. ФНО-α – гликопротеин с молекулярной массой 17400 кДа. Он продуцируется макрофагами, эозинофилами и естественными киллерами (14% лимфоцитов). У здоровых людей сыворотке крови ФНО-альфа практически не определяется, у больных же СД2 типа содержание ФНО-α в сыворотке крови повышено [8, 9].
Установлено, что ФНО-α, участвующий во многих патологических процессах, приводящих к изменениям в сосудистой стенке, к дефициту секреции и действию инсулина, также приводит к нарушению функции периферических нервов (ремоделированию нервного волокна) посредством уменьшения экспрессии фактора роста нервов [10, 11].
Согласно современным данным, уже на этапе предиабетических нарушений углеводного обмена, имеет место повреждение нервного волокна, вероятно и разная длительность нарушенного углеводного обмена при СД2 также взаимосвязана с интенсивностью неспецифического воспаления, что может манифестировать разным уровнем сывороточного ФНО-α. Именно эта гипотеза легла в основу нашего исследования [12].
Цель исследования: изучить содержание ФНО-α в сыворотке крови пациентов с СД2, осложненным ДПН и оценить значение данного фактора в развитии и прогрессировании ДПН.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведено открытое сравнительное исследование с участием 83 больных СД2 (целевой уровень HbA1c <8%). Пациенты были разделены на две исследуемых группы в зависимости от длительности СД2, осложненного ДПН: 1 группу составили 34 человека (мужчины – 13, женщины – 21), продолжительность основного заболевания (СД2) менее 2х лет (1.2 ± 0.6 лет), средний возраст пациентов этой группы составил 61 ± 1.2 лет,
2 группа состояла из 34 пациентов (15 мужчин и 19 женщин). Средний возраст обследуемых 2 группы составил 62.6 ± 0.7 лет, средняя длительность СД2 6.8 ± 0.5 года.
В исследовании применялись клинико-неврологические, лабораторные, нейрофизиологические и анамнестические методы исследования.
ДПН у исследуемой группы пациентов, подтверждалась традиционной оценкой неврологического статуса с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) для диагностики боли и шкал NSS (Нейропатический Симптоматический Счет), NDS (Нейропатический Дисфункциональный Счет) для оценки выраженности неврологического дефицита.
Согласно клинической оценки по представленным шкалам, 1 и 2 группы достоверно не различались. Также группы были однородны и сопоставимы по проводимой терапии, в качестве сахароснижающей терапии пациенты обеих групп принимали метформин (средняя доза 973.7 ± 62.7 мг) и глибенкламид (средняя доза 6.5 ± 0.38 мг).
Таким образом, по клиническим характеристикам пациенты обеих исследуемых групп были сопоставимы, достоверно различаясь лишь по длительности основного заболевания (СД2) (см. табл. 1).
Проведению электронейромиографии (ЭНМГ) подвергались только пациенты с клинической манифестацией ДПН с целью подтверждения поражения нервного волокна. Количественную оценку скорости проведения электрического импульса проводили с целью анализа состояния периферических нервных волокон с использованием аппарата American Nicolet Viking IV (электронейромиограф) с количественной оценкой скорости проведения по периферическому нерву.
Группу контроля (группа 3) составили 15 человек с СД2, без признаков ДПН, сопоставимых по полу и возрасту, а также по клиническим характеристикам оцениваемых клинических параметров.
Методом иммуноферментного анализа больным всех оцениваемых групп (1, 2, 3) в сыворотке крови определяли уровень цитокина ФНО-α (тест-системы ЗАО “Вектор-Бест” г. Новосибирск).
Критериями включения в исследование явились пациенты обоего пола в возрасте старше 18 лет, страдающие СД2 с наличием признаков ДПН и высоким уровнем ФНО-α, подписавшие информированное согласие. Критериями невключения служили полинейропатия недиабетического генеза; прием препаратов, оказывающих непосредственное влияние на иммунную систему.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием лицензионного пакета статистических программ SPSS version 11.5 for Windows. Проведен однофакторный дисперсионный анализ (one-way ANOVA). Данные представляли в виде среднего арифметического (М), ошибки среднего арифметического (±m). Статистически значимыми считались различия при p < 0.05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинические проявления ДПН у пациентов всех исследуемых групп (1 и 2) с СД2 проявлялась различными симптомами со стороны чувствительной и двигательной сфер. Ведущими жалобами пациентов обеих исследуемых групп были дискомфорт и/или боль в области стоп.
Характер сенсорных нарушений был представлен следующим образом – снижение болевой чувствительности определено у 68% (1 группа), 66% (2 группа) пациентов, температурной – 31.4/33.1% соответственно 1 и 2 группы, нарушение вибрационной чувствительности выявлялось у 41.2% (1 группа) и 42.1% (2 группа) больных с преобладанием гипестезии на 1-м пальце стопы в сравнении с лодыжкой (21.5/22.6% соответственно); снижение тактильной чувствительности определялось в 6.8/7.1% (1 и 2 группы) случаев. Оценка двигательной сферы характеризовалась снижением ахиллова рефлекса (72.5/77.1%), коленного рефлекса (39.9/39.1%) у пациентов 1 и 2 групп соответственно.
Таблица 1.
Сравнительная характеристика исследуемых групп
| Показатель | Ср. возраст, лет |
Пол, м/ж | ИМТ, кг/м2 |
Средняя длительность СД2, лет | ВАШ | NSS | NDS |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Группа 1 (n = 34) | 61 ± 1.2 | 13/21 | 34.3 ± 1.6 | 1.2 ± 0.6* | 5.81 ± 0.4 | 7.34 ± 0.2 | 10.27 ± 0.5 |
| Группа 2 (n = 34) | 62.6 ± 0.7 | 15/19 | 33.7 ± 1.8 | 6.8 ± 0.5* | 6.03 ± 0.5 | 6.78 ± 0.4 | 10.61 ± 0.3 |
При проведении ЭНМГ у пациентов с манифестацией ДПН отмечалось снижение скорости проведения по моторным и сенсорным волокнам периферических нервов, однако состояние проводимости было значимо ниже во 2 группе (р < < 0.05), с более выраженными признаками поражения моторных волокон.
Отмечались различия между группами в уровне ФНО-α, который был повышен в 1.9 раза (1 группа) и 2.9 раза (2 группа) (р < 0.05). При проведении корреляционного анализа взаимосвязи уровня ФНО-α и степенью сенсо-моторной дисфункции по ЭНМГ, прямая зависимость отмечена между уровнем ФНО-α и скоростью проведения по нерву (р < 0.05) как в первой, так и во второй группе.
Подобные результаты в работах Kartika R.W. et al., Várkonyi T. et al., Thakur V. et al. представлены на животных моделях ДПН [6, 7, 13].
Последнее десятилетие широко дискутируются вопросы о разнообразии механизмов, запускающих развитие ДПН и способствующих ее прогрессированию, в том числе иммуноопосредованные механизмы [14].
В результате проведенной работы, нами установлено, что у пациентов с клинической манифестацией ДПН и длительным течением СД2 (2 группа) уровень ФНО-α определяется в пределах 4.68 ± 1.3 пг/мл, что было значимо выше в сравнении с пациентами СД2 и длительностью ДПН менее 2 лет (3.14 ± 0.8 пг/мл), также обе исследуемых группы пациентов с СД2 и ДПН отличались высоким уровнем ФНО-α в сравнении с группой контроля (табл. 2).
Таблица 2.
Уровень ФНО-α (пг/мл) в исследуемых группах
| Показатель | ФНО-α |
|---|---|
| Группа 1 | 3.14 ± 0.8 пг/мл*/** |
| Группа 2 | 4.68 ± 1.3 пг/мл*/** |
| Группа 3 | 2.36 ± 1.6 пг/мл |
Полученные результаты свидетельствуют о более агрессивном иммуноопосредованном процессе, развивающемся при более длительном течении СД2 и вносящему свой негативный вклад в функционирование периферического нервного волокна. Результат этого влияния зависит от длительности СД2, метаболических расстройств, но отрицать значимость неспецифического воспаления невозможно. Несомненно, нужны дополнительные исследования с отражением роли иных молекулярных маркеров воспаления, проведение более масштабных по количеству пациентов работ, которые позволят удовлетворить не только исследовательский интерес, но и внесут свой вклад в практическую медицину. В клинической практике определение иммунологических показателей, в частности ФНО-α, может использоваться в качестве биомаркера для определения и подтверждения факта наличия диабетической периферической нейропатии, степени агрессивного влияния на периферические нервные структуры.
Список литературы
Maffi P., Secchi A. // Dev. Ophthalmol. 2017. V. 60. P. 1–5.
Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. // Сахарный диабет. 2015. Т. 18. № 3. С. 5–23
Callaghan B.C., Cheng H.T., Stables C.L., Smith A.L., Feldman E.L. // Lancet Neurol. 2012. V. 11. № 6. P. 521–534.
Zubair M., Ahmad J. // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2019. V. 20. № 2. P. 207–217.
Kartika R.W., Alwi I., Suyatna F.D., Yunir E., Waspadji S., Immanuel S., Silalahi T., Sungkar S., Rachmat J., Reksodiputro M.H., Bardosono S. // Heliyon. 2021. V. 7. № 9. P. e07934
Várkonyi T., Körei A., Putz Z., Martos T., Keresztes K., Lengyel C., Nyiraty S., Stirban A., Jermendy G., Kempler P. // Minerva Med. 2017. V. 108. № 5. P. 419–437.
Wang Y., Shao T., Wang J., Huang X., Deng X., Cao Y., Zhou M., Zhao C. // Biomed. Pharmacother. 2021. V. 133. P. 110991.
Cheng Y.C., Chiu Y.M., Dai Z.K., Wu B.N. // Cells. 2021. V. 10. № 10. P. 2688.
Ristikj-Stomnaroska D., Risteska-Nejashmikj V., Papazova M. // Open Access Maced. J. Med. Sci. 2019. V. 7. № 14. P. 2267–2270.
Mu Z.P., Wang Y.G., Li C.Q., Lv W.S., Wang B., Jing Z.H., Song X.J., Lun Y., Qiu M.Y., Ma X.L. // Mol. Neurobiol. 2017. V. 54. № 2. P. 983–996.
Diaz M.M., Caylor J., Strigo I., Lerman I., Henry B., Lopez E., Wallace M.S., Ellis R.J., Simmons A.N., Keltner J.R. // Front. Pain Res (Lausanne). 2022. V. 3. P. 869215.
Thakur V., Sadanandan J., Chattopadhyay M. // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. № 3. P. 881.
Храмилин В.Н., Демидова И.Ю. // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 12. С. 42–54.
Attal N. // Rev. Neurol. (Paris). 2019. V. 175. № 1–2. P. 46–50.
Дополнительные материалы отсутствуют.
Пн.-пт.: 10.00-19.00